Russian Journal of ImmunologyRussian Journal of ImmunologyРоссийский иммунологический журнал1028-72212782-7291Russian Society of Immunology1399010.46235/1028-7221-13990-IHRORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleImmuno-hormonal regulation of tumor proliferation in breast cancer patientsИммуно-гормональная регуляция пролиферации опухоли у больных раком молочной железыhttps://orcid.org/0000-0002-8560-67197006323832Q-5985-20169536-8530GlushkovA. N.ГлушковА. Н.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Chief Research Associate, Immunogenetics Laboratory, Institute of Human Ecology

д.м.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории иммуногенетики Института экологии человека

glushkovan@ihe.sbras.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9368-23406506567994Q-5381-20163925-0185PolenokE. G.ПоленокЕ. Г.
Russian Federation

PhD (Pharmacy), Leading Research Associate, Immunochemistry Laboratory, Institute of Human Ecology

к.фарм.н., ведущий научный сотрудник лаборатории иммунохимии Института экологии человека

egpolenok@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5870-758414052058500R-2781-20166662-4616GordeevaL. A.ГордееваЛ. А.
Russian Federation

PhD (Biology), Leading Research Associate, Immunogenetics Laboratory, Institute of Human Ecology

к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории иммуногенетики Института экологии человека

gorsib@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0802-9759AntonovA. V.АнтоновА. В.
Russian Federation

Chief, Breast Cancer Department

заведующий отделением опухолей молочной железы

al0412@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4649-5892BayramovP. V.БайрамовП. В.
Russian Federation

Main Physician, Pathology Department

заведующий патологоанатомическим отделением

bayramov_pavel82@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3860-825XVerzhbitskayaN. E.ВержбицкаяН. Е.
Russian Federation

PhD (Medicine), Pathologist, Pathology Department

к.м.н., врач-патологоанатом

verzhbitskaia@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5526-2687566777063006894-6419KolpinskiyG. I.КолпинскийГ. И.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Department of Radiology, Radiotherapy and Oncology, Kemerovo State Medical University; Main Physician, Kemerovo Clinical Diagnostic Сenter

д.м.н., профессор кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии и онкологии ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет»; главный врач ГАУЗ «Клинический консультативно-диагностический центр имени И.А. Колпинского»

Glebss@mail.ruFederal Research Center of Coal and Coal Chemistry, Siberian Branch, Russian Academy of SciencesФГБНУ «Федеральный исследовательский центр угля и углехимии Сибирского отделения Российской академии наук»Kuzbass Clinical Oncology DispensaryГБУЗ «Кузбасский клинический онкологический диспансер имени М.С. Раппопорта»Kemerovo State Medical UniversityФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет»Kemerovo Clinical Diagnostic СenterГАУЗ «Клинический консультативно-диагностический центр имени И.А. Колпинского»221120230608202427133481107202303102023Copyright ©; 2024, Glushkov A.N., Polenok E.G., Gordeeva L.A., Antonov A.V., Bayramov P.V., Verzhbitskaya N.E., Kolpinskiy G.I.Copyright ©; 2024, Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Гордеева Л.А., Антонов А.В., Байрамов П.В., Вержбицкая Н.Е., Колпинский Г.И.2024Glushkov A.N., Polenok E.G., Gordeeva L.A., Antonov A.V., Bayramov P.V., Verzhbitskaya N.E., Kolpinskiy G.I.Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Гордеева Л.А., Антонов А.В., Байрамов П.В., Вержбицкая Н.Е., Колпинский Г.И.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://rusimmun.ru/jour/article/view/13990

It is well known that tumor cells proliferation is regulated by sex steroid hormones, estradiol and progesterone (E2 and Pg) in breast cancer patients (BCP). Moreover, specific auto-antibodies to estrogen receptor (ERα) were detected in blood serum of BCP. Their levels positively correlated with the percentage of Ki-67 expressing breast cancer cells. We proposed that antiidiotypic auto-antibodies to E2 and Pg (IgG2-E2 and IgG2-Pg) could act as antibodies against membrane ER and progesterone receptor (PR). Our study aimed for research of IgG2-E2 and IgG2-Pg according to E2 and Pg serum levels in association with Ki-67 positive tumors in BCP. Antiidiotypic antibodies were studied in ER-positive patients with breast cancer (stage I, n = 374, and stage II-IV, n = 379,) using ELISA technique with monoclonal antibodies against E2 and Pg as adsorbed antigens. Blood serum concentrations of E2 and Pg were measured using “ImmunoEA-Estradiol” and “ImmunoEA-Progesterone” test-systems (“Immunotech”, Russia). Tumor Ki-67 was studied by standard immunohistochemical technique at the Kemerovo Oncological Hospital. Higher percentage of Ki-67 positive breast cancer cells (Ki-67 > 30) was increased in BCP II-IV stages compared with stage I patients (50.7% vs 29.8%, p < 0,001). Such increased values were detected for the BCP with low levels of both IgG2-E2 and IgG2-Pg antibodies in the following subgroups: 1) at low serum E2 concentration of ≤ 200 pmol/L (50.9% vs 21.3%, р < 0.001); 2) at the E2 exceeding 200 pmol/L (74.2% vs 34.1%, р = 0.003); 3) at the Pg levels under 600 pmol/L (60.6% vs 22.2%, р < 0.001); 4) at Pg values exceeding 600 pmol/L (58.5% vs 30.8%, р = 0.02). Similar differences were not revealed between stage II-IV and stage I BCP with low levels of both IgG2-E2 and IgG2-Pg. Corresponding Ki-67 > 30 indices were as follows: 1) 36.9% vs 22.0% (р = 0.14); 2) 48.4% vs 34.5% (р = 0.08); 3) 34.0% vs 27.7% (р = 0.75). Significant differences were detected in BCP with Pg > 600 pmol/L and high IgG2-E2 and IgG2-Pg levels only: 48.1% vs 26.6%, (р = 0.01). Hence, antiidiotypic auto-antibodies to steroid hormones may participate in regulation of tumor proliferation in BCP. Immunoassay of IgG2-E2 and IgG2-Pg may be used for prognosis of tumor proliferation upon breast cancer progression.

Известно, что пролиферация опухолевых клеток у больных раком молочной железы (РМЖ) регулируется половыми гормонами – эстрадиолом и прогестероном (E2 и Pg). Кроме того, в сыворотке больных РМЖ были обнаружены аутоантитела, специфичные к эстрогеновому рецептору (ERα), уровень которых прямо коррелировал с удельным весом клеток, экспрессирующих протеин Ki-67 – маркер пролиферации опухоли. Предположили, что роль аутоантител против мембранных стероидных рецепторов могут выполнять антиидиотипические антитела к E2 и Pg (IgG2-E2 и IgG2- Pg). Цель – исследовать ассоциации экспрессии Ki-67 в опухоли и содержания в сыворотке IgG2-E2 и IgG2-Pg, а также стероидных гормонов E2 и Pg у больных РМЖ. IgG2-E2 и IgG2-Pg исследовали с помощью ELISA, используя в качестве адсорбированных антигенов моноклональные антитела против E2 и Pg в сыворотке крови 373 больных ER+ РМЖ I стадии и 379 – II-IV стадий. Концентрацию E2 и Pg в сыворотке определяли с помощью тест-систем «ИммуноФА-Эстрадиол» и «ИммуноФА-Прогестерон» (ЗАО «НВО Иммунотех», Россия). Содержание в опухоли Ki-67 анализировали стандартным иммуно-гистохимическим методом в Кемеровском онкологическом диспансере. Удельный вес опухолей с большим количеством клеток, экспрессирующих Ki-67 (Ki-67 > 30), у больных РМЖ II-IV стадий был выше, чем у больных I стадии (50,7% против 29,8%, р < 0,001). Эта закономерность была характерна для больных с одновременно низкими уровнями IgG2-E2 и IgG2-Pg: 1) при низком содержании в сыворотке E2 < 200 пмоль/л (50,9% против 21,3%, р < 0,001); 2) при высоком E2 > 200 пмоль/л (74,2% против 34,1%, р = 0,003); 3) при низком Pg ≤ 600 пмоль/л (60,6% против 22,2%, р < 0,001); 4) при высоком Pg > 600 пмоль/л (58,5% против 30,8%, р = 0,02). Такого возрастания удельного веса Ki-67 > 30 опухолей не обнаружили у больных с одновременно высокими уровнями IgG2-E2 и IgG2-Pg. Соответствующие показатели составили: 1) 36,9% против 22,0% (р = 0,14); 2) 48,4% против 34,5% (р = 0,08); 3) 34,0% против 27,7% (р = 0,75). Только у больных с Pg > 600 пмоль/л и одновременно высокими уровнями IgG2-E2 и IgG2-Pg различия оказались статистически значимыми (48,1% против 26,6%, р = 0,01). Антиидиотипические антитела к стероидным гормонам принимают участие регуляции пролиферации опухоли у больных РМЖ. Иммуноанализ IgG2-E2 и IgG2-Pg может быть использован в оценке прогноза пролиферативной активности РМЖ при его росте.

breast cancerestradiolprogesteroneantibodiesanti-antibodiessteroid receptorsрак молочной железыэстрадиолпрогестеронантителаанти-антителастероидные рецепторыГлушков А.Н., Поленок Е.Г., Гордеева Л.А., Мун С.А., Костянко М.В., Колпинский Г.И., Вафин И.А., Антонов А.В., Вержбицкая Н.Е. Иммунные реакции на химические канцерогены и стероидные гормоны у больных с доброкачественными и злокачественными опухолями молочной железы // Российский иммунологический журнал, 2021. Т. 24, № 1. С. 101-108. [Glushkov A.N., Polenok E.G., Gordeeva L.A., Mun S.A., Kostyanko M.V., Kolpinckiy G.I., Vafin I.A., Antonov A.V., Verzhbitskaja N.E. Immune reactions to clinical carcinogens and steroid hormones in breast pre-cancer and cancer patients. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2021, Vol. 24, no. 1, pp. 101-108. (In Russ.)] doi: 10.46235/1028-7221-977-IRT.Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Мун С.А., Гордеева Л.А., Костянко М.В., Антонов А.В., Байрамов П.В., Вержбицкая Н.Е., Колпинский Г.И. Кооперативное участие стероидных гормонов и гормон-специфических аутоантител в прогрессии рака молочной железы // Фундаментальная и клиническая медицина, 2023. Т. 8, № 2. С. 19-32. [Glushkov A.N., Polenok E.G., Gordeeva L.A., Mun S.A., Kostyanko M.V., Antonov A.V., Verzhbitskaya N.N., Bayramov P.V., Verzhbitskaya N.E., Kolpinskiy G.I. Cooperation of steroid hormones and hormone-specific autoantibodies in breast cancer progression. Fundamentalnaya i klinicheskaya meditsina = Fundamental and Clinical Medicine, 2023, Vol. 8, no. 2, pp. 19-32. (In Russ.)].Поленок Е.Г., Гордеева Л.А., Мун С.А., Костянко М.В., Антонов А.В., Вержбицкая Н.Е., Байрамов П.В., Колпинский Г.И., Вафин И.А., Глушков А.Н. Кооперативное участие идиотипических и антиидиотипических антител в стероид-зависимом химическом канцерогенезе // Российский иммунологический журнал, 2023. Т. 25, № 1. С. 35-48. [Polenok E.G., Gordeeva L.A., Mun S.A., Kostyanko M.V., Antonov A.V., Verzhbitskaya N.E., Bairamov P.V., Kolpinskiy G.I.,Vafin I.A., Glushkov A.N. Cooperation of idiotypic and anti-idiotypic antibodies at the steroid-depended chemical carcinogenesis. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2023, Vol. 25, no. 1, pp. 35-48. (In Russ.)] doi: 10.46235/1028-7221-1177-CO.Chaudhri R.A., Schwartz N., Elbaradie K., Schwartz Z., Boyan B.D. Role of ERα 36 in membrane-associated signaling by estrogen. Steroids, 2014, Vol. 81, pp. 74-80.Dressing G.E., Goldberg J.E., Charles N.J., Schwertfeger K.L., Lange C.A. Membrane progesterone receptor expression in mammalian tissues: a review of regulation and physiological implications. Steroids, 2011, Vol. 76, no. 1-2, pp. 11-17.Greiner M., Pfeiffer D., Smith R.D. Principles and practical application of the receiver operating characteristic analysis for diagnostic test. Prev. Vet. Med., 2000, Vol. 45, pp. 23-41.Kampa M., Notas G., Pelekanou V., Troullinaki M., Andrianaki M., Azariadis K., Kampouri E., Lavrentaki K., Castanas E. Early membrane initiated transcriptional effects of estrogens in breast cancer cells: First pharmacological evidence for a novel membrane estrogen receptor element (ERx). Steroids, 2012, Vol. 77, no. 10, pp. 959-967.Li Q., Gao H., Yang H., Wei W., Jiang Y. Estradiol promotes the progression of ER+ breast cancer through methylation-mediated RSK4 inactivation. Onco Targets Ther., 2019, Vol. 12, pp. 5907-5916.Luconi M., Francavilla F., Porazzi I., Macerola B., Forti G., Baldi E. Human spermatozoa as a model for studying membrane receptors mediating rapid nongenomic effects of progesterone and estrogens. Steroids, 2004, Vol. 69, no. 8-9, pp. 553-559.Maselli A., Capoccia S., Pugliese P., Raggi C., Cirulli F., Fabi A., Malorni W., Pierdominici M., Ortona E. Autoantibodies specific to estrogen receptor alpha act as estrogen agonists and their level correlate with breast cancer cell proliferation. Oncoimmunology, 2016, Vol. 5, no. 2, e1074375. doi: 10.1080/2162402X.2015.1074375.Mohammed H., Russell I.A., Stark R., Rueda O.M., Hickey T.E., Tarulli G.A., Serandour A.A., Birrell S.N., Bruna A., Saadi A., Menon S., Hadfield J., Pugh M., Raj G.V., Brown G.D., D’Santos C., Robinson J.L., Silva G., Launchbury R., Perou C.M., Stingl J., Caldas C., Tilley W.D., Carroll J.S. Progesterone receptor modulates ERα action in breast cancer. Nature, 2015, Vol. 523, no. 7560, pp. 313-317.Norfleet A.M., Clarke C.H., Gametchu B., Watson C.S. Antibodies to the estrogen receptor-alpha modulate rapid prolactin release from rat pituitary tumor cells through plasma membrane estrogen receptors. FASEB J., 2000, Vol. 14, no. 1, pp. 157-165.Sömjen D., Kohen F., Lieberherr M. Nongenomic effects of an anti-idiotypic antibody as an estrogen mimetic in female human and rat osteoblasts. J. Cell. Biochem., 1997, Vol. 65, no. 1, pp. 53-66.