Features of Using Two-Component Hematological Indices in Patients with Ankylosing Spondylitis and Generalized Osteoarthritis

Full Text

Анкилозирующий спондилит (АС) — это иммуноопосредованный воспалительный артрит с выраженной генетической предрасположенностью, поражающий в первую очередь осевой скелет преимущественно у молодых мужчин и характеризующийся появлением первых симптомов, как правило, в возрасте до 30 лет. Периферические симптомы в коленных суставах, суставах кистей и стоп часто сопровождают АС, но наиболее распространенными симптомами являются неспецифические боли в поясничном отделе позвоночника. До половины всех случаев хронических болевых синдромов позвоночника связывают с заболеваниями фасеточных суставов [13], к наиболее распространенным представителям которых относят АС и остеоартрит. Хроническое воспаление, накапливающееся при АС, потенциально повышает риск развития вторичного остеоартрита (ОА). Было показано, что у представителей европеоидной расы АС является фактором риска развития остеоартрита суставов кистей, однако существенной причинно-следственной связи между АС и остеоартритом тазобедренного сустава выявлено не было [9].

Остеоартрит — одно из самых распространенных заболеваний опорно-двигательного аппарата во всем мире, возникающее преимущественно после 40 лет и характеризующееся резким ростом распространенности с увеличением возраста. В ближайшей перспективе ожидается значительное увеличение числа заболевших как из-за роста населения и процента лиц пожилого возраста, так и из-за отсутствия эффективного лечения остеоартрита в настоящее время [7].

ОА и АС (наряду с ревматоидным артритом) входят в группу хронических воспалительных заболеваний, общим признаком которых является нарушение функции суставов, сопровождающееся хронической болью и высокой вероятностью инвалидизации. И если для ревматоидного артрита существует достаточно большой набор диагностических тестов, в том числе и гематологических индексов [1], то при АС и, особенно, при ОА перечень лабораторных исследований невелик. К ключевым лабораторным параметрам, мониторинг которых рекомендовано регулярно выполнять в клинической практике и которые следует отражать в амбулаторной карте/истории болезни пациента с АС, относят скорость осаждения эритроцитов (СОЭ) и/или определение С-реактивного белка (СРБ) [2]. Специфичных для ОА лабораторных тестов в настоящее время нет. Определение уровня СРБ в сыворотке крови больных ОА рекомендовано лишь при наличии синовита с целью дифференциальной диагностики [5]. Тем не менее, точный мониторинг интенсивности воспаления и статуса заболевания важен как в условиях стационарного пребывания пациентов с АС и ОА, так и при их амбулаторном наблюдении.

Цель исследования: изучение значимости и достоверности использования двукомпонентных гематологических маркеров, полученных из ОАК, для оценки воспалительных процессов у пациентов с анкилозирующим спондилитом и генерализованным остеоартритом при динамическом наблюдении.

Материалы и методы.

В исследование были включены 35 пациентов с АС (24 мужчины; средний возраст — 47,9 ± 12,3 года; диапазон — от 19 до 66 лет), проходивших стационарное лечение в ревматологическом отделении ГУЗ «ГКБСМП №25» (г. Волгоград), и 56 пациентов с ОА (48 женщин; средний возраст — 58,4 ± 6,75 лет; диапазон — от 46 до 73 лет), наблюдавшихся в ФГБНУ «НИИ КиЭР им. А.Б. Зборовского» (г. Волгоград).

Пациенты с АС (анкилозирующий спондилит; код М45 по МКБ-10) имели рентгенологически подтвержденное поражение позвоночника и крестцово-подвздошных суставов. Данная группа больных АС была представлена преимущественно пациентами со второй степенью активности заболевания (97%), рентгенологической стадией II–III (80%), полиартритом (68,6%), с индексом BASDAI 5,7±0,85 баллов и индексом массы тела (ИМТ) 26,3±5,3 баллов.

Диагноз ОА (генерализованный остеоартрит; код М.15 по МКБ-10) был установлен на основании клинических и рентгенографических критериев Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, ACR), предложенных Althman R.D. в 1991 году, и предполагал вовлечение в патологический процесс суставов, как минимум, в трех локализациях: коленные, тазобедренные и суставы кистей. Больные ОА (группа в целом) имели длительность заболевания 10 [5; 15] лет, рентгенологическую стадию II (71,4%), функциональную недостаточность суставов 2 (51,8%).

Все пациенты, включенные в исследование, принимали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС); 8 человек (23%) с АС дополнительно получали генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), 20 человек (35,7%) с ОА – хондропротекторы. Средняя длительность пребывания больных АС в стационаре составила 15 [11; 22] дней, средняя продолжительность амбулаторного наблюдения пациентов с ОА – 18 [10; 25] дней. Из исследования были исключены пациенты, перенесшие операции на суставах, эндопротезирование; гемотрансфузии (в предшествующие 12 месяцев); страдающие другими воспалительными ревматическими заболеваниями (РЗ); имеющие активный инфекционный процесс, а также другие серьезные сопутствующие заболевания.

При проведении ОАК использовали автоматические гематологические анализаторы MEK (3- и 5-Diff) производства Nihon Kohden (Япония). Всем пациентам при поступлении и при выписке по результатам определения ОАК в обязательном порядке были зафиксированы следующие показатели: количество лейкоцитов, количество тромбоцитов, абсолютное число нейтрофилов (АЧН), абсолютное число моноцитов (АЧМ), а также абсолютное число лимфоцитов (АЧЛ). Данные показатели были использованы для расчета воспалительных гематологических индексов: НЛО - соотношение нейтрофилов и лимфоцитов, МЛО - соотношение моноцитов и лимфоцитов, ТЛО- соотношение тромбоцитов и лимфоцитов, НТО - соотношение нейтрофилов и тромбоцитов, МТО - соотношение моноцитов и тромбоцитов. СОЭ определяли по методу Вестергрена (мм/час), иммунотурбидиметрический анализ был использован для количественного определения С-реактивного белка (СРБ, г/л).

Статистический анализ проводился с использованием доступных коммерческих программных пакетов Statistica (версия 13.0) и R (версия 4.0.3). Количественные переменные подвергались предварительной проверке на соответствие нормальному распределению с помощью критериев Колмогорова-Смирного и Шапиро-Уилка. Переменные описывались с помощью медианы и межквартильного размаха (Me[Q1-Q3]) или средней величины и стандартной ошибки (M±SD). Категориальные данные описывались с помощью абсолютных и относительных частот. Для сравнения двух групп (количественные переменные) использовался U-критерий Манна-Уитни, множественных групп – Kruskal-Wallis test. Оценка количественных переменных в связанных группах (независимо от вида распределения) проводилась с использованием теста Уилкоксона. Корреляционный анализ проведен по Спирмену (r). Был проведен ROC-анализ и рассчитаны площади под кривыми (AUC) для оценки дифференцирующей эффективности НЛО, МЛО, ТЛО, НТО и МТО между АС и ОА. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты и обсуждение.

НЛО и МЛО ранее рассматривались в качестве маркеров системного воспаления, связанные с воспалительной активностью или прогнозом при некоторых РЗ, в том числе при АС (высокие значения НЛО и МЛО) и ОА (повышение индекса НЛО); отмечена их связь с классическими воспалительными маркерами (СОЭ и СРБ) при РЗ [4, 12]. Однако существует мало исследований, сообщающих о связи других двукомпонентных гематологических индексов, использующих при расчете в качестве знаменателя не только лимфоциты (ТЛО), но и тромбоциты (НТО, МТО), с воспалительными РЗ.

У больных АС при поступлении на стационарное лечение показатели лимфоцитов (АЧЛ) положительно коррелировали с весом и ИМТ (r=0,55, р=0,004 и r=0,64, р=0,001, соответственно); индекс ТЛО отрицательно коррелировал с ИМТ (r= -0,41, р=0,045), положительно с СОЭ (r=0,44, р=0,029) и СРБ (r=0,45, р=0,022); индекс НЛО положительно коррелировал с СРБ (r=0,43, р=0,03). Для индекса МЛО и индексов, имеющих в знаменателе количество тромбоцитов (НТО и МТО), значимых корреляций с маркерами воспаления (СОЭ и СРБ) корреляций не обнаружено (р>0,05). Ни один из двухкомпонентных маркеров воспаления не был связан с индексом BASDAI (р>0,05). Не было выявлено статистически значимой связи СРБ с полом, возрастом, индексом BASDAI, ИМТ, количеством эритроцитов и лейкоцитов (р>0,05). СОЭ положительно коррелировало с полом (r=0,52, р=0,08), возрастом (r=0,41, р=0,041), СРБ (r=0,53, р=0,006), ТЛО (r= 0,44, р=0,029) и отрицательно коррелировало с ростом (r= -0,47, р=0,017). Наметившаяся связь СОЭ с индексом BASDAI также не нашла статистического подтверждения (r=0,38, р=0,062). Двухкомпонентные индексы, полученные из ОАК, коррелировали между собой с различной направленностью и степенью выраженности. Наиболее сбалансированными характеристиками отличился индекс ТЛО, показавший связь не только с СОЭ и СРБ (р<0,05), но и с НЛО (r=0,65, р<0,001) – вторым индексом, продемонстрировавшим связь с СРБ (р<0,05), но не с СОЭ (р>0,05).

Количество эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, однокомпонентные (АЧН, АЧМ, АЧЛ) и двукомпонентные (НЛО, ТЛО, МЛО, НТО, МТО) индексы, а также BASDAI не различались в группах пациентов, поделенных по наличию/отсутствию ожирения (р>0,05), а также по количеству пораженных суставов (р>0,05). У пациентов с артериальной гипертензией (АГ) было достоверно ниже количество тромбоцитов (p=0,037), у пациентов с поражением глаз (конъюктивит, ирит, иридоциклит, увеит) выше МЛО (p=0,036), у пациентов с энтезитами ниже НЛО (p=0,027).

У пациентов с ОА не было обнаружено статистически значимых корреляций изучаемых маркеров воспаления с возрастом и длительностью заболевания. Исключение составила выявленная связь между СОЭ и возрастом больных ОА (r=0,27, р=0,043). Показатели тромбоцитов отрицательно коррелировали с СРБ (r= -0,42, р=0,005); СОЭ отрицательно коррелировала с индексом МЛО (r= -0,3, р=0,025). Показатели нейтрофилов (АЧН) положительно коррелировали со всеми другими однокомпонентными индексами (с АЧЛ – r=0,4, р=0,002; с АЧМ – r=0,34, р=0,011), включая число тромбоцитов (r=0,29, р=0,027). Достоверная положительная связь отмечена между НЛО и МЛО (r=0,5, р<0,001), НЛО и ТЛО (r=0,59, р<0,001), НЛО и НТО (r=0,34, р=0,011). Индекс МЛО также коррелировал с ТЛО (r=0,38, р=0,004), а индекс ТЛО – отрицательно с НТО (r= -0,46, р<0,001). Обнаружена положительная связь МТО с МЛО (r=0,74, р<0,001), с НТО (r=0,34, р=0,009) и отрицательная связь с ТЛО (r= -0,27, р=0,042).

У женщин с ОА исходные показатели НЛО, НТО и МТО были достоверно выше, чем у лиц мужского пола (р=0,02, р=0,004, р=0,048, соответственно). Из всех воспалительных индексов только показатель СОЭ был достоверно выше в группе больных ОА с наличием АГ (p=0,006). Наличие синовита и ожирения не сказывалось на содержании воспалительных индексов (p>0,05), однако при разграничении пациентов по степени ожирения были получены данные о достоверно низких значениях НТО при высоких степенях ожирения (p=0,042).

Диагностическая эффективность двукомпонентных гематологических индексов в разграничении больных АС и ОА не была подтверждена результатами проведенного ROC-анализа. Наиболее значимые результаты были получены для НЛО (AUC=0,568, 95% доверительный интервал 0,447–0,688, оптимальный порог – 0,22 при чувствительности 49% и специфичности 70%). Увеличить чувствительность и специфичность данного теста попытались дополнительным включением в расчет показателя АЧМ, однако даже такое улучшение (AUC=0,584, 95% доверительный интервал 0,465–0,702) не позволило отнести данный тест к категории удовлетворительных тестов (AUC 0,7–0,79).

В повседневной клинической практике наиболее часто используемыми маркерами для оценки прогрессирования заболевания и эффективности лечения при РЗ являются СОЭ и СРБ. Однако в области мониторинга течения АС и ОА ключевой проблемой остается практически полное отсутствие специфических и надежных биомаркеров, что подталкивает к поиску новых доступных маркеров. Подразумевается, что идеальный диагностический маркер для этих целей должен быть простым, неинвазивным, легкодоступным, недорогим и точным. Известно, что при генерализованном воспалении происходит значительное изменение количества лимфоцитов, нейтрофилов, моноцитов и тромбоцитов. Исходные параметры маркеров воспаления, а также результаты повторных лабораторных исследований у пациентов с АС и ОА представлены в таблице.

Таблица. Динамика лабораторных показателей у пациентов с АС и ОА в процессе лечения

Table. Dynamics of laboratory parameters in patients with AS and OA during treatment

Переменные Variables	Пациенты с АС Patients with AS (n=35)				Пациенты с ОА Patients with OA (n=56)
	До лечения Before treatment	После лечения After treatment	p-значение p-value	До лечения Before treatment		После лечения After treatment	p-значение p-value
СОЭ (мм/час) ESR (mm/hour)	19,5 [9, 0; 46]	16,0 [9, 0; 34]	0,016	13,5 [10; 20, 5]		7,5 [4, 5; 10, 5]	р<0,001
СРБ (г/л) CRP (g/l)	8,6 [1, 4; 22, 6]	4,0 [1, 4; 8, 8]	> 0,05	3,2 [1, 5; 4, 3]		2,9 [1, 3; 4, 5]	> 0,05
НЛО NLR	2,11 [1, 7; 2, 5]	1,9 [1, 5; 3, 1]	> 0,05	1,78 [1, 4; 2, 5]		1,5 [1, 1; 1, 8]	0,004
МЛО (×10) MLR	2,57 [2, 0; 3, 2]	2,3 [1, 9; 4, 2]	> 0,05	1,56 [0, 9; 2, 1]		1,45 [1, 0; 1, 8]	> 0,5
ТЛО PLR	127,6 [97; 150]	103,7 [92; 157]	0,038	156 [127; 199]		99,5 [72; 121]	р<0,001
НТО (×100) NPR	1,5 [1, 3; 1, 9]	1,9 [1, 4; 2, 3]	> 0,05	1,2 [1, 0; 1, 5]		1,5 [1, 2; 1, 9]	> 0,05
МТО (×1000) MPR	2,0 [1, 4; 2, 6]	2,4 [1, 7; 3, 0]	0,033	0,93 [0, 55; 1, 3]		1,18 [0, 7; 1, 5]	> 0,05

Примечание: АС – анкилозирующий спондилит, ОА – генерализованный остеоартрит, n – количество пациентов, СОЭ – скорость оседания эритроцитов, СРБ – С-реактивный белок, НЛО –соотношение нейтрофилов и лимфоцитов, МЛО – соотношение моноцитов и лимфоцитов, ТЛО – соотношение тромбоцитов и лимфоцитов, НТО – соотношение нейтрофилов и тромбоцитов, МТО – соотношение моноцитов и тромбоцитов.

Note: AS – ankylosing spondylitis, OA – generalized osteoarthritis, n – number of patients, ESR - erythrocyte sedimentation rate, CRP – C-reactive protein, NLR – Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio, MLR – Monocyte-to-Lymphocyte Ratio, PLR – Platelet-to-Lymphocyte Ratio, NPR – Neutrophil-to-Platelet Ratio, MPR – Monocyte-to-Platelet Ratio.

При динамическом обследовании больных АС не было отмечено изменений в содержании лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов, уровне СРБ, показателей НЛО, МЛО и НТО, но зарегистрировано статистически значимое снижение СОЭ (р=0,016), ТЛО (р=0,038), а также рост показателя МТО (р=0,033). Учитывая достоверную положительную связь ТЛО с известными маркерами воспаления (с СОЭ р=0,029; с СРБ р=0,022) и отсутствие зависимости от клинических особенностей АС следует считать целесообразным рекомендовать данный индекс для дополнительной оценки эффективности проводимой терапии у данной группы лиц в условиях стационара.

Анализ данных, полученных в ходе динамического наблюдения пациентов с ОА, показал сохранение связи между СОЭ и возрастом на прежнем уровне (r= 0,36, р=0,006), и появление положительной связи с длительностью заболевания (r=0,28, р=0,039). Из всех гематологических индексов только ТЛО продемонстрировал статистически значимую связь с исходным уровнем СОЭ (r=0,27, р=0,049). При сравнении уровней изучаемых воспалительных маркеров в динамике были получены данные о достоверном снижении уровня СОЭ (р<0,001), НЛО (р=0,004), ТЛО (р<0,001). Однако в группе больных ОА с синовитом наблюдалось достоверное снижение только СОЭ (р=0,011), НЛО (р=0,025) и ТЛО (р=0,043), а в группе больных ОА с ожирением – достоверное снижение только СОЭ (р=0,018) и ТЛО (р=0,013). У пациентов с ОА, использующих в лечении только НПВС, наблюдалось достоверное снижение уровня СОЭ (р<0,001), индексов НЛО (р=0,023), ТЛО (р<0,001), НТО (р=0,042). У больных ОА, дополнительно использующих хондропротекторы (на фоне лечения НПВС), наблюдалась аналогичная картина, за исключением динамики индекса НТО (р>0,05).

В развитии как АС, так и ОА наряду с системными (возраст, пол и др.), локальными и внешними (ожирение, артериальная гипертензия и др.) предикторами значимую роль играют Т-клетки, макрофаги и нейтрофилы [10]. При АС нейтрофилы, которые все чаще стали рассматривать в качестве важного элемента патогенеза спондилоартритов, возможно участвуют в независимых от HLA-B27 иммунных механизмах [11]. Обладая самой высокой цитотоксической способностью среди различных типов клеток нейтрофилы секретируют деструктивные протеазы, включая эластазу нейтрофилов, которые могут инициировать развитие ОА. Другие клетки (лимфоциты, моноциты и тромбоциты) также участвуют в регуляции воспалительных процессов и дополнительно связаны с изменениями, вызванными воспалением [6]. При АС были продемонстрированы статистически значимые различия НЛО и ТЛО в зависимости от активности заболевания [3], показана связь количества тромбоцитов и ТЛО с тяжестью АС [8]. Также ранее была доказана полезность индекса НЛО для оценки течения АС и эффективности проводимой биологической терапии, но данный показатель оказался очень зависим от активности заболевания [4]. Учитывая, что практически все, включенные в данное исследование пациенты, имели схожую активность АС (97% с активностью 2) полученные нами результаты, по-видимому, не смогли в полной мере охарактеризовать роль НЛО в процессе динамического наблюдения.

Узкий круг воспалительных маркеров, используемый для оценки состояния пациентов с РЗ, не позволяет в настоящее время оценить динамику иммунно-воспалительных процессов при АС и ОА. В тоже время нет единого мнения относительно определенных гематологических биомаркеров, которые можно использовать для оценки воспалительного ответа в фенотипически различных группах. В первую очередь, мы исследовали связь двукомпонентных гематологических индексов с обычными воспалительными маркерами (СОЭ и СРБ), которые, как считается, способны отражать воспалительный и иммунный статус пациентов с РЗ. Оказалось, что СОЭ положительно коррелирует с полом и возрастом, а также отрицательно коррелирует с ростом пациентов с АС (р<0,05). При ОА была выявлена связь между СОЭ и возрастом (р=0,043) и установлено превышение показателей при наличии АГ (p=0,006). Уровень СРБ не коррелировал с полом, возрастом и длительностью заболевания как при АС, так и при ОА, но он также не изменялся и в процессе динамического наблюдения (р>0,05). Полученные в ходе проведенного исследования данные показывают, что использование простых двухкомпонентных индексов (особенно ТЛО) как изолированно, так и в сочетании с общепризнанными маркерами воспаления (с СОЭ и СРБ) может стать полезным инструментом оценки воспалительного статуса в процессе динамического наблюдения как в условиях стационара, так и при амбулаторном ведении пациентов.

Несмотря на то, что для подтверждения достоверности полученных предварительных результатов необходимы дальнейшие (желательно многоцентровые) исследования на более крупных выборках, можно предположить, что представленные двукомпонентные гематологические индексы в сочетании с соответствующими лабораторными и инструментальными методами обследованиями смогут помочь в диагностике и ведении пациентов с АС и ОА.

Выводы.

Измерение гематологических биомаркеров способно помочь врачам практического звена здравоохранения в точной оценке и диагностике иммуно-воспалительных изменений при хронических РЗ. Индекс ТЛО может стать полезными инструментом для отражения воспалительного статуса у пациентов с АС и ОА в процессе динамического наблюдения. Дальнейшее изучение воспалительных аспектов ОА может способствовать пониманию механизмов прогрессирования заболевания и разработке более эффективных методов лечения.

About the authors

Vladislav A. Aleksandrov

Volgograd State Medical University; Research Institute of Clinical and Experimental Rheumatology named after А.B. Zborovsky

Email: alexandrow666@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4500-7172
SPIN-code: 8754-4898
ResearcherId: C-6714-2018

Assistant Professor of Hospital Therapy; Junior Research Fellow

Russian Federation, 76, Zemlyachki st., Volgograd, 400117, Russian Federation; 1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, 400131, Russian Federation

Ludmila N. Shilova

Volgograd State Medical University

Email: ludshilova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0438-8554
SPIN-code: 4950-2391

MD, PhD (Medicine), Head, Department of Hospital Therapy

Russian Federation, 1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, 400131, Russian Federation

Olga V. Paramonova

Volgograd State Medical University

Email: stella243@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1539-4984
SPIN-code: 7780-1801

PhD (Medicine), Associate Professor, Department of Hospital Therapy

Russian Federation, 1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, 400131, Russian Federation

Darya A. Dushko

Volgograd State Medical University

Email: kodasha@bk.ru
ORCID iD: 0009-0006-8771-4648

Master's Student, Department of Hospital Therapy

Russian Federation, 1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, 400131, Russian Federation

Julia S. Kosenko

Volgograd State Medical University

Email: yulia.kosenko1@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0009-6622-6882

Master's Student, Department of Clinical Laboratory Diagnostics

Russian Federation, 1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, 400131, Russian Federation

Andrey V. Aleksandrov

Volgograd State Medical University; Research Institute of Clinical and Experimental Rheumatology named after А.B. Zborovsky

Author for correspondence.
Email: imlab@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0686-4067
SPIN-code: 4755-0940
ResearcherId: C-6738-2018

MD, PhD (Medicine), Professor, Department of Clinical Laboratory Diagnostics; Head, Laboratory of Functional Research Methods, Ultrasound Diagnostics and Rehabilitation Therapy

Russian Federation, 1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, 400131, Russian Federation; 76, Zemlyachki st., Volgograd, 400117, Russian Federation

References

Supplementary files