<?xml version="1.0" encoding="UTF-8"?>
<!DOCTYPE root>
<article xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" xmlns:xlink="http://www.w3.org/1999/xlink" xmlns:xsi="http://www.w3.org/2001/XMLSchema-instance" xmlns:ali="http://www.niso.org/schemas/ali/1.0/" article-type="research-article" dtd-version="1.2" xml:lang="en"><front><journal-meta><journal-id journal-id-type="publisher-id">Russian Journal of Immunology</journal-id><journal-title-group><journal-title xml:lang="en">Russian Journal of Immunology</journal-title><trans-title-group xml:lang="ru"><trans-title>Российский иммунологический журнал</trans-title></trans-title-group></journal-title-group><issn publication-format="print">1028-7221</issn><issn publication-format="electronic">2782-7291</issn><publisher><publisher-name xml:lang="en">Russian Society of Immunology</publisher-name></publisher></journal-meta><article-meta><article-id pub-id-type="publisher-id">1209</article-id><article-id pub-id-type="doi">10.46235/1028-7221-1209-POI</article-id><article-categories><subj-group subj-group-type="toc-heading" xml:lang="en"><subject>ORIGINAL ARTICLES</subject></subj-group><subj-group subj-group-type="toc-heading" xml:lang="ru"><subject>ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ</subject></subj-group><subj-group subj-group-type="article-type"><subject>Research Article</subject></subj-group></article-categories><title-group><article-title xml:lang="en">Prognosis of immune state following basic therapy and thymalin treatment in patients with severe COVID-19 infection</article-title><trans-title-group xml:lang="ru"><trans-title>Прогнозирование состояния иммунного статуса при использовании базовой терапии и тималина у тяжелобольных COVID-19</trans-title></trans-title-group></title-group><contrib-group><contrib contrib-type="author"><contrib-id contrib-id-type="orcid">https://orcid.org/0000-0002-2502-9411</contrib-id><name-alternatives><name xml:lang="en"><surname>Kuznik</surname><given-names>Boris I.</given-names></name><name xml:lang="ru"><surname>Кузник</surname><given-names>Борис Ильич</given-names></name></name-alternatives><address><country country="RU">Russian Federation</country></address><bio xml:lang="en"><p>PhD, MD (Medicine), Professor, Department of Normal Physiology, Chita State Medical Academy; Innovation Clinic "Health Academy"</p></bio><bio xml:lang="ru"><p>д.м.н., профессор кафедры нормальной физиологии ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ; Инновационная клиника «Академия здоровья»</p></bio><email>bi_kuznik@mail.ru</email><xref ref-type="aff" rid="aff1"/><xref ref-type="aff" rid="aff2"/></contrib><contrib contrib-type="author"><contrib-id contrib-id-type="orcid">https://orcid.org/0000-0001-7920-7642</contrib-id><name-alternatives><name xml:lang="en"><surname>Smolyakov</surname><given-names>Yurii N.</given-names></name><name xml:lang="ru"><surname>Смоляков</surname><given-names>Юрий Николаевич</given-names></name></name-alternatives><address><country country="RU">Russian Federation</country></address><bio xml:lang="en"><p>PhD (Medicine), Associate Professor, Head, Department of Medical Physic and Informatics, Chita State Medical Academy, Innovation Clinic "Health Academy"</p></bio><bio xml:lang="ru"><p>к.м.н., доцент, заведующий кафедрой медицинской физики и информатики ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ; Инновационная клиника «Академия здоровья»</p></bio><email>smolyakov@rambler.ru</email><xref ref-type="aff" rid="aff1"/><xref ref-type="aff" rid="aff2"/></contrib><contrib contrib-type="author"><contrib-id contrib-id-type="orcid">https://orcid.org/0000-0002-3485-5176</contrib-id><name-alternatives><name xml:lang="en"><surname>Shapovalov</surname><given-names>Konstantin G.</given-names></name><name xml:lang="ru"><surname>Шаповалов</surname><given-names>Константин Геннадьевич</given-names></name></name-alternatives><address><country country="RU">Russian Federation</country></address><bio xml:lang="en"><p>PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Department of Anestesiology, Reanimation and Intensive Therapy, Chita State Medical Academy; State Clinical Hospital No. 1</p></bio><bio xml:lang="ru"><p>д.м.н., профессор, заведующий кафедрой анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ; ГУЗ «Городская клиническая больница №1»</p></bio><email>shkg26@mail.ru</email><xref ref-type="aff" rid="aff1"/><xref ref-type="aff" rid="aff3"/></contrib><contrib contrib-type="author"><contrib-id contrib-id-type="orcid">https://orcid.org/0000-0002-8601-3499</contrib-id><name-alternatives><name xml:lang="en"><surname>Tereshkov</surname><given-names>Pavel P.</given-names></name><name xml:lang="ru"><surname>Терешков</surname><given-names>Павел Петрович</given-names></name></name-alternatives><address><country country="RU">Russian Federation</country></address><bio xml:lang="en"><p>PhD (Medicine), Head, Laboratory of Experimental and Clinical Biochemestry and Immunology, Chita State Medical Academy</p></bio><bio xml:lang="ru"><p>к.м.н., заведующий лабораторией экспериментальной и клинической биохимии и иммунологии ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ</p></bio><email>tpp6915@mail.ru</email><xref ref-type="aff" rid="aff1"/></contrib><contrib contrib-type="author"><contrib-id contrib-id-type="orcid">https://orcid.org/0000-0003-3540-178X</contrib-id><name-alternatives><name xml:lang="en"><surname>Konnov</surname><given-names>Valerii A.</given-names></name><name xml:lang="ru"><surname>Коннов</surname><given-names>Валерий Анатольевич</given-names></name></name-alternatives><address><country country="RU">Russian Federation</country></address><bio xml:lang="en"><p>PhD (Medicine), Associate Professor, Department of Anestesiology, Reanimation and Intensive Therapy, Chita State Medical Academy</p></bio><bio xml:lang="ru"><p>к.м.н., доцент кафедры анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ</p></bio><email>vlrknv@mail.ru</email><xref ref-type="aff" rid="aff1"/></contrib><contrib contrib-type="author"><contrib-id contrib-id-type="orcid">https://orcid.org/0000-0002-2371-0043</contrib-id><name-alternatives><name xml:lang="en"><surname>Chalisova</surname><given-names>Natalia I.</given-names></name><name xml:lang="ru"><surname>Чалисова</surname><given-names>Наталья Иосифовна</given-names></name></name-alternatives><address><country country="RU">Russian Federation</country></address><bio xml:lang="en"><p>PhD, MD (Biology), Professor, Leading Research Associate, Pavlov Institute of Physiology, Russian Academy of Sciences; Leading Research Associate, Laboratory of Oncogerontology of Biogerontology Department, St. Petersburg Institute of Bioregulation and Gerontology</p></bio><bio xml:lang="ru"><p>д.б.н., профессор, ведущий научный сотрудник группы пептидной регуляции старения ФГБУН «Институт физиологии имени Павлова» Российской академии наук; ведущий научный сотрудник лаборатории онкогеронтологии отдела биогеронтологии АННО ВО НИЦ «Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии»</p></bio><email>ni-chalisova@mail.ru</email><xref ref-type="aff" rid="aff4"/><xref ref-type="aff" rid="aff5"/></contrib></contrib-group><aff-alternatives id="aff1"><aff><institution xml:lang="en">Chita State Medical Academy</institution></aff><aff><institution xml:lang="ru">ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ</institution></aff></aff-alternatives><aff-alternatives id="aff2"><aff><institution xml:lang="en">Innovation Сlinic “Health Academy”</institution></aff><aff><institution xml:lang="ru">Инновационная клиника «Академия здоровья»</institution></aff></aff-alternatives><aff-alternatives id="aff3"><aff><institution xml:lang="en">State Clinical Hospital No. 1, Chita</institution></aff><aff><institution xml:lang="ru">ГУЗ «Городская клиническая больница № 1», г. Чита</institution></aff></aff-alternatives><aff-alternatives id="aff4"><aff><institution xml:lang="en">St. Petersburg Institute of Bioregulation and Gerontology</institution></aff><aff><institution xml:lang="ru">АННО ВО НИЦ «Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии»</institution></aff></aff-alternatives><aff-alternatives id="aff5"><aff><institution xml:lang="en">Pavlov Institute of Physiology, Russian Academy of Sciences</institution></aff><aff><institution xml:lang="ru">ФГБУН «Институт физиологии имени Павлова» Российской академии наук</institution></aff></aff-alternatives><pub-date date-type="pub" iso-8601-date="2022-12-22" publication-format="electronic"><day>22</day><month>12</month><year>2022</year></pub-date><volume>26</volume><issue>1</issue><issue-title xml:lang="en"/><issue-title xml:lang="ru"/><fpage>49</fpage><lpage>56</lpage><history><date date-type="received" iso-8601-date="2022-11-30"><day>30</day><month>11</month><year>2022</year></date><date date-type="accepted" iso-8601-date="2022-12-01"><day>01</day><month>12</month><year>2022</year></date></history><permissions><copyright-statement xml:lang="en">Copyright ©; 2022, Kuznik B.I., Smolyakov Y.N., Shapovalov K.G., Tereshkov P.P., Konnov V.A., Chalisova N.I.</copyright-statement><copyright-statement xml:lang="ru">Copyright ©; 2022, Кузник Б.И., Смоляков Ю.Н., Шаповалов К.Г., Терешков П.П., Коннов В.А., Чалисова Н.И.</copyright-statement><copyright-year>2022</copyright-year><copyright-holder xml:lang="en">Kuznik B.I., Smolyakov Y.N., Shapovalov K.G., Tereshkov P.P., Konnov V.A., Chalisova N.I.</copyright-holder><copyright-holder xml:lang="ru">Кузник Б.И., Смоляков Ю.Н., Шаповалов К.Г., Терешков П.П., Коннов В.А., Чалисова Н.И.</copyright-holder><ali:free_to_read xmlns:ali="http://www.niso.org/schemas/ali/1.0/"/><license><ali:license_ref xmlns:ali="http://www.niso.org/schemas/ali/1.0/">https://creativecommons.org/licenses/by/4.0</ali:license_ref></license></permissions><self-uri xlink:href="https://rusimmun.ru/jour/article/view/1209">https://rusimmun.ru/jour/article/view/1209</self-uri><abstract xml:lang="en"><p>Significant changes in cellular and humoral immunity are observed in new coronavirus infection (COVID-19). The “cytokine storm” develops in cases of severe clinical course, being accompanied by significantly increased levels of pro-inflammatory cytokines, often associated with suppression of immune response. At the same time, the prediction of the immune status is an urgent task, thus allowing timely correction of current therapy. The aim of our research was to evaluate predictive capability for the immune system changes on the 6<sup>th</sup> day of COVID-19 disease when using standard therapy, or with addition of immunocorrector thymalin to the treatment regimen. A retrospective study was conducted in 87 patients with severe COVID-19. All patients were divided into 2 groups, i.e., (1) controls who received basic treatment; (2) basic treatment supplied with thymalin (10 mg, intramuscular injections daily for 5 days). Assessment of severity and clinical course of COVID-19, and basic treatment regimen for the patients corresponded to current version of the interim Guidelines from the Ministry of Health of the Russian Federation “Prevention, diagnosis and treatment of a new coronavirus infection COVID-19”. Laboratory studies included complete blood counts, immunogram parameters with the calculation of the ratio of certain types of leukocytes were performed on the 1st and 6th days of observation. Statistical evaluation was made using scripts of the specialized statistical analysis language R (http://cran.r-project.org) version 4.1.3. The blood parameters were evaluated using the binary classification method. The changes in parameters of cellular immunity were classified by means of ROC-analysis.</p> <p>We have found that the basic therapy of severely ill COVID-19 patients was not followed by recovery of immune status on the 6th day from the start of treatment. At marginal level, one can only suggest a probable prediction of increase in WBC and MON counts, a decrease in CD4<sup>+</sup>, NK and CD8<sup>+</sup>perNK, as well as the CD4<sup>+</sup>/CD8<sup>+</sup> ratio. Addition of thymalin to the basic therapy is largely accompanied by the normalization of immunogram parameters. At the same time, it is possible to predict, with “excellent” rating, an increased number of T-LIM, including CD4<sup>+</sup> and B-LIM, and, with “good” rating, an increase in the total numbers of LIM, as well as CD8<sup>+</sup>, HLA-CD3<sup>+</sup>DR<sup>+</sup> and NK cells. The data obtained in severe cases of COVID-19 make it possible to predict changes in immune status, and, hence, the course of the disease, at a high degree of probability.</p></abstract><trans-abstract xml:lang="ru"><p>При новой коронавирусной инфекции CОVID-19 наблюдаются значительные изменения со стороны клеточного и гуморального иммунитета. А в случае тяжелого течения развивается «цитокиновый шторм», сопровождаемый значительным повышением уровня провоспалительных цитокинов, нередко сменяемый супрессией иммунного ответа. При этом прогнозирование иммунного статуса является актуальнейшей задачей, позволяющей своевременно корректировать используемую терапию.</p> <p>Цель – выявление возможности прогнозирования сдвигов в состоянии иммунной системы на шестой день заболевания COVID-19 при использовании стандартной терапии и при добавлении в схему лечения иммунокорректора тималина.</p> <p>Исследование проведено на 87 пациентах с тяжелым течением COVID-19. Все пациенты были разделены на 2 группы: 1 – контроль (базовая схема лечения), и 2 – (базовая схема лечения и тималин, 10 мг, 1 раз в сутки в течение 5 суток, внутримышечно). Оценка тяжести течения COVID-19 и базовая схема лечения пациентов соответствовали актуальной версии временных методических рекомендаций Минздрава РФ «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19». Лабораторные исследования: общий анализ крови, показатели иммунограммы с расчетом соотношения отдельных видов лейкоцитов, – проводили в динамике на 1-е и 6-е сутки наблюдения. Статистический анализ выполнен с помощью скриптов специализированного языка статистического анализа R (http://cran.r-project.org) версии 4.1.3. Анализ динамики показателей крови реализован методом бинарной классификации. С помощью ROC-анализа производилась классификация изменений исследуемых показателей клеточного иммунитета.</p> <p>Установлено, что при базовой терапии тяжелобольных COVID-19 не наступало восстановления иммунного статуса на 6-й день от начала лечения. При этом с оценкой «слабо» можно лишь говорить о вероятном прогнозировании увеличения числа WBC и MON, уменьшения CD4<sup>+</sup>, NK и CD8<sup>+</sup>perNK а также соотношения CD4<sup>+</sup>/CD8<sup>+</sup>. Добавлении к базовой терапии тималина в значительной степени сопровождается нормализацией иммунограммы, и при этом с оценкой «отлично» можно прогнозировать увеличение числа Т-LIM, в том числе CD4<sup>+</sup> и B-LIM, а с оценкой «хорошо» – повышение общего числа LIM, а также CD8<sup>+</sup>, HLA-CD3<sup>+</sup>DR<sup>+</sup> и NK.</p> <p>Полученные данные у тяжелобольных COVID-19 позволяют с большой долей вероятности прогнозировать изменения иммунного статуса, а, следовательно, и течения заболевания.</p></trans-abstract><kwd-group xml:lang="en"><kwd>COVID-19</kwd><kwd>ROC-analysis</kwd><kwd>immune status</kwd><kwd>T lymphocytes</kwd><kwd>thymalin</kwd><kwd>prognosis</kwd></kwd-group><kwd-group xml:lang="ru"><kwd>COVID-19</kwd><kwd>ROC-анализ</kwd><kwd>иммунный статус</kwd><kwd>Т-лимфоциты</kwd><kwd>тималин</kwd><kwd>прогноз</kwd></kwd-group><funding-group/></article-meta></front><body></body><back><ref-list><ref id="B1"><label>1.</label><mixed-citation>Кузник Б.И., Хавинсон В.Х., Линькова Н.С. COVID-19: влияние на иммунитет, систему гемостаза и возможные пути коррекции // Успехи физиологических наук, 2020. Т. 51, № 4. С. 51-63. [Kuznik B.I., Khavinson V.Kh., Linkova N.S. COVID-19: effect on immunity. homeostasis system and the correction possible ways. Uspekhi fiziologicheskikh nauk = Advances in Physiological Sciences, 2020, Vol. 51, no. 4, pp. 51-63. (In Russ.)]</mixed-citation></ref><ref id="B2"><label>2.</label><mixed-citation>Кузник Б.И., Хавинсон В.Х., Лукьянов С.А., Шаповалов К.Г., Смоляков Ю.Н., Терешков П.П., Шаповалов Ю.К., Коннов В.А., Зайцев Д.Н., Маген Э. Влияние тоцилизумаба и тималина на системное воспаление у больных COVID-19 // Врач, 2020. Т. 31, № 11. С. 87-96. [Kuznik B.I., Khavinson Kh.V., Lukyanov S.A., Shapovalov K.G., Smolyakov Yu.N., Tereshkov P.P., Shapovalov Y.K., Konnov V.A., Zaiztsev D.N., Magen E. Tocilizumab and thymalin effect on the system inflammation in COVID-19 patients. Vrach = Doctor, 2020, Vol. 31, no. 11, pp. 87-96. (In Russ.)]</mixed-citation></ref><ref id="B3"><label>3.</label><mixed-citation>Кузник Б.И., Хавинсон В.Х., Смирнов В.С. Особенности патогенеза и течения covid-19 у лиц пожилого и старческого возраста // Успехи геронтологии, 2020. Т. 33, № 6. С. 1032-1042. [Kuznik B.I., Khavinson Kh.V., Smirnov V.S. Speciality of COVID-19 pathogenesis and course of disease in aged and old age. Uspekhi gerontologii = Advances in Gerontology, 2020, Vol. 3, no. 6, pp. 1032-1042. (In Russ.)]</mixed-citation></ref><ref id="B4"><label>4.</label><mixed-citation>Кузник Б.И., Васильев Н.В., Цыбиков Н.Н. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма. М.: Медицина 1989. 320 с. [Kuznik B.I., Vasiliev N.V., Tsybikov N.N. Immunogenesis, hemostasis and nonspecific resistance of the body]. Moscow: Meditsina, 1989. 320 p.</mixed-citation></ref><ref id="B5"><label>5.</label><mixed-citation>Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Новый класс биологических регуляторов многоклеточных систем – цитомедины // Успехи современной биологии, 1983. Т. 96, № 6. С. 339-352. [Morozov V.G., Khavinson V.Kh. New class of biological regulators of multicellular systems – cytomedins. Uspekhi sovremennoy biologii = Advances of Current Biology, 1983, Vol. 96, no. 6, pp. 339-352. (In Russ.)]</mixed-citation></ref><ref id="B6"><label>6.</label><mixed-citation>Потапова Н.Л., Смоляков Ю.Н. Информативность ROC-анализа в определении предикторов тяжелой бронхиальной астмы у детей // Забайкальский медицинский вестник, 2021. № 3. С. 13-18. [Potapova N.L., Smolyakov Yu.N. Informational value of ROC analysis in the detection of predictors of long bronchial asthma in children. Zabaykalskiy meditsinskiy vestnik = Transbaikal Medical Bulletin, 2021, no. 3, pp. 13-18. (In Russ.)]</mixed-citation></ref><ref id="B7"><label>7.</label><mixed-citation>Хавинсон В.Х., Кузник Б.И., Рукавишникова С.А., Линькова Н.С., Ахмедов Т.А., Башук В.В. Влияние тималина на показатели клеточного, гуморального иммунитета и качество жизни у пациентов пожилого возраста с COVID-19 // Врач, 2021. № 6. С 51-54. [Khavinson V.Kh., Kuznik B.I., Rukavishnikova S.A., Linkova N.S., Akhmedov T.A. Thymalin effect on the index of cellular, humoral immunity and life quality in the aged patients. Vrach = Doctor, 2021, no. 6, pp. 51-54. (In Russ.)]</mixed-citation></ref><ref id="B8"><label>8.</label><mixed-citation>Хавинсон В.Х., Кузник Б.И., Рыжак Г.А. Пептидные геропротекторы – эпигенетические регуляторы физиологических функций организма. СПб.: РГПУ им. А.И. Герцена, 2014. 271 с. [Khavinson V.Kh., Kuznik B.I., Rizhak G.A. Peptide geroprotectors – epigenetic regulators of organism physiological functions]. St. Petersburg A. Herzen Russian State Pedagogical Institute, 2014. 271 p.</mixed-citation></ref><ref id="B9"><label>9.</label><mixed-citation>Ярцев С.С. Значение ROC-анализа для определения диагностической эффективности вентиляционных показателей у больных бронхиальной астмой // Пульмонология, 2021. № 6. С. 20-25. [Yartsev S.S. Mean of ROC analysis for detection of diagnostic effectiveness of ventilation rates in patients with bronchial asthma. Pulmonologiya = Pulmonology, 2021, no. 6, pp. 20-25. (In Russ.)]</mixed-citation></ref><ref id="B10"><label>10.</label><mixed-citation>Choi J.H., Lee Y.H., Kwon T.W., Ko S.G., Nah S.Y., Cho I.H. Can Panax ginseng help control cytokine storm in COVID-19? J. Ginseng Res., 2022, Vol. 46, no. 3, pp. 337-347.</mixed-citation></ref><ref id="B11"><label>11.</label><mixed-citation>Hadid T., Kafri Z., Al-Katib A. Coagulation and anticoagulation in COVID-19. Blood Rev., 2021, Vol. 47, 100761. doi: 10.1016/j.blre.2020.100761.</mixed-citation></ref><ref id="B12"><label>12.</label><mixed-citation>Hughes G., Kopetzky J., McRoberts N. Mutual Information as a performance measure for binary predictors characterized by both ROC curve and PROC curve analysis. Entropy, 2020, Vol. 22, no. 9, 938. doi: 10.3390/e22090938.</mixed-citation></ref><ref id="B13"><label>13.</label><mixed-citation>Joly B.S., Siguret V., Veyradier A. Understanding pathophysiology of hemostasis disorders in critically ill patients with COVID-19. Intensive Care Med., 2020, Vol. 46, no. 8, pp. 1-4.</mixed-citation></ref><ref id="B14"><label>14.</label><mixed-citation>Khavinson V.K., Kuznik B.I., Trofimova S.V., Volchkov V.A., Rukavishnikova S.A., Titova O.N., Akhmedov T.A., Trofimov A.V., Potemkin V.V., Magen E. Results and prospects of using activator of hematopoietic stem cell differentiation in complex therapy for patients with COVID-19. Stem Cell Rev. Rep., 2021, Vol. 17, no. 1, pp. 285-290.</mixed-citation></ref><ref id="B15"><label>15.</label><mixed-citation>Khavinson V.K., Kuznik B.I., Ryzhak G.A. Peptide bioregulators: A new class of geroprotectors. Report 2. The results of clinical trials. Adv. Gerontol., 2014, Vol. 4, pp. 346-361.</mixed-citation></ref><ref id="B16"><label>16.</label><mixed-citation>Khavinson V., Linkova N., Dyatlova A., Kuznik B., Umnov R. Peptides: prospects for use in the treatment of COVID-19. Molecules, 2020, Vol. 25, no. 19, 4389. doi: 10.3390/molecules25194389.</mixed-citation></ref><ref id="B17"><label>17.</label><mixed-citation>Kuznik B.I., Smolyakov Y.N., Shapovalov Y.K., Shapovalov K.G., Lukyanov S.A., Parts D.S. The state of microcirculatory hemodynamics in patients with moderate and severe COVID-19. Bull. Exp. Biol. Med., 2021, Vol. 171, no. 4, pp. 453-457.</mixed-citation></ref><ref id="B18"><label>18.</label><mixed-citation>Obuchowski N.A., Bullen J.A. Receiver operating characteristic (ROC) curves: review of methods with applications in diagnostic medicine. Phys. Med. Biol., 2018, Vol. 63, no. 7, 07TR01. doi: 10.1088/1361-6560/aab4b1.</mixed-citation></ref><ref id="B19"><label>19.</label><mixed-citation>Otifi H.M., Adiga B.K. Endothelial dysfunction in COVID-19. Am. J. Med. Sci., 2022, Vol. 363, no. 4. pp. 281-287.</mixed-citation></ref><ref id="B20"><label>20.</label><mixed-citation>R Core Team (2022). R: A language and environment for statistical computing, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. Available at: https://www.R-project.org (Accessed May 15, 2022).</mixed-citation></ref><ref id="B21"><label>21.</label><mixed-citation>Ribes A., Vardon-Bounes F., Mémier V., Poette M., Au-Duong J., Garcia C., Minville V., Sié P., Bura-Rivière A., Voisin S., Payrastre B. Thromboembolic events and COVID-19. Adv. Biol. Regul., 2020, Vol. 77, 100735. doi: 10.1016/j.jbior.2020.100735.</mixed-citation></ref><ref id="B22"><label>22.</label><mixed-citation>Sbirkov Y., Dzharov V., Todorova K., Hayrabedyan S., Sarafian V. Endothelial inflammation and dysfunction in COVID-19. Vasa, 2022, Vol. 51, no. 2, pp. 62-70.</mixed-citation></ref><ref id="B23"><label>23.</label><mixed-citation>Seitz A., Ong P. Endothelial dysfunction in COVID-19: A potential predictor of long-COVID? Int. J. Cardiol., 2022, Vol. 15, no. 349, pp. 155-156.</mixed-citation></ref><ref id="B24"><label>24.</label><mixed-citation>Tuah A.N., Ibrahim A.B., Dzulkifly S., Yusof F.M., Nor R.A., Ariffin R. Analysis of the Area Under a Curve (AUC) using C-programming: Trapezium and Simpson rules techniques. J. ICT Educ., 2022, Vol. 9, no. 1, pp. 143-153.</mixed-citation></ref><ref id="B25"><label>25.</label><mixed-citation>Zanza C., Romenskaya T., Manetti A.C., Franceschi F., La Russa R., Bertozzi G., Maiese A., Savioli G., Volonnino G., Longhitano Y. Cytokine storm in COVID-19: Immunopathogenesis and therapy. Medicina (Kaunas), 2022, Vol. 58, no. 2, 144. doi: 10.3390/medicina58020144.</mixed-citation></ref></ref-list></back></article>
