Immunocorrective effects of Tricor fenofibrate in the treatment of the early and intermediate stages of age-related macular degeneration

Full Text

Введение

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является ведущей причиной необратимой потери центрального зрения у пожилых людей, после достижения возраста 50 лет распространенность этого заболевания экспоненциально возрастает с каждым десятилетием. ВМД характеризуется прогрессивным поражением фотоактивной области сетчатки с повреждением слоя фоторецепторов, ретинального пигментного эпителия (РПЭ) и вовлечением в патологический процесс сосудистой оболочки [10].

Существенное нарушение зрительных функций, слабовидение и слепота наступают при развитии терминальной стадии ВМД, лечение которой имеет ограничения и требует инвазивных вмешательств – интравитреального введения ингибиторов ангиогенеза при «влажной» форме заболевания, что не всегда приводит к повышению функциональных результатов и является весьма дорогостоящим, варианты же терапии «сухой» формы – «географической» атрофии, в настоящее время отсутствуют, поскольку РПЭ не способен к регенерации [8]. Поэтому в настоящее время ведется активный поиск способов лечения, способных предотвратить прогрессирование патологического процесса на ранних стадиях заболевания [4].

ВМД является мультифакторным заболеванием: среди многочисленных факторов риска выделяют нарушения кровообращения как системные, с поражением сосудистой стенки (атеросклероз, гипертония), так и локальные (изменение внутриглазной гемодинамики), дислипидемию, активацию свободнорадикального окисления, включение иммунологических механизмов [2, 11]. По мнению Grimes K.R. и соавт., некоторые препараты, используемые для коррекции метаболических нарушений при системных сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ), старении организма, могут представлять определенную перспективу и при лечении ВМД вследствие общих патогенетических механизмов [6].

В последние десять лет для коррекции гиперлипидемии при сахарном диабете 2-го типа (СД2) стали активно применяться производные фенофиброевых кислот (фенофибраты). В рамках проведенных крупномасштабных многоцентровых рандомизированных исследований FIELD и ACCORD Eye было показано, что терапия фенофибратом эффективна не только для нормализации липидного обмена, но и предотвращения клинически значимых изменений сетчатки у больных с СД2. Применение препарата статистически значимо снижало риск прогрессирования диабетической ретинопатии и потребность в лазерной коагуляции [12, 14].

Молекулярной мишенью фенофибратов являются рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом α типа (PPARα – от англ. рeroxisome proliferator-activated receptors alpha type) – ядерные транскрипционные факторы из семейства гормональных рецепторов PPARs, регулирующие экспрессию генов, отвечающих за метаболизм углеводов и липидов. Все типы молекул данного семейства широко представлены в клетках нервной и иммунной систем, эндотелии сосудов, а также экспрессируются в тканях глаза.

Природные и синтетические лиганды (агонисты), активирующие PPARs (насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, их метаболиты эйкозаноиды, простагландины, лейкотриены, препараты фенофиброевой кислоты и т. д.), помимо основной роли – регуляции липидного и углеводного обмена, участвуют в пролиферации и дифференцировке клеток, модулируют воспалительный ответ, действуя на перекрестке, регулирующем пересечение путей метаболизма и воспаления [5, 7].

В эксперименте получены убедительные доказательства, что, помимо регуляции жирового обмена, фенофибраты обладают антиангиогенным, антифибротическим, нейропротекторным, иммуномодулирующим и противовоспалительным эффектом [3, 9, 13].

Эти данные представляют большой интерес и для офтальмологической клиники, т. к. перечисленные эффекты фенофибратов могут стать очень полезными при лечении заболеваний глазного дна, имеющих многофакторный этиопатогенез. Таким образом, целенаправленное исследование эффектов указанных препаратов на ключевые патогенетические звенья ВМД представляется особенно актуальным. Целью работы было изучение динамики воспалительных маркеров активации сосудистого эндотелия и цитокинов иммунного ответа в слезной жидкости пациентов с начальной и промежуточной стадиями ВМД на фоне применения фенофибрата «Трайкор».

Материалы и методы

На базе взрослого консультативно-поликлинического отделения и отдела иммунологии и вирусологии обследовано 65 человек (21 мужчина, 44 женщины; возраст от 43 до 68 лет). Согласно клинической классификации AREDS [1], пациенты были распределены на три группы. I группу составили 20 человек с начальной ВМД (AREDS2; средний возраст 53,2±11,5 года), II – 16 больных с промежуточной стадией ВМД (AREDS3; средний возраст 57,1±11,8 года). 29 практически здоровых пожилых людей без офтальмопатологии вошли в группу возрастного контроля (AREDS1; группа риска, средний возраст 55,7±12,7 года). Пациенты основных групп получали комплексное лечение препаратом «Трайкор» в дозе 145 мг 1 раз в день в течение 9 месяцев. Исследование проводилось после получения письменного информированного добровольного согласия пациентов. Слезная жидкость (СЖ) забиралась дважды: до и сразу после завершения курса лечения. Сбор СЖ выполнялся без стимуляции слезопродукции сухой стерильной пипеткой из нижнего конъюнктивального свода в объеме не менее 40 мкл. Полученные образцы хранили при температуре -70°С до проведения исследований. Определение sICAM-1, sVCAM-1, sE-selectin, sP-selectin и МСР-1/CCL2 в СЖ выполнено методом проточной цитометрии (CBA) (проточный цитометр BD FACS Canto II, США) с помощью самостоятельно сконструированной мультиплексной панели из совместимых симплексных тест-наборов Human FlowCytomix^TM Simplex (Bender MedSystem GmbH, Германия), позволяющей осуществлять одновременную детекцию аналитов, IL-1β, IL-2 IL-6 и TNFα определялись в рамках готовой системы Human Flow Cytomix^TM 15 Рlex (Bender MedSystem GmbH, Германия). Обработка данных выполнялась в пакете FlowCytomix Pro v 6.0 (BenderMed Systems GmbH, Германия). Результаты оценивались с учетом пределов чувствительности теста. Статистический анализ проведен с использованием программы Statistica 12.0 (StatSoft Inc., США). Сравнение параметров с распределением отличным от нормального выполнено непараметрическими методами. Показатели изучаемых факторов представлены в формате: Мe (min-max), где Мe – медиана, min – минимальное значение, max – максимальное. Критический уровень значимости принимался равным р < 0,05.

Результаты и обсуждение

При исследовании СЖ пациентов обеих групп до лечения выявлено, что изменения на глазном дне сопровождались с достоверным повышением уровней большинства изучаемых факторов (за исключением sVCAM-1) по сравнению с таковыми в контроле. Анализ результатов иммунологического исследования представлен в таблицах 1 и 2. В группе AREDS2 через 9 мес. после начала приема «Трайкора» наблюдалось значимое снижение и нормализация показателей IL-1β, IL-2, sP-selectin, кроме того определялось достоверное ослабление локальной продукции IL-6, TNFα, МСР-1/CCL2, sE-selectin и sICAM-1, значения которой не достигли значений нормы (табл. 1). В эти же сроки наблюдения в СЖ пациентов с промежуточной ВМД обнаружено статистически значимое уменьшение содержания IL-1β, IL- 6, TNFα, МСР-1/CCL2, sЕ-selectin, sP-selectin, sICAM-1, по сравнению с исходными значениями, однако показатели изучаемых медиаторов после 9 мес. от начала курса лечения достоверно превышали таковые в группе возрастного контроля (табл. 2).

 

ТАБЛИЦА 1. ИЗМЕНЕНИЯ УРОВНЕЙ ЦИТОКИНОВ ИММУННОГО ОТВЕТА В СЛЕЗНОЙ ЖИДКОСТИ ПАЦИЕНТОВ С ВМД НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ ФЕНОФИБРАТОМ «ТРАЙКОР»

TABLE 1. CHANGES IN THE LEVELS OF CYTOKINES OF THE IMMUNE RESPONSE IN THE TEAR FLUID OF PATIENTS WITH AMD DURING TREATMENT WITH TRICOR FENOFIBRATE

Показатель Parameter	Срок наблюдения Period of observation	Основные группы / Main groups Мe (min-max)
		ВМД / AMD		Контроль / Control
		I AREDS2 (начальная стадия) (early AMD) (n = 20)	II AREDS3 (промежуточная стадия) (intermediate AMD) (n = 16)	AREDS1 (группа риска) (risk group) (n = 29)
IL-1β, пг/мл IL-1β, pg/mL	До лечения Before treatment	248,3* 78,4-1043,0	674,5* 298,4-1020,0	100,3 27,0-127,0
	9 мес. 9 months	62,27• 54,7-144,0	247,9• * 17,8-708,0
IL-2, пг/мл IL-2, pg/mL	До лечения Before treatment	300,3 192,0-743,9	455 136,6-2464,0	178,9 99,2-335,6
	9 мес. 9 months	60,9• 48,5-238,5	436* 223-1055
IL-6, пг/мл IL-6, pg/mL	До лечения Before treatment	46,2* 11,2-302,0	245* 25,9-680,2	8,61 0,3-20,9
	9 мес. 9 months	13,6• 6,8-39,0	59,1• * 16,2-437,0
TNFα, пг/мл TNFα, pg/mL	До лечения Before treatment	153,0* 23,8-1166,0	881,4* 232,8-3307,0	45,8 16,2-91,8
	9 мес. 9 months	56,4 31,5-241,0	547* 181-1114

Примечание. n – количество протестированных проб СЖ в группе; * – достоверность различия в группах пациентов с ВМД по сравнению с контролем (p < 0,05); • – достоверность изменения показателей в группах с ВМД по сравнению с исходными значениями до лечения (p < 0,05).

Note. n, the number of tested TF samples in the group; *, the significance of the difference in the groups of patients with AMD compared with the control (p < 0.05); •, the reliability of changes in indicators in groups with AMD compared with baseline values before treatment (p < 0.05).

 

ТАБЛИЦА 2. ДИНАМИКА ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ МАРКЕРОВ АКТИВАЦИИ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ В СЛЕЗНОЙ ЖИДКОСТИ ПАЦИЕНТОВ С ВМД НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ ФЕНОФИБРАТОМ «ТРАЙКОР»

TABLE 2. DYNAMICS OF INFLAMMATORY MARKERS OF VASCULAR WALL ACTIVATION IN THE TEAR FLUID OF PATIENTS WITH AMD DURING TREATMENT WITH TRICOR FENOFIBRATE

Показатель Parameter	Срок наблюдения Period of observation	Основные группы / Main groups Мe (min-max)
		ВМД / AMD		Контроль / Control
		I AREDS2 (начальная стадия) (early AMD) (n = 26)	II AREDS3 (промежуточная стадия) (intermediate AMD) (n = 14)	AREDS1 (группа риска) (risk group) (n = 23)
МСР-1/ CCL2, пг/мл МСР-1/ CCL2, pg/mL	До лечения Before treatment	492* 104,8-1126,0	301,5 219,0-383,9	102,8 83,9-357,0
	9 мес. 9 months	213,9• * 91,7-1260,0	258,7* 113,8-390,0
sE-selectin, нг/мл sE-selectin, ng/mL	До лечения Before treatment	26,3* 4,1-316,0	43,09* 42,30-43,84	8,64 2,3-18,1
	9 мес. 9 months	10,4 5,24-29,40	16,1• * 14,4-25,4
sP-selectin, нг/мл sP-selectin, ng/mL	До лечения Before treatment	28,9* 6,5-104,0	28,8* 24,3-29,7	14,1 9,8-21,3
	9 мес. 9 months	14,7 9,1-31,1	21,4* 13-30
sICAM-1, нг/мл sICAM-1, ng/mL	До лечения Before treatment	23,4* 7,47-159,00	28,3* 25,85-30,80	9,84 4,26-24,50
	9 мес. 9 months	12,0• 8,3-16,7	18,7• * 11,9-39,0
sVCAM-1, нг/мл sVCAM-1, ng/mL	До лечения Before treatment	6,0 1,1-35,2	1,04 0,94-1,90	5,43 0,92-14,03
	9 мес. 9 months	6,03 5,18-19,10	1,83 1,64-2,10

Примечание. См. примечание к таблице 1.

Note. As for Table 1.

 

Изменение гемодинамики, нарушение обмена веществ и воспаление являются общими патогенетическими факторами развития ССЗ и нейродегенативной офтальмопатологии, поэтому ряд препаратов, используемых для нормализации метаболических сдвигов, в частности фенофибраты, направленные на коррекцию дислипидемии, могут представлять определенную перспективу и при лечении ВМД [6].

Анализ результатов исследования показал повышение содержания воспалительных маркеров активации сосудистой стенки в СЖ пациентов с начальной и промежуточной ВМД до начала лечения, что доказывает участие sICAM-1, sE-selectin и sP-selectin в патогенезе заболевания. Применение фенофибрата «Трайкор» сопровождалось ослаблением локальной продукции не только указанных факторов, но и цитокинов врожденного иммунного ответа, что в целом указывало на вазопротекторный и противовоспалительный эффект препарата в группе начальной ВМД (AREDS2) и его стабилизирующее действие у пациентов с промежуточной стадией заболевания (AREDS3). Данные офтальмологического обследования свидетельствовали о стабилизации зрительных функций и клинической картины глазного дна, улучшении внутриглазного кровообращения.

Заключение

ВМД – одна из основных причин слепоты и слабовидения, является мультифакторной патологией, имеет общие механизмы развития с заболеваниями, ассоциированными со старением, метаболическими сдвигами и нарушением кровообращения. Исследование эффектов от препаратов, применяемых для коррекции указанных нарушений в общей клинике, необходимо и офтальмологам, поскольку может оказать помощь в предотвращении дегенерации сетчатки на самых ранних этапах развития. В нашей работе мы изучили местный эффект применения фенофибрата «Трайкор» при ВМД и показали его антивоспалительное, вазопротекторное действие, наиболее выраженное в начальной стадии заболевания.

About the authors

N. V. Balatskaya

Helmholtz National Medical Research Center of Eye Diseases

Author for correspondence.
Email: balnat07@rambler.ru

PhD (Biology), Leading Research Associate, Head, Department of Immunology and Virology

Russian Federation, 14/19 Sadovaya-Chernogryazskaya St, Moscow, 105062

I. G. Kulikova

Helmholtz National Medical Research Center of Eye Diseases

Email: balnat07@rambler.ru

Biologist, Department of Immunology and Virology

Russian Federation, 14/19 Sadovaya-Chernogryazskaya St, Moscow, 105062

E. A. Eremeeva

Helmholtz National Medical Research Center of Eye Diseases

Email: balnat07@rambler.ru

PhD (Medicine), Eye Physician, Outpatient Department for Adults

Russian Federation, 14/19 Sadovaya-Chernogryazskaya St, Moscow, 105062

A. E. Andryushin

Helmholtz National Medical Research Center of Eye Diseases

Email: balnat07@rambler.ru

Research Associate, Department of Immunology and Virology

Russian Federation, 14/19 Sadovaya-Chernogryazskaya St, Moscow, 105062

References

Supplementary files