Russian Journal of ImmunologyRussian Journal of ImmunologyРоссийский иммунологический журнал1028-72212782-7291Russian Society of Immunology1670010.46235/1028-7221-16700-DOCSHORT COMMUNICATIONSКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯShort CommunicationDynamics of clinical and immunological parameters in retinal pigment epithelium transplantation in the context of combined immunosuppressive therapy in the rabbit model of retinal degenerationДинамика клинико-иммунологических показателей при трансплантации ретинального пигментного эпителия на фоне применения комбинированной иммуносупрессивной терапии в модели дегенерации сетчатки на кроликахNeroevaN. V.НероеваН. В.
Russian Federation

PhD (Medicine), Ophthalmologist, Department of Retinal and Optic Nerve Pathology

к.м.н., врач отделения патологии сетчатки и зрительного нерва

angelinabrilliantova@gmail.comBalatskayaN. V.БалацкаяН. В.
Russian Federation

PhD (Biology), Leading Research Associate, Head, Department of the Immunology and Virology

к.б.н., ведущий научный сотрудник, начальник отдела иммунологии и вирусологии

angelinabrilliantova@gmail.comNeroevV. V.НероевВ. В.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Full Member, Russian Academy of Science, Director

д.м.н., академик РАН, профессор, директор

angelinabrilliantova@gmail.comBrilliantovaA. G.БриллиантоваА. Г.
Russian Federation

Postgraduate Student, Department of Retinal and Optic Nerve Pathology

аспирант отдела патологии сетчатки и зрительного нерва

angelinabrilliantova@gmail.comKatarginaL. A.КатаргинаЛ. А.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Eye Pathology in Children Department, Deputy Director

д.м.н., профессор, начальник отдела патологии глаз у детей, заместитель директора по научной работе

angelinabrilliantova@gmail.comLagarkovaM. A.ЛагарьковаМ. А.
Russian Federation

PhD, MD (Biology), Correxponding Member, Russian Academy of Science, Director

д.б.н., член-корр. РАН, генеральный директор

angelinabrilliantova@gmail.comHelmholtz National Medical Research Eye Diseases CenterФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней имени Гельмгольца» Министерства здравоохранения РФLopukhin Federal Research and Clinical Center of Physical-Chemical Medicine, Federal Medical Biological AgencyФГБУ «Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины имени академика Ю.М. Лопухина Федерального медико-биологического агентства»251020242747877942803202431032024Copyright ©; 2024, Neroeva N.V., Balatskaya N.V., Neroev V.V., Brilliantova A.G., Katargina L.A., Lagarkova M.A.Copyright ©; 2024, Нероева Н.В., Балацкая Н.В., Нероев В.В., Бриллиантова А.Г., Катаргина Л.А., Лагарькова М.А.2024Neroeva N.V., Balatskaya N.V., Neroev V.V., Brilliantova A.G., Katargina L.A., Lagarkova M.A.Нероева Н.В., Балацкая Н.В., Нероев В.В., Бриллиантова А.Г., Катаргина Л.А., Лагарькова М.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://rusimmun.ru/jour/article/view/16700

Progressive damage of the retinal pigment epithelium (RPE) underlies the pathogenesis of degenerative retinal diseases such as: age-related macular degeneration (AMD), Stargardt’s disease, retinitis pigmentosa, Best’s disease and others. This group of diseases led by AMD leads to irreversible loss of visual functions, blindness and disability. The possibilities of therapy of late stages of AMD are extremely limited. The most promising approach to replace the damaged retinal pigment epithelium appears to be transplantation of RPE cells derived from induced pluripotent stem cells (iPSC-RPE) into the subretinal space (SRS). Despite immune privilege in the SRS, transplantation of xenogeneic cellular material causes severe inflammation in the posterior segment of the eye and leads to graft rejection in an in vivo experiment in the absence of immunosuppression. The solution to the problem of tissue incompatibility in this case can be the use of combined immunosuppressive therapy (CIT), aimed, on the one hand, at suppression of local inflammation (in the eye) and, on the other hand, at suppression of the systemic transplantation immune response. The aim of the study: clinical and immunological analysis of the results of transplantation of IPSC-RPE suspension on the background of CIT, including single intravitreal intraoperative administration of kenalog and further systemic application of mycophenolate mofetil (MMF), in the model of RPE atrophy in rabbits. Standard and specialized ophthalmological examination was performed at early and distant terms after the intervention in order to clinically assess the posttransplantation process. To analyze the immune status, vitreous humor (VH) and blood serum (BS) of rabbits of the experimental groups were collected. The concentrations of TGF-β1, TGF-β2, and IL-2 were determined in the biomaterial using solid-phase enzyme immunoassay. According to the results of the study, subretinal transplantation of IPSC-RPE, performed against the background of combination of single intravitreal intraoperative administration of kenalog and systemic application of MMF, is a safe method, which provides preservation of the retina and other adjacent structures of the eye and allows to prevent rejection of xenogenic material during its transplantation both in a healthy eye and with pre-formed RPE atrophy, which opens perspectives for full testing of biological effects realized by IPSC-RPE.

Прогрессирующее поражение ретинального пигментного эпителия (РПЭ) лежит в основе патогенеза дегенеративных заболеваний сетчатки, таких как: возрастная макулярная дегенерация (ВМД), болезнь Штаргардта, пигментный ретинит, болезнь Беста и прочее. Данная группа заболеваний во главе с ВМД неуклонно приводят к необратимой потере зрительных функций, слепоте и инвалидности. Возможности терапии поздних стадий ВМД крайне ограничены. Наиболее перспективным подходом для замены поврежденного пигментного эпителия сетчатки представляется трансплантация клеток РПЭ производных от индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК-РПЭ) в субретинальное пространство (СРП). Несмотря на иммунную привилегию в СРП, трансплантация ксеногенного клеточного материала вызывает тяжелое воспаление в заднем отрезке глаза и приводит к отторжению трансплантата в эксперименте in vivo в отсутствие иммуносупрессии. Решением проблемы тканевой несовместимости в данном случае может быть применение комбинированной иммуносупрессивной терапии (КИТ), направленной, с одной стороны, на подавление локального воспаления (в глазу), а с другой – системного трансплантационного иммунного ответа. Цель исследования: клинико-иммунологический анализ результатов трансплантации суспензии ИПСК-РПЭ на фоне КИТ, включающей однократное интравитреальное интраоперационное введение кеналога и дальнейшее системное применение микофенолата мофетил (ММФ), в модели атрофии РПЭ на кроликах. На ранних и отдаленных сроках после вмешательства проводилось стандартное и специализированное офтальмологическое обследование с целью клинической оценки посттрансплантационного процесса. Для анализа иммунного статуса был произведен забор стекловидного тела (СТ) и сыворотки крови (СК) кроликов опытных групп. С помощью твердофазного иммуноферментного анализа в биоматериале определяли концентрацию TGF-β1, TGF-β2, IL-2. По результатам исследования субретинальная трансплантация ИПСК-РПЭ, проводимая на фоне комбинации однократного интравитреального интраоперационного введения кеналога и системного применения ММФ, является безопасным методом, обеспечивающим сохранность сетчатки и других прилежащих структур глаза и позволяет предотвратить отторжение ксеногенного материала при его трансплантации как в здоровый глаз, так и с предварительно сформированной атрофией РПЭ, что открывает перспективы для полноценного тестирования биологических эффектов, реализуемых ИПСК-РПЭ.

retinal degenerationretinal pigment epitheliumatrophytransplantationimmunosuppressiontolerancecytokinesдегенерация сетчаткиретинальный пигментный эпителийатрофиятрансплантацияиммуносупрессиятолерантностьцитокиныНероев В.В., Балацкая Н.В., Светлова Е.В., Нероева Н.В., Рябина М.В., Кармокова А.Г., Лосанова О.А., Черноморец И.Ю., Илюхин П.А. Особенности локальной экспрессии мРНК, IL-1β, IL-18, CCL2/MCP-1 при моделировании атрофии пигментного эпителия и дегенерации сетчатки в эксперименте на кроликах // Молекулярная медицина, 2021. Т. 19, № 2. С. 54-62. [Neroev V.V., Balatskaya N.V., Svetlova E.V., Neroeva N.V., Ryabina M.V., Karmokova A.G, Losanova O.A., Chernomorets I.Yu., Ilyukhin P.A. Features of local expression of MRNA, IL-1β, IL-18, CCL2/MCP-1 in modeling pigment epithelium atrophy and retinal degeneration in the experiment on rabbits. Molekulyarnaya meditsina = Molecular Medicine, 2021, Vol. 19, no. 2, pp. 54-62. (In Russ.)]Нероева Н.В., Балацкая Н.В., Бриллиантова А.Г., Катаргина Л.А., Харитонов А.Е., Лагарькова М.А., Богомазова А.Н. Клинико-иммунологический анализ трансплантации ретинального пигментного эпителия, полученного из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, в условиях фармакологической иммуносупрессии у кроликов // Офтальмология, 2024.Т. 21, № 1. С. 193-204. [Neroeva N.V., Balatskaya N.V., Brilliantova A.G. Katargina L.A., Kharitonov A.E., Lagarkova M.A., Bogomazova A.N. Clinical and immunological analysis of retinal pigment epithelium transplantation derived from induced pluripotent stem cells under pharmacological immunosuppression in rabbits. Oftalmologiya = Ophthalmology, 2024, Vol. 21, no. 1, pp. 193-204. (In Russ.)]Нероева Н.В., Нероев В.В., Илюхин П.А., Кармокова А.Г., Лосанова О.А., Рябина М.В., Майбогин А.М. Моделирование атрофии ретинального пигментного эпителия // Российский офтальмологический журнал, 2020. Т. 13, № 4. С. 58-63. [Neroeva N.V., Neroev V.V., Ilyukhin P.A., Karmokova A.G., Losanova O.A., Ryabina M.V., Maybogin A.M. Modeling the atrophy of retinal pigment epithelium. Rossiyskiy oftalmologicheskiy zhurnal = Russian Ophthalmological Journal, 2020, Vol. 13, no. 4, pp. 58-63. (In Russ.)]Нероева Н.В., Свитич О.А., Нероев В.В., Кинкулькина А.Р., Балацкая Н.В., Сорожкина Е.С. Изучение локальной экспрессии генов инфламмасомного комплекса при моделировании дегенерации сетчатки in vivo // Медицинская иммунология, 2023. Т. 25, № 3. С. 631-636. [Neroeva N.V., Svitich O.A., Neroev V.V., Kinkulkina A.R., Balatskaya N.V., Sorozhkina E.S. Investigation of local expression of NLRP3 inflammasome complex genes in modeling retinal degeneration in vivo. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2023, Vol. 25, no. 3, pp. 631-636. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-IOL-2780.Birnbaum F., Böhringer D., Sokolovska Y., Sundmacher R., Reinhard T. Immunosuppression with cyclosporine A and mycophenolate mofetil after penetrating high-risk keratoplasty: a retrospective study. Transplantation, 2005, Vol. 79, no. 8, pp. 964-968.Birnbaum F., Mayweg S., Reis A., Böhringer D., Seitz B., Engelmann K., Messmer E.M., Reinhard T. Mycophenolate mofetil (MMF) following penetrating high-risk keratoplasty: long-term results of a prospective, randomised, multicentre study. Eye (Lond)., 2009, Vol. 23, no. 11, pp. 2063-2070.Fleckenstein M., Mitchell P., Freund K.B., Sadda S., Holz F.G., Brittain C., Henry E.C., Ferrara D. The progression of geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration. Ophthalmology, 2018, Vol. 12, no. 3, pp. 369-390.Fujii S., Sugita S., Futatsugi Y., Ishida M., Edo A., Makabe K., Kamao H., Iwasaki Y., Sakaguchi H., Hirami Y., Kurimoto Y., Takahashi M. A strategy for personalized treatment of iPS-retinal immune rejections assessed in cynomolgus monkey models. Int. J. Mol. Sci., 2020, Vol. 21, no. 9, 3077. doi: 10.3390/ijms21093077.Georgiou M., Fujinami K., Michaelides M. Inherited retinal diseases: therapeutics, clinical trials and end points-a review. Clin. Exp. Ophthalmol., 2021, Vol. 49, pp. 270-288.Ilmarinen T., Hiidenmaa H., Kööbi P., Nymark S., Sorkio A., Wang J.H., Stanzel B.V., Thieltges F., Alajuuma P., Oksala O., Kataja M., Uusitalo H., Skottman H. Ultrathin polyimide membrane as cell carrier for subretinal transplantation of human embryonic stem cell derived retinal pigment epithelium. PloS One, 2015, Vol. 10, no. 11, e0143669. doi: 10.1371/journal.pone.0143669.Kiddee W., Trope G.E., Sheng L., Beltran-Agullo L., Smith M., Strungaru M.H., Baath J., Buys Y.M. Intraocular pressure monitoring post intravitreal steroids: a systematic review. Surv. Ophthalmol., 2013, Vol. 58, no. 4, pp. 291-310.Rajendran Nair D.S., Zhu D., SharmaR., Martinez Camarillo J.C., Bharti K., Hinton D.R., Humayun M.S., Thomas B.B. Long-term transplant effects of iPSC-RPE monolayer in immunodeficient RCS Rats. Cells, 2021, Vol. 10, no. 11, pp. 29-51.Rezai K.A., Farrokh-Siar L., Godowski K., Patel S.C., Ernest J.T. A model for xenogenic immune response. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., 2000, Vol. 238, no. 4, pp. 352-358.Sugita S., Futatsugi Y., Ishida M., Edo A., Takahashi M. Retinal Pigment epithelial cells derived from induced pluripotent stem (iPS) cells suppress or activate T cells via costimulatory signals. Int. J. Mol. Sci., 2020, Vol. 21, no. 18, 6507. doi: 10.3390/ijms21186507.Wong W.L., Su X., Li X., Cheung C.M.G., Klein R., Cheng C.-Y., Wong T.Y. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob. Health, 2014, Vol. 2, no.2, pp. e106-e116.Zhou R., Caspi R. R. Ocular immune privilege. Biol. Rep., 2010, Vol. 2, 3. doi: 10.3410/B2-3.Zierhut M., Stübiger N., Siepmann K., Deuter C.M. MMF and eye disease. Lupus., 2005, Vol. 14, Suppl. 1, pp. 50-54.