The role of uNK-сells in the pathogenesis of abnormal uterine bleeding in women receiving menopausal hormone therapy

Full Text

Введение

Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) у женщин в постменопаузе применяется для купирования вазомоторных симптомов, а также с целью профилактики и лечения генитоуринарного синдрома, остеопороза [3, 9]. Применение МГТ у пациенток в постменопаузе может сопровождаться эпизодами аномального маточного кровотечения (АМК). Важно отметить, что подобные кровотечения не всегда следует рассматривать как осложнение, поскольку они могут представлять собой ожидаемое явление, возникающее в начале терапии (в первые 6 месяцев) как при циклических, так и при непрерывных режимах МГТ. Однако АМК негативно сказываются на качестве жизни пациенток, существенно влияют на приверженность к лечению, что в конечном итоге ограничивает эффективность терапии [1]. По данным систематического обзора J. Marjoribanks и соавт., АМК остаются одной из основных причин преждевременного прекращения приема МГТ [15]. Частота АМК зависит от типа используемых препаратов, их дозировки, а также сопутствующих факторов, таких как заболевания печени, доброкачественные изменения в полости матки, низкая приверженность к терапии или взаимодействие лекарственных средств [2, 5, 17]. Данное состояние приводит к необходимости инвазивных вмешательств из-за опасений развития злокачественного процесса. При развитии АМК на фоне применения МГТ пациенткам проводят ультразвуковое исследование, биопсию эндометрия или гистероскопию. Однако, согласно данным литературы, в большинстве случаев патология эндометрия не обнаруживается [17].

Эндометрий относится к немногим тканям в организме человека, претерпевающим циклические морфофункциональные изменения под влиянием стероидных гормонов эстрадиола и прогестерона. Эстроген-опосредованная пролиферация клеток эндометрия осуществляется посредством связывания с эстрогеновыми рецепторами – α и β (ERα и ERβ), а регуляция прогестерон-зависимых процессов осуществляется через его рецепторные изоформы – PR-А, PR-В и PR-С. Одной из ключевых ролей в развитии маточных кровотечений играет нарушение равновесия ангиогенных и антиангиогенных факторов, что приводит к нарушению сосудистой целостности [6, 16].

Ряд исследований показывает, что прогестагенный компонент МГТ способен влиять на целостность сосудов эндометрия и индуцировать изменения в строме, что может увеличить продукцию вазоактивных медиаторов и, вследствие этого, способствовать повышенной проницаемости сосудов эндометрия [10, 11]. Известно, что нарушению целостности сосудов эндометрия в нормальном менструальном цикле предшествует увеличение количества естественных клеток-киллеров матки (uterine natural killers – uNK) и лейкоцитарная инфильтрация, которая продуцирует цитокины и протеазы, способствующие разрушению внеклеточного матрикса, и, как следствие, инициирует кровотечение. Клетки uNK представляют собой подгруппу популяции лейкоцитов, обладающих уникальным фенотипом (CD56^bright, CD16^dim, CD3^dim), который отличается от NK-клеток периферической крови (CD56^dim, CD16^bright, CD3^-). M. Hickey и соавт. продемонстрировали, что uNK-клетки под хемотаксическим влиянием прогестагена могут способствовать изменению целостности капиллярного русла в эндометрии у женщин в постменопаузе, использующих МГT, приводя тем самым к прорывным кровотечениям [12]. M. Hickey и соавт. провели проспективное обсервационное исследование, где оценили роль маточных естественных клеток-киллеров (uNK cell) в развитии АМК на фоне МГТ. По результатам исследования было выявлено значительное увеличение uNK-клеток в биоптатах эндометрия среди женщин с АМК, получающих МГТ, по сравнению с теми, кто не получал МГТ. Наименьший удельный вес uNK-клеток наблюдался у женщин в постменопаузе, не принимавших МГТ, а наибольший – у женщин с АМК, где биопсия была произведена непосредственно в эпизод кровотечения, и в независимости от типа используемого МГТ [12].

Существующие данные подчеркивают необходимость более глубокого изучения механизмов, лежащих в основе АМК при применении МГТ. Дальнейшее исследование должно быть направлено на уточнение роли uNK-клеток в механизме АМК. Углубление знаний о механизмах, лежащих в основе АМК на фоне приема МГТ, позволит не только улучшить понимание патофизиологии кровотечений, но и разработать целевые подходы к их профилактике и лечению, что повысит безопасность и эффективность гормональной терапии для женщин в постменопаузе.

Материалы и методы

Проведено экспериментальное рандомизированное контролируемое исследование на базе ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова в период с ноября 2022 года по октябрь 2024 года. Все пациентки, принимающие участие в исследование, подписали информированное добровольное согласие. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России от 19 декабря 2022 года (протокол № 224).

В исследовании приняли участие 75 женщин в постменопаузе от +1а до +1с стадии в соответствии с критериями классификации репродуктивного старения STRAW+10. Критерии включения в исследование: женщины постменопаузального периода, наличие показаний для назначения МГТ (вазомоторные симптомы с изменением настроения, нарушением сна; симптомы урогенитальной атрофии, сексуальная дисфункция; профилактика и лечение остеопороза; низкое качество жизни, связанное с климактерием, включая артралгии, мышечные боли, снижение памяти). Критерии невключения: женщины в период менопаузального перехода, наличие противопоказаний для назначения МГТ (кровотечение из половых путей неясного генеза; рак молочной железы и эндометрия; острый гепатит, опухоли печени; острый тромбоз глубоких вен; острая тромбоэмболия; аллергия к ингредиентам МГТ; кожная порфирия), применение иммуномодулирующих, антибактериальных препаратов либо МГТ в течение предыдущих 3 месяцев. Критерии исключения: наличие патологии эндометрия, хронического воспалительного процесса по результатам гистологического исследования, низкая приверженность пациентки к терапии, отказ пациентки от участия в исследовании на любом этапе.

В рамках исследования проводился детальный сбор анамнеза, включающий данные о длительности постменопаузы, перенесенных заболеваниях, текущей медикаментозной терапии и других факторах, которые могли бы повлиять на результаты исследования; трансвагинальное ультразвуковое исследование органов малого таза (ТВ УЗИ) с использованием стандартов, предложенных Международной группой по оценке эндометрия (IETA). В исследуемой группе 52 пациентки получали пероральную МГТ в непрерывном режиме, включающую 1 мг эстрадиола в сочетании с 5 мг дидрогестерона (E₂/DYD), тогда как 23 пациентки в контрольной группе не получали МГТ.

Пайпель-биопсия эндометрия производилась до назначения МГТ, спустя 6 месяцев применения МГТ при отсутствии прорывного кровотечения и во время эпизода прорывного кровотечения. В контрольной группе пайпель-биопсия выполнялась однократно.

Аспирационный материал собирали в пробирки Vacuette^® K₂E с K₂EDTA объемом 4 мл для проведения проточной цитометрии с целью иммунофенотипирования и определения следующей популяции клеток: CD3⁺(Т-лимфоциты), CD3⁺/CD16⁺/CD56⁺ (Т-клетки, экспрессирующие маркеры естественных клеток-киллеров, NKT-подобные клетки), CD3^-/CD16⁺/CD56⁺ (NK-клетки).

Для идентификации NK-клеток и Т-лимфоцитов в биопсийных образцах эндометрия проводили иммуногистохимическое исследование с использованием моноклональных антител к маркерам CD3 (маркер Т-лимфоцитов) и CD56 (маркер естественных клеток киллеров, NK-клеток). Биопсийный материал фиксировался в 10%-ном забуференном формалине в течение суток, затем заливался в парафиновые блоки с использованием стандартного протокола дегидратации. Срезы толщиной 4 мк выполнялись на микротоме ротационного типа Microm GmbH HM 325 (Германия) на предметные стекла BioVitrum с адгезивным покрытием PCL. Срезы высушивались на термостолике Sakura при температуре 55 градусов в течение 15 минут. Весь биопсийный материал окрашивался стандартным красителем гематоксилином и эозином, затем исследовался врачом-патоморфологом для идентификации наличия или отсутствия определенных патологических критериев. Протокол обработки препаратов происходил полностью автоматически в иммуностейнере Ventana BenchMark XT. Все этапы проходили в одном модуле по стандартным протоколам, не требуют перемещения материала, включают в себя автоматизацию всех этапов – депарафинизации, демаскировки, инкубации с первичными антителами, визуализации и подкрашивания гематоксилином. Количество искомых клеток было получено путем фотографирования каждого иммуномеченого биопсийного среза с использованием светового микроскопа Zeiss Axiolab A1, оснащенного цифровой камерой Zeiss AxioCam ERc 5s. Изображения были получены из десяти полей зрения при 400-кратном увеличении, при этом области для подсчета клеток были выбраны из полей с максимальной плотностью меченых клеток.

Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 4.8.0. Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро–Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова–Смирнова (при числе исследуемых более 50). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q_0,25-Q_0,75). Сравнение трех и более групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью критерия Краскела–Уоллиса, апостериорные сравнения – с помощью критерия Данна с поправкой Холма. При сравнении количественных показателей, распределение которых отличалось от нормального, в двух связанных группах, использовался критерий Уилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты

В исследование были включены 75 женщин в постменопаузе, распределенные на три группы: женщины в постменопаузе, не получающие МГТ (контрольная группа, n = 23); пациентки, получающие МГТ (1 мг/5 мг E₂/DYD), которые в зависимости от наличия или отсутствия АМК, развившейся через 6 месяцев после начала МГТ, были распределены на две группы: группа с АМК (n = 27) и группа без АМК (n = 25). В большинстве случаев АМК проявлялись в виде скудных мажущих выделений и не сопровождались выраженными болевыми ощущениями или другими клинически значимыми симптомами. Учитывая, что в течение первых 6 месяцев гормональной терапии мажущие выделения из половых путей возможны как физиологическая реакция на становление гормонального фона, в исследование включались только случаи АМК, сохранившиеся или впервые возникшие после 6 месяцев регулярного приема МГТ. Клинические и анамнестические характеристики (возраст, вес, индекс массы тела (ИМТ), возраст менархе, длительность постменопаузы) пациенток, включенных в исследование, были сопоставимы и не имели статистически значимых различий между группами. Медиана возраста в первой группе (пациентки, принимающие МГТ с АМК) составила 52 года (50,00-54,00), во второй группе (пациентки, принимающие МГТ без АМК) – 51 год (50-53), в контрольной группе – 53 года (51-54). Длительность постменопаузы варьировала от 1 до 5 лет, без статистически значимых различий между группами. Все характеристики групп пациенток представлены в таблице 1.

 

Таблица 1. Характеристики групп пациенток, получающих менопаузальную гормональную терапию, и контрольной группы, Me (Q_0,25-Q_0,75)

Table 1. Characteristics of patient groups receiving menopausal hormone therapy and the control group, Me (Q_0.25-Q_0.75)

Показатели Parameters	Группы Groups			p-value
	Прием МГТ с АМК MHT users with AUB (n = 27)	Прием МГТ без АМК MHT users without AUB (n = 25)	Контрольная группа Control group (n = 23)
Возраст, годы Age, years	52,00 (50,00-54,00)	51,00 (50,00-53,00)	53,00 (51,00-54,00)	0,080
ИМТ, кг/м2 BMI, kg/m2	24,80 (22,60-28,15)	26,90 (24,80-32,60)	25,60 (24,35-27,10)	0,123
Вес, кг Weight, kg	67,00 (62,00-77,00)	70,00 (67,00-83,00)	68,00 (64,50-71,50)	0,194
Возраст менархе, годы Age at menarche, years	12,00 (12,00-13,50)	12,00 (12,00-13,00)	12,00 (11,00-13,50)	0,946
Постменопауза, годы Postmenopause, years	2,00 (2,00-3,00)	2,00 (1,00-3,00)	3,00 (2,00-3,50)	0,524

Примечание. АМК – аномальное маточное кровотечение; ИМТ – индекс массы тела.

Note. AUB, abnormal uterine bleeding; BMI, body mass index.

 

Исходные показатели субпопуляции лимфоцитов (CD3⁺, CD3⁺/CD16⁺/CD56⁺, CD3^-/CD16⁺/CD56⁺) не имели статистически значимых различий между группами на момент включения в исследование. При анализе уровня абсолютного количества Т-лимфоцитов (CD3⁺) у пациенток, принимавших МГТ без эпизодов АМК, значимых различий между исходным уровнем и показателями через 6 месяцев терапии не выявлено (p = 0,148). Напротив, у пациенток с эпизодами АМК через 6 месяцев приема МГТ наблюдалось статистически значимое повышение уровня Т-клеток, экспрессирующих маркеры NK-клеток (CD3⁺/CD16⁺/CD56⁺) и uNK-клеток (CD3^-/CD16⁺/CD56⁺) по сравнению с пациентками без эпизодов АМК на фоне приема МГТ: CD3⁺/CD16⁺/CD56⁺: 1,61 (1,22-1,90) против 0,45 (0,3-0,74), p < 0,001; CD3^-/CD16⁺/CD56⁺: 1,7 (1,46-1,85) против 0,79 (0,69-1,02), p < 0,001. Статистическое значимое повышение уровня субпопуляции лимфоцитов эндометрия (CD3⁺, CD3⁺/CD16⁺/CD56⁺, CD3^-/CD16⁺/CD56⁺) наблюдалось у пациенток, принимающих МГТ и с эпизодом АМК спустя 6 месяцев приема МГТ, по сравнению с контрольной группой пациенток, не принимающих МГТ, как в процентном содержании, так и в абсолютных значениях, p < 0,001.

Статистически значимые различия между контрольной группой и пациентками, принимающими МГТ и без эпизодов АМК спустя 6 месяцев наблюдения, ограничивались показателями NK-клеток: были значимы как процентное содержание (р = 0,031), так и абсолютные значения (p = 0,046), тогда как другие иммунологические параметры не различались.

Данные иммунофенотипирования субпопуляции лимфоцитов эндометрия представлены в таблице 2 и рисунке 1.

 

Таблица 2. Анализ динамики субпопуляции лимфоцитов эндометрия в зависимости от приема МГТ и наличия АМК, Me (Q_0,25-Q_0,75)

Table 2. Analysis of endometrial lymphocyte subpopulation dynamics depending on MHT use and the presence of AUB, Me (Q_0.25-Q_0.75)

Показатель Parameters	Группы Groups
	Прием МГТ с АМК MHT users with AUB (n = 27)		Прием МГТ без АМК MHT users without AUB (n = 25)		Контрольная группа Control group (n = 23)
	До МГТ Before MHT	Спустя 6 месяцев 6 months after MHT	До МГТ Before MHT	Спустя 6 месяцев 6 months after MHT
CD3+(Т-лимфоциты), 109/л CD3+(T lymphocytes), 109/L	3,7 (3,49-4,07)	5,85 (5,66-6,23)	3,65 (3,22-4,01)	3,4 (3,16-3,86)	3,3 (3,17-3,77)
p-value	< 0,001		0,148		0,671a < 0,001b
CD3+(Т-лимфоциты), % CD3+(T lymphocytes), %	60,2 (59,15-64,65)	77,9 (74,6-79,5)	61,4 (55,4-63,2)	62,9 (55,2-65,1)	54,6 (52,0-61,6)
p-value	< 0,001		< 0,001		0,086a < 0,001b
CD3+/CD16+/CD56+ (NKТ-клетки), 109/л CD3+/CD16+/CD56+ (NKT cells), 109/L	0,65 (0,31-0,78)	1,61 (1,22-1,90)	0,41 (0,30-0,61)	0,45 (0,30-0,74)	0,34 (0,27-0,74)
p-value	< 0,001		0,029		0,116a < 0,001b
CD3+/CD16+/CD56+ (NKТ-клетки), % CD3+/CD16+/CD56+ (NKT cells), %	6,1 (5,20-7,35)	20,8 (15,55-25,00)	4,2 (3,1-7,1)	4,4 (2,6-6,7)	4,1 (3,48-7,20)
p-value	< 0,001		0,932		0,671a < 0,001b
CD3-/CD16+/CD56+ (NK-клетки), 109/л CD3-/CD16+/CD56+ (NK cells), 109/L	0,69 (0,65-0,75)	1,7 (1,46-1,85)	0,62 (0,43-0,79)	0,79 (0,69-1,02)	0,65 (0,45-0,72)
p-value	< 0,001		< 0,001		0,046a < 0,001b
CD3-/CD16+/CD56+ (NK-клетки), % CD3-/CD16+/CD56+ (NK cells), %	8,1 (7,10-9,45)	21,2 (18,40-23,95)	8,6 (7,9-10,5)	11,2 (9,5-13,2)	7,1 (5,10-9,95)
p-value	< 0,001		< 0,001		0,031a < 0,001b

Примечание. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05. ^a – сравнение показателя между контрольной группой и группой пациенток, принимающих МГТ и без эпизодов АМК спустя 6 месяцев приема МГТ. Используемый метод критерий Краскела–Уоллиса. ^b – сравнение показателя между контрольной группой и группой пациенток, принимающих МГТ и с эпизодоами АМК спустя 6 месяцев приема МГТ. Используемый метод критерий Краскела–Уоллиса.

Note. Differences were considered statistically significant at p < 0.05. ^a, comparison between the control group and the group of patients receiving MHT without episodes of AUB after 6 months of MHT. The Kruskal–Wallis test was used. ^b, comparison between the control group and the group of patients receiving MHT with episodes of AUB after 6 months of MHT. The Kruskal–Wallis test was used.

 

Рисунок 1. Сравнение субпопуляций лимфоцитов эндометрия в зависимости от приема МГТ и наличия АМК

Примечание. Группа 0 – контрольная группа женщин в постменопаузе, не принимающие МГТ; группа 1 – пациентки, принимающие МГТ и без эпизодов АМК спустя 6 месяцев приема МГТ; группа 2 – пациентки, принимающие МГТ и с эпизодами АМК спустя 6 месяцев приема МГТ.

Figure 1. Comparison of endometrial lymphocyte subpopulations depending on MHT use and the presence of AUB

Note. Group 0, control group of postmenopausal women not receiving MHT; group 1, patients receiving MHT without episodes of AUB after 6 months of therapy; group 2, patients receiving MHT with episodes of AUB after 6 months of therapy.

 

Для идентификации и локализации uNK-клеток (маточных натуральных киллеров) в биоптатах эндометрия было проведено иммуногистохимическое исследование с использованием моноклональных антител к маркеру CD56 (маркер uNK-клеток). В результате анализа были визуализированы CD56-позитивные клетки, которые демонстрировали характерное коричневое окрашивание цитоплазмы, что свидетельствует о наличии uNK-клеток (рис. 2, см. 2-ю стр. обложки). Видно значительное увеличение количества uNK-клеток в эндометрии у пациенток с АМК на фоне приема МГТ (рис. 2В, см. 2-ю стр. обложки) по сравнению с пациентками без эпизода АМК (рис. 2Д, см. 2-ю стр. обложки) и контрольной группой (рис. 2Г, см. 2-ю стр. обложки).

 

Рисунок 2. Иммуногистохимическое исследование биоптата эндометрия на CD56 (uNK-клетки)

Примечание. Увеличение ×400, окрашивание гематоксилином и эозином. Клетки с положительной ИГХ-экспрессией окрашены в характерный коричневый цвет и обозначены стрелками (⮕). А, Б – до приема МГТ; В – эпизод АМК на фоне приема МГТ; Г – контрольная группа, не принимающая МГТ; Д – спустя 6 месяцев приема МГТ без эпизодов АМК.

Figure 2. Immunohistochemical analysis of endometrial biopsy for CD56 (uNK cells)

Note. Magnification ×400, staining with hematoxylin and eosin. Cells with positive IHC expression are stained brown and indicated by arrows (⮕). A, B, before MHT use; С, episode of AUB during MHT use; D, control group not receiving MHT; E, after 6 months of MHT use without episodes of AUB.

 

Дополнительно проведено иммуногистохимическое исследование с использованием моноклональных антител к маркеру CD3 для идентификации Т-лимфоцитов, участвующих в иммунных процессах эндометрия. Визуализированные CD3-позитивные клетки также демонстрировали характерное коричневое окрашивание мембраны, что подтверждает их наличие в ткани эндометрия (рис. 3, см. 3-ю стр. обложки). Аналогично uNK-клеткам, на иммуногистохимических снимках отмечается повышение инфильтрации CD3⁺ Т-лимфоцитов у пациенток с АМК на фоне МГТ (рис. 3В, см. 3-ю стр. обложки) по сравнению с исходными ИГХ-снимками до назначения МГТ (рис. 3А, Б, см. 3-ю стр. обложки), спустя 6 месяцев приема МГТ без АМК (рис. 3Д, см. 3-ю стр. обложки) и контрольной группой (рис. 3Г, см. 3-ю стр. обложки).

 

Рисунок 3. Иммуногистохимическое исследование биоптата эндометрия на CD3 (Т-лимфоциты)

Примечание. См. примечание к рисунку 2.

Figure 3. Immunohistochemical analysis of endometrial biopsy for CD3 (T lymphocytes)

Note. As for Figure 2.

 

Обсуждение

Результаты исследования подтверждают гипотезу о ключевой роли маточных естественных клеток-киллеров (uNK-клетки) в патогенезе АМК у женщин, принимающих МГТ. Увеличение количества uNK-клеток в эндометрии, особенно в период прорывных кровотечений, свидетельствует об их участии в нарушении целостности сосудов и инициации кровотечения.

Полученные данные согласуются с результатами M. Hickey и соавт., где было продемонстрировано, что uNK-клетки под влиянием прогестагенного компонента МГТ (норэтистерон, медроксипрогестерона ацетат, дидрогестерон) участвуют в дестабилизации сосудистой структуры эндометрия через провоспалительные механизмы. По данным ряда исследований, увеличение uNK-клеток может быть связано с усиленной экспрессией ангиогенных факторов (IL-15, IL-6, IL-2, VEGF), что потенциально играет роль в нарушении структуры сосудов эндометрия [4, 7, 8, 12, 13, 14]. Увеличение абсолютного количества CD3^-/CD16⁺/CD56⁺, особенно в группе пациенток с АМК на фоне приема МГТ, подтверждает их активное участие в патологическом процессе.

АМК на фоне приема МГТ являются частой причиной прекращения терапии, что снижает ее эффективность и ухудшает качество жизни пациенток. Понимание роли uNK-клеток в этом процессе открывает новые возможности для разработки целевых методов профилактики и лечения таких кровотечений. Это может включать в себя использование препаратов, модулирующих активность uNK-клеток, или разработку новых схем МГТ, которые минимизируют риск кровотечений.

Одним из ограничений исследования является относительно небольшой размер выборки, что может повлиять на репрезентативность результатов. Кроме того, исследование проводилось в одном медицинском центре, что может ограничивать применимость результатов к другим популяциям. Для подтверждения полученных данных необходимы дальнейшие исследования с большим количеством участников и в различных клинических условиях.

Заключение

Результаты исследования подчеркивают важность дальнейшего изучения роли uNK-клеток в механизме АМК у женщин, принимающих МГТ. Углубление знаний в этой области позволит разработать более эффективные и безопасные методы гормональной терапии для женщин в постменопаузе, что в конечном итоге улучшит качество их жизни и приверженность к лечению.

About the authors

Yulia E. Dobrokhotova

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia

Email: pr.dobrohotova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7830-2290

PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Department of Obstetrics and Gynecology, Institute of Surgery

Russian Federation, Moscow

Sabina E. Safarli

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia

Email: sabina.safarli000@gmail.com
ORCID iD: 0009-0001-7966-7486
SPIN-code: 6041-2203
Scopus Author ID: 59394037300

Obstetrician-Gynecologist, Postgraduate Student, Department of Obstetrics and Gynecology, Institute of Surgery

Russian Federation, Moscow

Irina Yu. Ilyina

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia

Email: iliyina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8155-8775

PhD, MD (Medicine), Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, Institute of Surgery

Russian Federation, Moscow

Metanat R. Narimanova

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia

Email: safarovametanat@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0677-2952

PhD (Medicine), Associate Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, Institute of Surgery

Russian Federation, Moscow

Igor I. Grishin

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia;
Pirogov City Clinical Hospital No. 1, Moscow, Russia

Email: igrishin.md@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5839-1858

PhD, MD (Medicine), Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, Institute of Surgery, N. Pirogov Russian National Research Medical University; Obstetrician-Gynecologist, N. Pirogov City Clinical Hospital No. 1

Russian Federation, Moscow; Moscow

Alexander P. Raksha

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia;
Pirogov City Clinical Hospital No. 1, Moscow, Russia

Email: rakshadoc@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0005-7897-5179

PhD, MD (Medicine), Professor, Department of Pathological Anatomy and Clinical Pathological Anatomy, N. Pirogov Russian National Research Medical University; Head, Pathology Department, N. Pirogov City Clinical Hospital No. 1

Russian Federation, Moscow; Moscow

Ekaterina V. Scherbak

Pirogov City Clinical Hospital No. 1, Moscow, Russia

Email: scherbakev2@zdrav.mos.ru
ORCID iD: 0009-0006-0346-4523

Pathologist

Russian Federation, Moscow

Milana D. Kazieva

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia

Email: mila1705@bk.ru
ORCID iD: 0009-0004-2567-6215

Assistant Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, Institute of Surgery

Russian Federation, Moscow

Amina Yu. Azimova

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia

Author for correspondence.
Email: aminayous@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8528-9648

Obstetrician-Gynecologist, Senior Laboratory Assistant, Department of Obstetrics and Gynecology, Institute of Surgery

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files