Russian Journal of ImmunologyRussian Journal of ImmunologyРоссийский иммунологический журнал1028-72212782-7291Russian Society of Immunology1657110.46235/1028-7221-16571-CEOORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИUnknownCOOPERATIVE EFFECTS OF SEX-STEROID HORMONES AND HORMONE-SPECIFIC ANTIIDIOTIPIC ANTIBODIES ON THE TUMOR PROLIFERATION IN BREAST CANCER PATIENTSКООПЕРАТИВНОЕ ВЛИЯНИЕ ПОЛОВЫХ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ И ГОРМОН-СПЕЦИФИЧЕСКИХ АНТИИДИОТИПИЧЕСКИХ АНТИТЕЛ НА ПРОЛИФЕРАЦИЮ ОПУХОЛИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫhttps://orcid.org/0000-0002-8560-67197006323832Q-5985-20169536-8530GlushkovAndrey N.ГлушковАндрей Николаевич
Russian Federation

MD, Professor, Chief Researcher of Immunogenetics Laboratory

доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник лаборатории иммуногенетики

glushkovan@ihe.sbras.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9368-23406506567994Q-5381-20163925-0185PolenokElena G.ПоленокЕлена Геннадьевна
Russian Federation

PhD (Pharmacy), Leading Research Associate, Laboratory of Immunochemistry

кандидат фармацевтических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории иммунохимии

egpolenok@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5870-758414052058500R-2781-20166662-4616GordeevaLyudmila A.ГордееваЛюдмила Александровна
Russian Federation

PhD (Biology), Leading Researcher of Immunogenetics Laboratory

кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории иммуногенетики

gorsib@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0802-9759AntonovAlexander V.АнтоновАлександр Витальевич
Russian Federation

Chief, Breast Cancer Department

заведующий отделением опухолей молочной железы

al0412@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4649-5892BayramovPavel V.БайрамовПавел Валерьевич
Russian Federation

Chief of Pathologoanatomical Department

заведующий патологоанатомическим отделением

bayramov_pavel82@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3860-825XVerzhbitskayaNatalia E.ВержбицкаяНаталья Евгеньевна
Russian Federation

PhD (Candidate of Medicine), pathologist

кандидат медицинских наук, врач-патологоанатом

verzhbitskaia@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5526-2687566777063006894-6419KolpinskiyGleb I.КолпинскийГлеб Иванович
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Department of Radiology, Radiotherapy and Oncology; Main Physician

доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии с курсом онкологии

Glebss@mail.ruInstitute of Human Ecology, Federal Research Center of Coal and Coal chemistry SB RASИнститут экологии человека ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр угля и углехимии Сибирского отделения Российской академии наук»Kuzbass Clinical Oncology DispensaryГБУЗ «Кузбасский клинический онкологический диспансер имени М.С. Раппопорта»Kemerovo State Medical UniversityФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет»Kemerovo Clinical Diagnostic СenterГАУЗ «Клинический консультативно-диагностический центр им. И.А. Колпинского»180320240602202413032024Copyright ©; , Glushkov A.N., Polenok E.G., Gordeeva L.A., Antonov A.V., Bayramov P.V., Verzhbitskaya N.E., Kolpinskiy G.I.Copyright ©; , Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Гордеева Л.А., Антонов А.В., Байрамов П.В., Вержбицкая Н.Е., Колпинский Г.И.Glushkov A.N., Polenok E.G., Gordeeva L.A., Antonov A.V., Bayramov P.V., Verzhbitskaya N.E., Kolpinskiy G.I.Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Гордеева Л.А., Антонов А.В., Байрамов П.В., Вержбицкая Н.Е., Колпинский Г.И.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://rusimmun.ru/jour/article/view/16571

It is known that antibodies against steroid receptors acted as agonists or antagonists of steroid hormones and modulated their biological effects on target cells. Hypothetically antiidiotypic auto-antibodies specific to estradiol and progesterone (IgG2-E2 and IgG2-Pg), influence on tumor proliferation in breast cancer patients (BCP). Our study aimed to reveal the proposed associations between IgG2-E2, IgG2-Pg, E2 and Pg serum levels, on the one hand, and Ki-67 positive cells in tumor, on the other hand, in BCP. There were studied 430 BCP I stage and 477 BCP II–IV stages. The serum levels of antiidiotypic antibodies and steroid hormones were studied by the non-competitive and competitive ELISA technique. The marker of cell proliferation protein Ki-67 was studied by immunohystochemical method. The high existence of Ki-67 expressing cells in tumor (>30%) was revealed in 46.4% BCP I stage with high E2 serum concentrations (>200 pmol/L) and in 28.2% BCP with low E2 concentrations (≤200 pmol/L), p = 0.08. High Ki-67 tumor existence was found in 38.4% BCP I stage with high Pg concentrations (>600 pmol/L) and in 23.2% BCP with low Pg concentrations (p = 0,003). Tumors with high Ki-67 existence were revealed in BCP I stage with together low E2 and Pg levels less often than in BCP with together high hormones levels (20.7% vs 42.5%, p<0.001). High existence of Ki-67 positive cells in tumors were found in BCP II–IV stages with high IgG2-E2 levels (50.3%) or IgG2-Pg (49.2%) less often than in BCP with low levels of these antibodies (61.8% and 61.2%, accordingly, p = 0.02). These differences were more significantly between BCP II–IV stages with together high and together low IgG2-E2 and IgG2-Pg serum levels (44.5% vs 64.8%, p = 0.003). So, studied antiidiotypic auto-antibodies demonstrated the synergistic anti-proliferative effect on the breast cancer independent from serum sex steroid hormones.

Известно, что антитела против рецепторов стероидных гормонов действует как агонисты или антагонисты соответствующих гормонов и модулируют их биологические эффекты на клетки-мишени. Предположили, что антиидиотипические ауто-антитела, специфичные к эстрадиолу и прогестерону (IgG2-E2 и IgG2-Pg), влияют на пролиферативную активность опухоли у больных раком молочной железы (РМЖ). Цель исследования – выявить предполагаемые взаимосвязи между содержанием в сыворотке крови антиидиотипических ауто-антител, IgG2-E2 и IgG2-Pg, и стероидных гормонов, E2 и Pg, с одной стороны, и содержанием в опухоли Ki-67 положительных клеток, с другой стороны, у больных РМЖ. Было обследовано 430 больных РМЖ I стадии и 477 II–IV стадий. Содержание в сыворотке антиидиотипических антител и стероидных гормонов исследовали с помощью неконкурентного и конкурентного методов иммуноферментного анализа, соответственно. Содержание в опухоли маркера клеточной пролиферации протеина Ki-67 исследовали с помощью иммуногистохимического метода. Высокое содержание в опухоли Ki-67 экспрессирующих клеток (>30%) обнаружено 46,4% у больных РМЖ I стадии с высокими концентрациями E2 (>200 pmol/L) и у 28,1% больных с низкими концентрациями E2 (≤200 pmol/L), р = 0,08. У 38,4% больных РМЖ I стадии с высокими концентрациями Pg (>600 pmol/L) и у 23,2% с низкими концентрациями Pg опухоли содержали >30% Ki-67 положительных клеток (р = 0,003). У больных РМЖ I стадии с одновременно низкими уровнями E2 и Pg опухоли с высоким содержанием Ki-67 обнаруживались реже, чем у больных с одновременно высокими уровнями гормонов (20,7% против 42,5%, р<0,001). У больных РМЖ со II–IV стадиями опухоли с высоким содержанием Ki-67 положительных клеток выявляли реже при высоких уровнях IgG2-E2 (50,3%) или IgG2-Pg (49,2%), чем при низких уровнях этих антител (61,8% и 61,2%, соответственно р = 0,02). При одновременно высоких уровнях IgG2-E2 и IgG2-Pg опухоли с высоким содержанием Ki-67 обнаруживали реже, чем у больных с одновременно низкими уровнями антител (44,5% против 64,8%, р = 0,003). Таким образом, исследованные антиидиотипические ауто-антитела обладали синергическим анти-пролиферативным действием на опухоли у больных РМЖ независимо от содержания в сыворотке половых стероидных гормонов.

antiidiotypic antibodiesauto-antibodiesestradiolprogesteroneKi-67breast cancer.антиидиотипические антителаауто-антителаэстрадиолпрогестеронKi-67рак молочной железы.Министерство науки и образования Российской федерацииMinistry of Science and Education of the Russian Federationпроект АААА-А21-121011590009-91. Glushkov A.N., Polenok E.G., Gordeeva L.A., Mun S.A., Kostyanko M.V., Antonov A.V., Verzhbitskaya N.N., Bayramov P.V., Verzhbitskaya N.E., Kolpinskiy G.I. Cooperation of steroid hormones and hormone-specific autoantibodies in breast cancer progression. Fundamental'naya i klinicheskaya medicina = Fundamental and Clinical Medicine, 2023, Vol. 8, no. 2, pp. 19-32. (In Russ.). [DOI: 10.23946/2500-0764-2023-8-2-19-32]1. Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Мун С.А., Гордеева Л.А., Костянко М.В., Антонов А.В., Байрамов П.В., Вержбицкая Н.Е., Колпинский Г.И. Кооперативное участие стероидных гормонов и гормон-специфических аутоантител в прогрессии рака молочной железы. // Фундаментальная и клиническая медицина, 2023. Т. 8, № 2. С. 19-32. [DOI: 10.23946/2500-0764-2023-8-2-19-32]2. Glushkov A.N., Polenok E.G., Mun S.A., Gordeeva L.A., Kostyanko M.V., Antonov A.V., Verzhbitskaya N.E., Vafin I.A. Personal immunological phenotype and breast cancer risk in postmenopausal women. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2019, Vol. 13, no. 1, pp. 44-52. (In Russ.) [DOI: 10.31857/S102872210005019-5]2. Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Мун С.А., Гордеева Л.А., Костянко М.В., Антонов А.В., Вержбицкая Н.Е., Вафин И.А. Индивидуальный иммунологический фенотип и риск рака молочной железы у женщин в постменопаузе. // Российский иммунологический журнал, 2019. Т.13, № 1. С. 44-52. [DOI: 10.31857/S102872210005019-5]3. Ismagilov A.Kh., Vanesyan A.S., Khuzina D.R. Development of the predictive model for I stage breast cancer. Opuholi ženskoj reproduktivnoj sistemy = Tumors of female reproductive system, 2021, Vol. 17 no. 2, pp. 14 22. (In Russ.) [DOI: 10.17650/1994-4098-2021-17-2-14-22]3. Исмагилов А.Х., Ванесян А.С., Хузина Д.Р. Разработка прогностической модели для рака молочной железы I стадии. // Опухоли женской репродуктивной системы, 2021. Т.17, №2. С. 14-22. [DOI: 10.17650/1994-4098-2021-17-2-14-22]4. Ismagilov A.Kh., Khuzina D.R., Vanesyan A.S., Zaysteva V.V. The role of biomarkers in the early diagnostics of breast cancer. Opuholi ženskoj reproduktivnoj sistemy = Tumors of female reproductive system, 2020, Vol. 16, no. 4, pp.35-40. (In Russ.) [DOI: 10.17650/1994-4098-2020-16-4-35-40]4. Исмагилов А.Х., Хузина Д.Р., Ванесян А.С., Зайцева В.В. Роль биомаркеров в ранней диагностике рака молочной железы. // Опухоли женской репродуктивной системы, 2020. Т.16, №4. С. 35-40. [DOI: 10.17650/1994-4098-2020-16-4-35-40]5. Merabishvili V.M., Semiglazov V.F., Komiakhov A.V., Semiglazova T.Yu., Krivorotko P.V., Belyaev А.M. The state of cancer care in Russia: breast cancer. Epidemiology and survival of patients. The impact of the SARS-CoV-2-beta-coronavirus epidemic (clinical and population study). Opuholi ženskoj reproduktivnoj sistemy = Tumors of female reproductive system, 2023, Vol. 19, no. 3, pp. 16-24. (In Russ.) [DOI: 10.17650/1994-4098-2023-19-3-16-24]5. Мерабишвили В.М., Семиглазов В.Ф., Комяхов А.В., Семиглазова Т.Ю., Криворотько П.В., Беляев А.М. Состояние онкологической помощи в России: рак молочной железы. Эпидемиология и выживаемость больных. Влияние эпидемии бета-варианта коронавируса SARS-CoV-2 (клинико-популяционное исследование). // Опухоли женской репродуктивной системы, 2023. Т.19, №3. С. 16-24. [DOI: 10.17650/1994-4098-2023-19-3-16-24]6. Polenok E.G., Gordeeva L.A., Mun S.A., Kostyanko M.V., Antonov A.V., Verzhbitskaya N.E., Bairamov P.V., Kolpinskiy G.I., Vafin I.A., Glushkov A.N. Cooperation of idiotypic and anti-idiotypic antibodies at the steroid-depended chemical carcinogenesis. Rossiyskiy Immunologicheskiy Zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2023, Vol. 26, no. 1, pp. 27-40. (In Russ.) [DOI: 10.46235/1028-7221-1177-COI]6. Поленок Е.Г., Гордеева Л.А., Мун С.А., Костянко М.В., Антонов А.В., Вержбицкая Н.Е., Байрамов П.В., Колпинский Г.И., Вафин И.А., Глушков А.Н. Кооперативное участие идиотипических и антиидиотипических антител в стероид-зависимом химическом канцерогенезе. // Российский иммунологический журнал, 2023. Т. 26, № 1. С. 27-40. [DOI: 10.46235/1028-7221-1177-COI]7. Strunkin D.N., Kononchuk V.V., Gulyaeva L.F., Bogachev S.S., Proskurina A.S. Current aspects of systematics, diagnosis and treatment of breast cancer. Opuholi ženskoj reproduktivnoj sistemy = Tumors of female reproductive system, 2022, Vol. 18, no. 1, pp. 25-39. (In Russ.) [DOI: 10.17650/1994-4098-2022-18-1-25-39]7. Стрункин Д.Н., Конончук В.В., Гуляева Л.Ф., Богачев С.С., Проскурина А.С. Современные аспекты систематики, диагностики и лечения рака молочной железы. // Опухоли женской репродуктивной системы, 2022. Т.18, №1. С. 25-39. [DOI: 10.17650/1994-4098-2022-18-1-25-39]8. Altwegg K.A., Vadlamudi R.K. Role of estrogen receptor coregulators in endocrine resistant breast cancer. Explor. Target. Anti-tumor Ther., 2021, Vol. 2, no. 4, pp. 385-400. [DOI: 10.37349/etat.2021.00052]9. Chaudhri R.A., Olivares-Navarrete R., Cuenca N., Hadadi A., Boyan B.D., Schwartz Z. Membrane estrogen signaling enhances tumorogenesis and metastatic potential of breast cancer cells via estrogen receptor-α 36 (ERα36). J. Biol. Chem., 2012, Vol. 287, no.10, pp. 7169-7181. [DOI: 10.1074/jbc.M111.292946]10. Chaudhri R.A., Schwartz N., Elbaradie K., Schwartz Z., Boyan B.D. Role of ERα 36 in membrane-associated signaling by estrogen. Steroids, 2014, Vol. 81, pp. 74-80. [DOI: 10.1016/j.steroids.2013.10.020]11. Clusan L., Ferrière F., Flouriot G., Pakdel F. A Basic Review on Estrogen Receptor Signaling Pathways in Breast Cancer. Int. J. Mol. Sci., 2023, Vol. 24, no. 7, pp. 6834. [DOI: 10.3390/ijms24076834]12. Greiner M., Pfeiffer D., Smith R.D. Principles and practical application of the receiver operating characteristic analysis for diagnostic test. Prev. Vet. Med., 2000, Vol. 45, pp. 23-41. [DOI: 10.1016/S0167-5877(00)00115-X]13. Leclercq G. Natural Anti-Estrogen Receptor Alpha Antibodies Able to Induce Estrogenic Responses in Breast Cancer Cells: Hypotheses Concerning Their Mechanisms of Action and Emergence. Int. J. Mol. Sci., 2018, Vol. 19, no. 2, pp. 411. [DOI: 10.3390/ijms19020411]14. Maselli A., Capoccia S., Pugliese P., Raggi C., Cirulli F., Fabi A., Malorni W., Pierdominici M., Ortona E. Autoantibodies specific to estrogen receptor alpha act as estrogen agonists and their level correlate with breast cancer cell proliferation. Oncoimmunology, 2016, Vol. 5, no. 2, pp. e1074375. [DOI: 10.1080/2162402X.2015.1074375]15. Nemere I., Pietras R.J., Blackmore P.F. Membrane receptors for steroid hormones: signal transduction and physiological significance. J. Cell. Biochem., 2003, Vol. 88, no. 3, pp. 438-445. [DOI: 10.1002/jcb.10409]16. Ortona E., Pierdominici M., Berstein L. Autoantibodies to estrogen receptors and their involvement in autoimmune diseases and cancer. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2014, Vol. 144, pp. 260-267. [DOI: 10.1016/j.jsbmb.2014.07.004]17. Pedroza D.A., Subramani R., Lakshmanaswamy R. Classical and Non-Classical Progesterone Signaling in Breast Cancers. Cancers (Basel), 2020, Vol. 12, no. 9, pp.2440. [DOI: 10.3390/cancers12092440]17. Pedroza D.A., Subramani R., Lakshmanaswamy R. Classical and Non-Classical Progesterone Signaling in Breast Cancers. Cancers (Basel), 2020, Vol. 12, no. 9, pp. 2440. [DOI: 10.3390/cancers12092440]18. Pedroza D.A., Subramani R., Tiula K., Do A., Rashiraj N., Galvez A., Chatterjee A., Bencomo A., Rivera S., Lakshmanaswamy R. Crosstalk between progesterone receptor membrane component 1 and estrogen receptor α promotes breast cancer cell proliferation. Lab. Invest., 2021, Vol. 101, no. 6, pp.733-744. [DOI: 10.1038/s41374-021-00594-6]18. Pedroza D.A., Subramani R., Tiula K., Do A., Rashiraj N., Galvez A., Chatterjee A., Bencomo A., Rivera S., Lakshmanaswamy R. Crosstalk between progesterone receptor membrane component 1 and estrogen receptor α promotes breast cancer cell proliferation. Lab. Invest., 2021, Vol. 101, no. 6, pp. 733-744. [DOI: 10.1038/s41374-021-00594-6]19. Scabia V., Ayyanan A., De Martino F., Agnoletto A., Battista L., Laszlo C., Treboux A., Zaman K., Stravodimou A., Jallut D., Fiche M., Bucher P., Ambrosini G., Sflomos G., Brisken C. Estrogen receptor positive breast cancers have patient specific hormone sensitivities and rely on progesterone receptor. Nat. Commun., 2022, Vol. 13, no. 1, pp.3127. [DOI: 10.1038/s41467-022-30898-0]19. Scabia V., Ayyanan A., De Martino F., Agnoletto A., Battista L., Laszlo C., Treboux A., Zaman K., Stravodimou A., Jallut D., Fiche M., Bucher P., Ambrosini G., Sflomos G., Brisken C. Estrogen receptor positive breast cancers have patient specific hormone sensitivities and rely on progesterone receptor. Nat. Commun., 2022, Vol. 13, no. 1, pp. 3127. [DOI: 10.1038/s41467-022-30898-0]20. Schwartz N., Verma A., Bivens C.B., Schwartz Z., Boyan B.D. Rapid steroid hormone actions via membrane receptors. Biochim. Biophys. Acta, 2016, Vol. 1863, no. 9, pp. 2289-2298. [DOI: 10.1016/j.bbamcr.2016.06.004]21. Sömjen, D., Kohen, F., Lieberherr, M. Nongenomic effects of an anti- idiotypic antibody as an estrogen mimetic in female human and rat osteoblasts. J. Cell. Biochem., 1997, Vol. 65, no.1, pp. 53-66. [DOI: 10.1002/(SICI)1097-4644(199704)65:1<53::AID-JCB6>3.0.CO;2-Y]22. Tassignon J., Haeseleer F., Borkowski A. Natural antiestrogen receptor autoantibodies in man with estrogenic activity in mammary carcinoma cell culture: study of their mechanism of action; evidence for involvement of estrogen-like epitopes. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, Vol. 82, no. 10, pp. 3464-3470. [DOI: 10.1210/jcem.82.10.4313]23. Trabert B., Sherman M.E., Kannan N., Stanczyk F.Z. Progesterone and Breast Cancer. Endocr. Rev., 2020, Vol. 41, no. 2, pp. 320-44. [DOI: 10.1210/endrev/bnz001]24. Wilkenfeld S.R., Lin C., Frigo D.E. Communication between genomic and non-genomic signaling events coordinate steroid hormone actions. Steroids, 2018, Vol. 133, pp. 2-7. [DOI: 10.1016/j.steroids.2017.11.005]