Russian Journal of ImmunologyRussian Journal of ImmunologyRussian Journal of Immunology1028-72212782-7291Russian Society of Immunology114910.46235/1028-7221-1149-LMOSHORT COMMUNICATIONSКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯShort CommunicationLimited mutagenesis of myelokaryocytes following acute external irradiation as a protective mechanism of miliacin in radiation-induced immunosuppressionОграничение мутагенеза миелокариоцитов при остром внешнем облучении как механизм защитного действия милиацина при радиационной иммуносупрессииSarychevaYu. A.СарычеваЮ. А.
Russian Federation

PhD (Medicine), Associate Professor, Department of Pathological Physiology

к.м.н., доцент кафедры патологической физиологии

yualsarycheva@mail.ruTokarevaA. A.ТокареваА. А.
Russian Federation

Senior Teacher, Department of Pathological Physiology

старший преподаватель кафедры патологической физиологии

yualsarycheva@mail.ruShechtmanA. G.ШехтманА. Г.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Department of Radiation Diagnostics, Radiation Therapy, Oncology

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой лучевой диагностики, лучевой терапии, онкологии

yualsarycheva@mail.ruPanfilovaT. V.ПанфиловаТ. В.
Russian Federation

PhD (Medicine), Associate Professor, Department of Pathological Physiology

к.м.н., доцент кафедры патологической физиологии

yualsarycheva@mail.ruPimenovaYu. S.ПименоваЮ. С.
Russian Federation

Assistant Professor, Department of Pathological Physiology

ассистент кафедры патологической физиологии

yualsarycheva@mail.ruMitrofanovR. A.МитрофановР. А.
Russian Federation

Head, Department of Radiotherapy No. 1

заведующий отделением радиотерапии № 1

yualsarycheva@mail.ruFrolovB. A.ФроловБ. А.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Department of Pathological Physiology

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой патологической физиологии

yualsarycheva@mail.ruOrenburg State Medical UniversityФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФOrenburg Regional Center of Clinical OncologyГБУЗ «Оренбургский областной клинический онкологический диспансер»200920222533053121805202229052022Copyright ©; 2022, Sarycheva Y.A., Tokareva A.A., Shechtman A.G., Panfilova T.V., Pimenova Y.S., Mitrofanov R.A., Frolov B.A.Copyright ©; 2022, Сарычева Ю.А., Токарева А.А., Шехтман А.Г., Панфилова Т.В., Пименова Ю.С., Митрофанов Р.А., Фролов Б.А.2022Sarycheva Y.A., Tokareva A.A., Shechtman A.G., Panfilova T.V., Pimenova Y.S., Mitrofanov R.A., Frolov B.A.Сарычева Ю.А., Токарева А.А., Шехтман А.Г., Панфилова Т.В., Пименова Ю.С., Митрофанов Р.А., Фролов Б.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://rusimmun.ru/jour/article/view/1149

Antimutagenic effect of the plant triterpenoid miliacin was studied, in order to characterize its protective properties in a model of acute irradiation immunosuppression using outbred male mice. Ionizing irradiation at different doses (0.5; 1.0; 2.0; 4.0 Gy) was used for experimental (miliacin-treated), and control animals that received the miliacin solvent. Miliacin was administered three times intraperitoneally at a single dose of 4.0 mg/kg with 24-hour intervals between injections. The last dose was applied 1 day before irradiation. Myelokaryocytes served as test objects, the analysis of which was carried out 24 hours after irradiation. Miliacin had a certain protective effect by limiting the post-radiation myeloablation, reducing the number of aberrant cells and the total number of aberrations. Protective effect of triterpenoids showed inverse relation to the radiation dose, being most pronounced at the dose of 0.5 Gy. Higher values of chromatid aberrations at radiation doses of 1.0 and 2.0 Gy in animals from the experimental group versus control mice, probably, due to anti-apoptotic effect of the triterpenoid, thus ensuring higher survival rates of mutated cells with severe damage to their genome. The protective effect of miliacin at 24 hours after radiation exposure may indicate its effect on the primary radiochemical stage of radiation injury. It is suggested that the mechanism of protective action of triterpenoid is mediated by its previously shown antioxidant activity, due to its ability to stabilize membranes and normalize expression of genes encoding antioxidant protection enzymes. Thus, the antimutagenic activity of miliacin after irradiation is an important characteristic of its immunoprotective effect during the radiation-induced immunosuppression. With respect to its ability to limit the mutagenic effect, miliacin may be classified as a weak radioprotective antimutagen with a protection efficiency of 20-40% at the dose range of 0.5 to 1.0 Gray.

На модели острого тотального рентгеновского облучения белых беспородных мышей-самцов изучено антимутагенное действие растительного тритерпеноида милиацина для характеристики его защитных свойств при радиационной иммуносупрессии. Использованы различные дозы облучения (0,5; 1,0; 2,0; 4,0 Гр) для опытных (получавших милиацин) и контрольных (получавших растворитель для милиацина) животных. Милиацин вводился трехкратно, внутрибрюшинно в разовой дозе 4,0 мг/кг с 24-часовыми интервалами между введениями, завершавшимися за 1 сутки до облучения. Контрольные мыши получали растворитель по аналогичной схеме. В качестве тест-системы использовались миелокариоциты, анализ которых проводился через 24 часа после облучения. Милиацин оказывал определенное защитное действие в виде ограничения постлучевой миелоабляции, снижения количества аберрантных клеток и общего числа аберраций. Протективный эффект тритерпеноидa находился в обратной зависимости от дозы облучения и был наиболее выражен при 0,5 Гр. Более высокие значения хроматидных аберраций при дозах облучения: 1,0 и 2,0 Гр у животных опытной группы по сравнению с контрольной группой мышей могли быть обусловлены антиапоптотическим влиянием тритерпеноида, обеспечивающим большую выживаемость мутагенных клеток с грубыми повреждениями их генетического аппарата. Реализация милиацином защитного эффекта через 24 часа после лучевого воздействия свидетельствует о его влиянии на первичную радиационно-химическую стадию радиационного поражения. Предполагается, что механизм защитного действия тритерпеноида опосредован его ранее показанной антиоксидантной активностью, обусловленной способностью стабилизировать мембраны и нормализовывать экспрессию генов ферментов антиоксидантной защиты. Таким образом, проявление антимутагенной активности милиацина при воздействии облучения является важной характеристикой его иммунопротекторного эффекта при радиационной иммуносупрессии. По способности ограничивать мутагенный эффект, милиацин может быть отнесен к слабым противолучевым антимутагенам с эффективностью защиты 20-40% в диапазоне доз 0,5-1,0 Гр.

myelokaryocytesirradiationmiliacinantimutagenic activityмиелокариоцитыоблучениемилиацинантимутагенная активностьЖелезнова А.Д., Железнов Л.М., Штиль А.А., Фролов Б.А. Морфологические проявления защитного влияния милиацина в лимфоидных органах при воздействии метатрексата // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2007. Т. 144, № 10. С. 458-463. [Zheleznova A.D., Zheleznov L.M., Shtil A.A., Frolov B.A. Morphological manifestations for the protective effect of miliacin in organs of immunogenesis after treatment with methotrexate. Byulleten eksperimentalnoy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2007, Vol. 144, no. 10, pp. 458-463. (In Russ.)]Железнова А.Д., Панфилова Т.В., Смолягин А.И., Чайникова И.Н., Штиль А.А., Фролов Б.А. Влияние милиацина на дисфункцию иммунной системы у мышей при действии метотрексата // Иммунология, 2009. № 5. С. 298-302. [Zheleznova A.D., Panfilova T.V., Smolyagin A.I., Chainikova I.N., Shtil A.A., Frolov B.A. Тhe influence of miliacin on dysfunction of the immune system during administration of metоthrexate to mice. Immunologiya = Immunologiya, 2009, no. 5, pp. 298-302. (In Russ.)]Калинина О.В., Колотова Е.С., Панфилова Т.В., Штиль А.А., Фролов Б.А. Природный тритерпеноид милиацин предотвращает вызванный метатрексатом окислительный стресс и нормализует экспрессию генов cyr-2e1 и глутатионредуктазы в печени // Патологическая физиология и экспериментальная терапия, 2013. № 1. С. 70-74. [Kalinina O.V., Kolotova E.S., Panfilova T.V., Shtil A.A., Frolov B.A. The natural triterpenoid miliacin prevents methotrexate-induced oxidative stress and normalizes the expression of genes encoding the cytochrome P-450 2e1 isoform and glutathione reductase in the liver. Patologicheskaya fiziologiya i eksperimentalnaya terapiya = Pathological Physiology and Experimental Therapy, 2013, no. 1, pp. 70-74. (In Russ.)]Панфилова Т.В., Штиль А.А., Полосухина Е.Р., Барышников А.Ю., Фролов Б.А. Влияние тритерпеноида милиацина на чувствительность лимфоцитов тимуса и селезенки к апоптозу, индуцированному дексаметазоном // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2003. Т. 57, № 10. С. 382-385. [Panfilova T.V., Shtil A.A., Polosukhina E.R., Baryshnikov A.Yu., Frolov B.A. Effect of the triterpenoid miliacin on the sensitivity of thymus and spleen lymphocytes to dexamethasone-induced apoptosis. Byulleten eksperimentalnoy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2003, Vol. 57, no. 10, pp. 382-385. (In Russ.)]Панфилова Т.В., Штиль А.А., Фролов Б.А. Тритерпеноид милиацин снижает индуцированное стрессом ПОЛ // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2006. Т. 141, № 6. С. 633-635. [Panfilova T.V., Shtil A.A., Frolov B.A. Triterpenoid miliacin inhibits stress-induced lipid peroxidation. Byulleten eksperimentalnoy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2006, Vol. 141, no. 6, pp. 633-635. (In Russ.)]Рождественский Л.М. Актуальные вопросы поиска и исследования противолучевых средств // Радиационная биология. Радиоэкология, 2013. Т. 53, № 5. С. 513-520. [Rozhdestvensky L.M. Topical issues of the search and research of anti-radiation agents. Radiatsionnaya biologiya. Radioekologiya = Radiation Biology. Radioecology, 2013, Vol. 53, no. 5, pp. 513-520. (In Russ.)]Рождественский Л.М. Классификация противолучевых средств в аспекте их фармакологического сигнала и сопряженности со стадией развития лучевого поражения // Радиационная биология. Радиоэкология, 2017. Т. 57, № 2. С. 117-135. [Rozhdestvensky L.M. Classification of radiation countermeasures in the aspect of their pharmacological effects and association with radiation injury progressing. Radiatsionnaya biologiya. Radioekologiya = Radiation Biology. Radioecology, 2017, Vol. 57, no. 2, pp. 117-135. (In Russ.)]Сарычева Ю.А., Токарева А.А., Штиль А.А., Колыванова М.А., Морозов В.Н., Панфилова Т.В., Фролов Б.А. Оценка антимутагенного эффекта тритерпеноида милиацина у мышей при воздействии ионизирующего излучения // Российский иммунологический журнал, 2020. № 9. С. 81-82. [Sarycheva Yu.A., Tokareva A.A., Shtil A.A., Kolyvanova M.A., Morozov V.N., Panfilova T.V., Frolov B.A. Evaluation of triterpenoid miliacin-related antimutagenic effect in mice exposed to ionizing radiation. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2020, no. 9, pp. 81-82. (In Russ.)]Семенов В.В., Студенцова И.А. Количественные и качественные критерии оценки эффективности антимутагенов в эксперименте // Вестник РАМН, 1993. № 3. С. 16-20. [Semenov V.V., Studentsova I.A. Quantitative and qualitative criteria for evaluating the efficiency of antimutagens in the experiment. Vestnik RAMN = Annals of the Russian Academy of Medical Sciences 1993, no. 3, pp. 16-20. (In Russ.)]Симбирцев А.С., Кетлинский С.А. Перспективы использования цитокинов и индукторов синтеза цитокинов в качестве радиозащитных препаратов // Радиационная биология. Радиоэкология, 2019. Т. 59, № 2. С. 170-176. [Simbirtsev A.S., Ketlinsky S.A. Perspectives for cytokines synthesis inducers as radioprotectors. Radiatsionnaya biologiya. Radioekologiya = Radiation Biology. Radioecology, 2019, Vol. 59, no. 2, pp. 170-176. (In Russ.)]Сычева Л.П., Лисина Н.И., Щеголева Р.А., Рождественский Л.М. Антимутагенное действие противолучевых препаратов в эксперименте на мышах // Радиационная биология. Радиоэкология, 2019. Т. 59, № 4. С. 388-393. [Sycheva L.P., Lisina N.I., Shchegoleva R.A., Rozhdestvensky L.M. Antimutagenic effect of anti-radiation drugs in an experiment on mice. Radiatsionnaya biologiya. Radioekologiya = Radiation Biology. Radioecology, 2019, Vol. 59, no. 4, pp. 388-393. (In Russ.)]Фролов Б.А., Кириллова А.В. Милиацин как мембранопротектор. Защитное действие милиацина при детергент-индуцированной иммуносупрессии // Российский аллергологический журнал, 2011. Т. 4, № 1. С. 402-403. [Frolov B.A., Kirillova A.V. Miliacin as a membrane protector. The protective effect of miliacin action under detergent-induced immunosuppression. Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Allergy, 2011, Vol. 4, no. 1, pp. 402-403. (In Russ.)]Goldman D.C., Alexeev V., Lash E., Guha C., Rodeck U., Fleming W.H. The triterpenoid RTA408 is a robust mitigator of hematopoetic acute radiation syndrome in mice. Radiat. Res., 2015, Vol. 183, no. 3, pp. 338-344.Kim J.-H., Thimmulappa R.K., Kumar V., Cui W., Kumar S., Kombairaju P., Zhang H., Margolick J., Matsui W., Macvittie T., Malhotra S., Biswal S. NRF2-mediated Notch pathway activation enhances hematopoietic reconstitution following myelosuppressive radiation. J. Clin. Invest., 2014, Vol. 124, no. 2, pp. 730-741.Satyamitra M., Ney P., Graves J., Mullaney C., Srinivasan V. Mechanism of radioprotection by σ-tocotrienol: pharmacokinetics, pharmacodynamics and modulation of signaling pathways. Br. J. Radiol., 2012, Vol. 85, pp. 1093-1103.