Russian Journal of ImmunologyRussian Journal of ImmunologyРоссийский иммунологический журнал1028-72212782-7291Russian Society of Immunology1659910.46235/1028-7221-16599-HAOSHORT COMMUNICATIONSКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯShort CommunicationHistological analysis of the spleen of rats immunized with SARS-CoV-2 S proteinГистологический анализ селезенки крыс, иммунизированных S-белком SARS-CoV-2FominaK. V.ФоминаК. В.
Russian Federation

PhD (Biology), Senior Research Associate, Laboratory of Molecular and Cell Immunology, Senior Research Associate, Laboratory of Biocompatible Materials

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории молекулярной и клеточной иммунологии, старший научный сотрудник лаборатории биосовместимых материалов

fomiksa@yandex.ruKhramovaT. V.ХрамоваТ. В.
Russian Federation

PhD (Biology), Senior Research Associate, Laboratory of Molecular and Cell Immunology, Research Associate, Laboratory of Biocompatible Materials

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории молекулярной и клеточной иммунологии, научный сотрудник лаборатории биосовместимых материалов

fomiksa@yandex.ruTerentievA. S.ТерентьевА. С.
Russian Federation

Senior Research Associate, Laboratory of Molecular and Cell Immunology, Research Associate, Laboratory of Biocompatible Materials

старший научный сотрудник лаборатории молекулярной и клеточной иммунологии, научный сотрудник лаборатории биосовместимых материалов

fomiksa@yandex.ruTerentievаO. S.ТерентьеваО. С.
Russian Federation

Junior Research Associate, Laboratory of Molecular and Cell Immunology

младший научный сотрудник лаборатории молекулярной и клеточной иммунологии

fomiksa@yandex.ruUdmurt State UniversityФГБОУ ВО «Удмуртский государственный университет»Udmurt Federal Research Center, Ural Branch, Russian Academy of SciencesФГБУН «Удмуртский федеральный исследовательский центр Уральского отделения Российской академии наук»250920242734634702603202430032024Copyright ©; 2024, Fomina K.V., Khramova T.V., Terentiev A.S., Terentievа O.S.Copyright ©; 2024, Фомина К.В., Храмова Т.В., Терентьев А.С., Терентьева О.С.2024Fomina K.V., Khramova T.V., Terentiev A.S., Terentievа O.S.Фомина К.В., Храмова Т.В., Терентьев А.С., Терентьева О.С.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://rusimmun.ru/jour/article/view/16599

SARS-CoV-2 infection can lead to pathological disorders in various organs due to the ubiquitous of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), which serves as a receptor for SARS-CoV-2. However, tissue damage may not only be the result of viral infection. SARS-CoV-2 has been shown to induce the production of autoantibodies to ACE2, and their presence is associated with disease severity. The spleen is one of the targets for COVID-19. The presence of ACE2 in the red pulp sinus endothelium cells of the spleen and in tissue-resident CD169+ macrophages positioned in the splenic marginal zone makes these cells a potential target of autoimmune reactions to ACE2 triggered by SARS-CoV-2. In addition, antibodies to the SARS-CoV-2 S protein cross-react with a wide range of human tissue proteins and can cause tissue damage. The most common splenic pathologies in deceased COVID-19 patients are lymphocyte depletion and subsequent hemaphagocytosis. Since the spleen plays a fundamental role in the immune response regulation, splenic damage could be one of the causes of immune perturbations associated with severe COVID-19. To test the hypothesis of the autoimmune nature of COVID-19, we developed a non-infectious experimental model of autoimmune multiorgan damage caused by immunization with SARS-CoV-2 S protein. The purpose of this work was to study the spleen in rats with induced multiorgan damage caused by immunization with SARS-CoV-2 S protein, as well as the influence of pre-existing autoimmune disease on the severity of splenic damage caused by an immune response against S protein. Intact Wistar rats and Wistar rats with completed experimental autoimmune encephalomyelitis were immunized with S protein in incomplete Freund’s adjuvant (IFA). Control rats received an injection of IFA. No changes were detected in the secondary follicles number in the spleen of rats immunized with the SARS-CoV-2 S protein. However, in the spleen of rats with previously induced autoimmune encephalomyelitis, immunization with SARS-CoV-2 S protein caused a significant decrease in the number of secondary follicles relative to the control group. Hemosiderin deposits and macrophage hyperplasia of the marginal zones of the white pulp were detected in both groups immunized with S protein. Thus, immunization with the S protein of SARS-CoV-2 causes changes in the spleen of rats similar to those detected in patients who died from COVID-19. Damage to the spleen is more varied and pronounced in rats with previous experimental encephalomyelitis.

При инфекции, вызванной SARS-CoV-2, атаке могут подвергаться различные органы. Причиной является широкая распространенность в организме ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2), служащего рецептором SARS-CoV-2. Однако поражение тканей при инфекции может быть не только результатом их инфицирования вирусом. Показано, что SARS-CoV-2 индуцирует продукцию аутоантител к АПФ2, и их присутствие ассоциировано с тяжелым течением болезни. Селезенка является одной из мишеней при COVID-19. Присутствие АПФ2 на эндотелии синусов красной пульпы селезенки и на резидентных макрофагах CD169+ маргинальных зон селезенки делает эти клетки потенциальной мишенью аутоиммунных реакций к АФП2, запускаемых SARS-CoV-2. Кроме того, антитела к S белку SARS-CoV-2 перекрестно реагируют с широким спектром белков тканей человека и могут вызывать их повреждение. Наиболее распространенными патологиями селезенки у людей, умерших от COVID-19, являются истощение лимфоцитов и следующий за этим гемафагоцитоз. Так как селезенка играет фундаментальную роль в регуляции иммунного ответа, то ее поражение при COVID-19 может быть одной из причин иммунных нарушений, связанных с тяжелым течением болезни. Для проверки гипотезы аутоиммунной природы COVID-19 нами была разработана неинфекционная экспериментальная модель аутоиммунного полиорганного поражения, вызванного иммунизацией S-белком SARS-CoV-2. Целью данной работы было изучить состояние селезенки у крыс с индуцированным полиорганным поражением, вызванным иммунизацией S-белком SARS-CoV-2, а также влияние предсуществующего аутоиммунного заболевания на тяжесть повреждений селезенки, вызываемых иммунным ответом против S-белка. Интактных крыс Wistar и крыс Wistar c завершенным экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом иммунизировали S-белком в составе неполного адъюванта Фрейнда (НАФ). Контрольные крысы получили инъекцию НАФ. У крыс, иммунизированных S-белком SARS-CoV-2, не выявлено изменения количества вторичных фолликулов в селезенке. Однако в селезенке крыс с ранее индуцированным аутоиммунным энцефаломиелитом, иммунизация S-белком SARS-CoV-2 вызвала значимое снижение количества вторичных фолликулов относительно контрольной группы. В обеих группах, иммунизированных S-белком, выявлены отложение гемосидерина и гиперплазия макрофагов маргинальных зон белой пульпы. Таким образом, иммунизация S-белком SARS-CoV-2 вызывает в селезенке крыс изменения похожие на те, что выявляются у больных умерших от COVID-19. Повреждения селезенки более разнообразны и выражены у крыс с предшествующим экспериментальным энцефаломиелитом.

SARS-CoV-2 S proteinangiotensin-converting enzyme 2spleengerminal centershemosiderinsplenic macrophage hyperplasiaS белок SARS-CoV-2ангиотензинпревращающий фермент 2селезенказародышевые центрыгемосидерингиперплазия макрофагов селезенкиМинистерство науки и высшего образования Российской ФедерацииMinistry of Science and Higher Education of the Russian FederationFEWS-2024-0002Arthur J.M., Forrest J.C., Boehme K.W., Kennedy J.L., Owens S., Herzog C., Liu J., Harville T.O. Development of ACE2 autoantibodies after SARS-CoV-2 infection. PloS One, 2021, Vol. 16, no. 9, e0257016. doi: 10.1371/journal.pone.0257016.Boes K.M., Durham A.C. Bone Marrow, Blood Cells, and the Lymphoid/Lymphatic System. In: Pathologic Basis of Veterinary Disease (Sixth Edition), Chapter 13 – Bone Marrow, Blood Cells, and the Lymphoid/Lymphatic System. Ed. J. F. Zachary, Mosby, 2017, pp. 724-804.e2.Bryce C., Grimes Z., Pujadas E., Ahuja S., Beasley M.B., Albrecht R., Hernandez T., Stock A., Zhao Z., AlRasheed M.R., Chen J., Li L., Wang D., Corben A., Haines G.K. 3rd, Westra W.H., Umphlett M., Gordon R.E., Reidy J., Petersen B., Salem F., Fiel M.I., El Jamal S.M., Tsankova N.M., Houldsworth J., Mussa Z., Veremis B., Sordillo E., Gitman M.R., Nowak M., Brody R., Harpaz N., Merad M., Gnjatic S., Liu W.C., Schotsaert M., Miorin L., Aydillo Gomez T.A., Ramos-Lopez I., Garcia-Sastre A., Donnelly R., Seigler P., Keys C., Cameron J., Moultrie I., Washington K.L., Treatman J., Sebra R., Jhang J., Firpo A., Lednicky J., Paniz-Mondolfi A., Cordon-Cardo C., Fowkes M.E. Pathophysiology of SARS-CoV-2: the Mount Sinai COVID-19 autopsy experience. Mod. Pathol., 2021, Vol. 34, no. 8, pp. 1456-1467.Fan M., Qiu W., Bu B., Xu Y., Yang H., Huang D., Lau A.Y., Guo J., Zhang M.N., Zhang X., Yang C.S., Chen J., Zheng P., Liu Q., Zhang C., Shi F.D. Risk of COVID-19 infection in MS and neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm., 2020, Vol. 7, no. 5, e787. doi: 10.1212/NXI.0000000000000787.Feng Z., Diao B., Wang R., Wang G., Wang C., Tan Y., Liu L., Wang C., Liu Y., Liu Y., Yuan Z., Ren L., Wu Y., Chen Y. The novel severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) directly decimates human spleens and lymph nodes. MedRxiv, 2020. doi: 10.1101/2020.03.27.20045427.Hamming I., Timens W., Bulthuis M.L., Lely A.T., Navis G., van Goor H. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J. Pathol., 2004, Vol. 203, no. 2, pp. 631-637.Hammoud H., Bendari A., Bendari T., Bougmiza I. Histopathological Findings in COVID-19 Cases: A Systematic Review. Cureus, 2022, Vol. 14, no. 6, e25573. doi: 10.7759/cureus.25573.Kaneko N., Kuo H.H., Boucau J., Farmer J.R., Allard-Chamard H., Mahajan V.S., Piechocka-Trocha A., Lefteri K., Osborn M., Bals J., Bartsch Y.C., Bonheur N., Caradonna T.M., Chevalier J., Chowdhury F., Diefenbach T.J., Einkauf K., Fallon J., Feldman J., Finn K.K., Garcia-Broncano P., Hartana C.A., Hauser B.M., Jiang C., Kaplonek P., Karpell M., Koscher E.C., Lian X., Liu H., Liu J., Ly N.L., Michell A.R., Rassadkina Y., Seiger K., Sessa L., Shin S., Singh N., Sun W., Sun X., Ticheli H.J., Waring M.T., Zhu A.L., Alter G., Li J.Z., Lingwood D., Schmidt A.G., Lichterfeld M., Walker B.D., Yu X.G., Padera R.F. Jr, Pillai S. Massachusetts Consortium on Pathogen Readiness Specimen Working Group. Loss of Bcl-6-expressing T follicular helper cells and germinal centers in COVID-19. Cell, 2020, Vol. 183, no. 1, pp. 143-157.e13.Kuri-Cervantes L., Pampena M.B., Meng W., Rosenfeld A.M., Ittner C.A.G., Weisman A.R., Agyekum R.S., Mathew D., Baxter A.E., Vella L.A., Kuthuru O., Apostolidis S.A., Bershaw L., Dougherty J., Greenplate A.R., Pattekar A., Kim J., Han N., Gouma S., Weirick M.E., Arevalo C.P., Bolton M.J., Goodwin E.C., Anderson E.M., Hensley S.E., Jones T.K., Mangalmurti N.S., Luning Prak E.T., Wherry E.J., Meyer N.J., Betts M.R. Comprehensive mapping of immune perturbations associated with severe COVID-19. Sci. Immunol., 2020, Vol. 5, no. 49, eabd7114. doi: 10.1126/sciimmunol.abd7114.Li H., Liu L., Zhang D., Xu J., Dai H., Tang N., Su X., Cao B. SARS-CoV-2 and viral sepsis: observations and hypotheses. Lancet, 2020, Vol. 395, no. 10235, pp. 1517-1520.Liu Y., Sawalha A.H., Lu Q. COVID-19 and autoimmune diseases. Curr. Opin. Rheumatol., 2021, Vol. 33, no. 2, pp. 155-162.McMillan P., Uhal B.D. COVID-19 – A theory of autoimmunity to ACE-2. MOJ Immunol., 2020, Vol. 7, no. 1, pp. 17-19.Prilutskiy A., Kritselis M., Shevtsov A., Yambayev I., Vadlamudi C., Zhao Q., Kataria Y., Sarosiek S.R., Lerner A., Sloan J.M., Quillen K., Burks E.J. SARS-CoV-2 Infection–associated hemophagocytic lymphohistiocytosis: an autopsy series with clinical and laboratory correlation. Am. J. Clin. Pathol., 2020, Vol. 154, no. 4, pp. 466-474.Qiu Y., Batruch M., Naghavian R., Jelcic I., Vlad B., Hilty M., Ineichen B., Wang J., Sospedra M., Martin R. Covid-19 vaccination can induce multiple sclerosis via cross-reactive CD4+ T cells recognizing SARS-CoV-2 spike protein and myelin peptides. Mult. Scler., 2022, Vol. 28, no. 3S, 776.Salter A., Halper J., Bebo B., Kanellis P., Costello K., Cutter G., Newsome S., Li D., Fox R., Rammohan K., Cross A. COViMS Registry: Clinical characterization of SARS-CoV-2 infected multiple sclerosis patients in North America. Mult. Scler., 2020, Vol. 26, no. 3S, 97, LB1242: MSVirtual 2020 – 8th Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting, September 11-13, 2020.Topolski M., Soti V. Effects of COVID-19 on multiple sclerosis relapse: a comprehensive review. Int. J. Med. Stud., 2022, Vol. 10, no. 2, pp. 192-201.