Russian Journal of ImmunologyRussian Journal of ImmunologyРоссийский иммунологический журнал1028-72212782-7291Russian Society of Immunology1665310.46235/1028-7221-16653-ROLSHORT COMMUNICATIONSКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯShort CommunicationResponse of lymphoid organs to immunization with Fc fragments of IgG carrying epitopes specific to regulatory rheumatoid factorРеакция лимфоидных органов на иммунизацию Fc-фрагментами IgG, несущими эпитопы, специфичные к регуляторному ревматоидному факторуBedulevaL. V.БедулеваЛ. В.
Russian Federation

PhD, MD (Biology), Associate Professor, Chief Research Associate, Laboratory of Molecular and Cell Immunology, Udmurt State University; Leading Research Associate, Laboratory of Biocompatible Materials, Udmurt Federal Research Center, Ural Branch, Russian Academy of Sciences

д.б.н., доцент, главный научный сотрудник лаборатории молекулярной и клеточной иммунологии ФГБОУ ВО «Удмуртский государственный университет»; ведущий научный сотрудник лаборатории биосовместимых материалов ФГБУН «Удмуртский федеральный исследовательский центр Уральского отделения Российской академии наук»

blv76@mail.ruSidorovA. Yu.СидоровА. Ю.
Russian Federation

PhD (Biology), Senior Research Associate, Laboratory of Molecular and Cell Immunology, Udmurt State University; Research Associate, Laboratory of Biocompatible Materials, Udmurt Federal Research Center, Ural Branch, Russian Academy of Sciences

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории молекулярной и клеточной иммунологии ФГБОУ ВО «Удмуртский государственный университет»; научный сотрудник лаборатории биосовместимых материалов ФГБУН «Удмуртский федеральный исследовательский центр Уральского отделения Российской академии наук»

blv76@mail.ruTerentievA. S.ТерентьевА. С.
Russian Federation

Senior Research Associate, Laboratory of Molecular and Cell Immunology, Udmurt State University; Research Associate, Laboratory of Biocompatible Materials, Udmurt Federal Research Center, Ural Branch, Russian Academy of Sciences

старший научный сотрудник лаборатории молекулярной и клеточной иммунологии ФГБОУ ВО «Удмуртский государственный университет»; научный сотрудник лаборатории биосовместимых материалов ФГБУН «Удмуртский федеральный исследовательский центр Уральского отделения Российской академии наук»

blv76@mail.ruFominaK. V.ФоминаК. В.
Russian Federation

PhD (Biology), Senior Research Associate, Laboratory of Molecular and Cell Immunology, Udmurt State University; Senior Research Associate, Laboratory of Biocompatible Materials, Udmurt Federal Research Center, Ural Branch, Russian Academy of Sciences

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории молекулярной и клеточной иммунологии ФГБОУ ВО «Удмуртский государственный университет»; старший научный сотрудник лаборатории биосовместимых материалов ФГБУН «Удмуртский федеральный исследовательский центр Уральского отделения Российской академии наук»

blv76@mail.ruMenshikovI. V.МеньшиковИ. В.
Russian Federation

PhD, MD (Biology), Professor, Leading Research Associate, Laboratory of Molecular and Cell Immunology, Udmurt State University; Chief Research Associate, Laboratory of Biocompatible Materials, Udmurt Federal Research Center, Ural Branch, Russian Academy of Sciences

д.б.н., профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной и клеточной иммунологии ФГБОУ ВО «Удмуртский государственный университет»; главный научный сотрудник лаборатории биосовместимых материалов ФГБУН «Удмуртский федеральный исследовательский центр Уральского отделения Российской академии наук»

blv76@mail.ruUdmurt State UniversityФГБОУ ВО «Удмуртский государственный университет»Udmurt Federal Research Center, Ural Branch, Russian Academy of SciencesФГБУН «Удмуртский федеральный исследовательский центр Уральского отделения Российской академии наук»251020242747637682703202430032024Copyright ©; 2024, Beduleva L.V., Sidorov A.Y., Terentiev A.S., Fomina K.V., Menshikov I.V.Copyright ©; 2024, Бедулева Л.В., Сидоров А.Ю., Терентьев А.С., Фомина К.В., Меньшиков И.В.2024Beduleva L.V., Sidorov A.Y., Terentiev A.S., Fomina K.V., Menshikov I.V.Бедулева Л.В., Сидоров А.Ю., Терентьев А.С., Фомина К.В., Меньшиков И.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://rusimmun.ru/jour/article/view/16653

Previously, we identified a new factor of autoimmunity downregulation, called regulatory rheumatoid factor (regRF). The production of regRF was associated with the resistance of animals to the experimental autoimmune diseases or with the remission in animals that are sensitive to the autoimmune diseases. The action of regulatory rheumatoid factor is based on the killing of activated CD4 T lymphocytes expressing PD-1, which makes it possible to restrain the expansion of lymphocytes, including autoreactive ones. RegRF-specific epitopes (regRF epitopes) can be induced on IgG Fc fragments. Immunization of rats with homologous IgG Fc fragments bearing regRF epitopes suppresses symptoms, lymphocytic infiltration and target tissue damage in several experimental models of autoimmune diseases. An in vitro study of the mechanisms of regRF-producing lymphocytes activation by IgG Fc fragments carrying regRF epitopes showed that IgG Fc fragments carrying regRF epitopes are T cell-independent antigens type 2. The reactions of the immune system, in particular in lymphoid organs, to T cell-independent antigens type 2, especially having a protein nature, are poorly studied. The purpose of this work is to study the reactions of the spleen and lymph nodes of rats to immunization with IgG Fc fragments carrying regRF epitopes. Wistar rats were immunized subcutaneously with 500 μg of homologous IgG Fc fragments carrying regRF epitopes. Control animals received an injection of phosphate-buffered saline. Immunization with IgG Fc fragments carrying regRF epitopes caused a transient increase of regulatory rheumatoid factor blood level with a maximum on day 7 after immunization. It was found that immunization with IgG Fc fragments carrying regRF epitopes does not cause a reaction in the regional and distal lymph nodes of rats, but induces the development of secondary follicles in spleen that exist for at least 28 days. On day 49, the number of follicles with germinal centers in the spleen of rats immunized with IgG Fc fragments carrying regRF epitopes was lower than in control rats. Consequently, the reaction of splenic follicles in rats immunized with IgG Fc fragments carrying regRF epitopes is transient. No changes were detected in the periarteriolar lymphoid sheaths (splenic T cell zone) in rats immunized with IgG Fc fragments carrying regRF epitopes. Thus, IgG Fc fragments carrying regRF epitopes, being a T cell-independent antigens type 2, do not cause a reaction in the lymph nodes, but induce the development of germinal centers in the spleen that exist for several weeks.

Ранее нами был выявлен новый фактор иммунорегуляции, получивший название регуляторный ревматоидный фактор (регРФ). В экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний продукция регРФ ассоциирована с устойчивостью животных к развитию аутоиммунного заболевания, а у животных, оказавшихся чувствительными к болезни, с ремиссией. Действие регуляторного ревматоидного фактора основано на киллинге активированных CD4 Т-лимфоцитов, экспрессирующих PD-1, что позволяет сдерживать экспансию лимфоцитов, в том числе аутореактивных. Эпитопы, специфичные к регРФ (регРФ эпитопы), могут быть индуцированы на Fc-фрагментах IgG. Иммунизация крыс гомологичными Fc-фрагментами IgG, несущими регРФ эпитопы, подавляет симптомы, лимфоцитарную инфильтрацию и ослабляет повреждение тканей-мишеней в нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний. Исследование механизмов активации регРФ-продуцирующих лимфоцитов Fc-фрагментами IgG, несущими регРФ эпитопы, выполненное in vitro, показало, что Fc-фрагменты IgG, несущие регРФ эпитопы, являются Т-независимыми антигенами 2-го типа. Реакции иммунной системы, в частности лимфоидных органов, на T-независимые антигены 2-го типа, особенно белковой природы, плохо изучены. Целью настоящей работы было изучение реакций селезенки и лимфоузлов крыс на иммунизацию Fc-фрагментами IgG, несущими регРФ эпитопы. Крыс Wistar иммунизировали гомологичными Fc-фрагментами IgG, несущими регРФ эпитопы, подкожно в дозе 500 мкг. Контрольные животные получили инъекцию забуференного физиологического раствора. Иммунизация Fc-фрагментами IgG, несущими регРФ эпитопы, вызвала транзиторное увеличение регуляторного ревматоидного фактора в крови крыс с максимумом на 7-й день после иммунизации. Обнаружено, что иммунизация Fc-фрагментами IgG, несущими регРФ эпитопы, не вызывает реакцию регионарных и дистальных лимфоузлов крыс, но индуцирует образование вторичных фолликулов селезенки, сохраняющихся не менее 28 дней. На 49-й день количество фолликулов с зародышевыми центрами в селезенке крыс, иммунизированных Fc-фрагментами IgG, несущими регРФ эпитопы, ниже, чем у контрольных крыс. Следовательно, реакция фолликулов селезенки на иммунизацию Fc-фрагментами IgG, несущими регРФ эпитопы, является транзиторной. Изменений в Т-клеточной зоне селезенки – периартериальных лимфоидных муфтах – у крыс, иммунизированных Fc-фрагментами IgG, несущими регРФ эпитопы, не выявлено. Таким образом, Fc-фрагменты IgG, несущие регРФ эпитопы, являясь Т-независимым антигеном 2-го типа, не вызывают реакцию лимфоузлов, но индуцируют образование зародышевых центров в селезенке, сохраняющихся несколько недель.

IgG Fc fragmentsregulatory rheumatoid factorgerminal centersspleenepitopeT cell-independent antigens type 2Fc-фрагменты IgGрегуляторный ревматоидный факторзародышевые центрыэпитопыселезенкаТ-независимый антиген 2-го типаМинистерство науки и высшего образования Российской ФедерацииMinistry of Science and Higher Education of the Russian FederationFEWS-2024-0002Beduleva L., Khramova T., Sidorov A., Terentiev A., Abisheva N., Menshikova D., Ivanov P., Fomina K., Gorbushina A., Shklyaeva N., Menshikov I. Suppression of experimental autoimmune encephalomyelitis by IgG Fc fragments bearing regRF epitopes. Int. Immunopharmacol., 2021, Vol. 101, 108309. doi: 10.1016/j.intimp.2021.108309.Beduleva L., Menshikov I., Stolyarova E., Fomina K., Lobanova O., Ivanov P., Terentiev A. Rheumatoid factor in idiotypic regulation of autoimmunity. Int. J. Rheum. Dis., 2015, Vol. 18, no. 4, pp. 408-420.Beduleva L., Sidorov A., Terentiev A., Varaksin V., Fomina K., Menshikov I. Reduction in experimental autoimmune thyroiditis by IgG Fc fragments bearing regRF epitopes. Immunol. Res., 2023, Vol. 71, no. 1, pp. 83-91.Beduleva L., Sidorov A., Terentiev A., Ivanov P., Menshikov I. Treatment with IgG Fc fragments bearing regRF epitopes prevents destruction of the gastric mucosa in experimental autoimmune gastritis model. Int. J. Biol. Macromol., 2023, Vol. 252, 126444. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2023.126444.de Vinuesa C.G., Cook M.C., Ball J., Drew M., Sunners Y., Cascalho M., Wabl M., Klaus G.G., MacLennan I.C. Germinal centers without T cells. J. Exp. Med., 2000, Vol. 191, no. 3, pp. 485-494.Goud S.N., Muthusamy N., Subbarao B. Differential responses of B cells from the spleen and lymph node to TNP-Ficoll. J. Immunol., 1988, Vol. 140, no. 9, pp. 2925-2530.Khramova T., Beduleva L., Sidorov A., Terentiev A., Menshikov I. Regulatory rheumatoid factor is specific to PD-1 and uses PD-1 pathway to control CD4 T lymphocytes. Immunol. Invest., 2023, Vol. 52, no. 7, pp. 897-908.Lentz V.M., Manser T. Cutting edge: germinal centers can be induced in the absence of T cells. J. Immunol., 2001, Vol. 167, no. 1, pp. 15-20.Liu X., Zhao Y., Qi H. T-independent antigen induces humoral memory through germinal centers. J. Exp. Med., 2022, Vol. 219, no. 3, e20210527.Nutt S.L., Hodgkin P.D., Tarlinton D.M., Corcoran L.M. The generation of antibody-secreting plasma cells. Nat. Rev. Immunol., 2015, Vol. 15, no. 3, pp. 160-171.Sidorov A., Beduleva L., Menshikov I., Terentiev A., Stolyarova E., Abisheva N. Fc fragments of immunoglobulin G are an inductor of regulatory rheumatoid factor and a promising therapeutic agent for rheumatic diseases. Int. J. Biol. Macromol., 2017, Vol. 95, pp. 938-945.Stolyarova E., Beduleva L., Menshikov I., Sidorov A., Khramova T. T lymphocyte dependence of the immune response to immunosuppressive neoantigen-exposing Fc fragments of IgG. J. Biol. Regul. Homeost. Agents., 2019, Vol. 33, no. 3, pp. 869-876.