Russian Journal of ImmunologyRussian Journal of ImmunologyРоссийский иммунологический журнал1028-72212782-7291Russian Society of Immunology1679810.46235/1028-7221-16798-AOPJoint Immunology Forum 2024Объединенный иммунологический форум 2024UnknownASSOCIATION OF POLYMORPHIC MARKERS IN INNATE IMMUNITY RECEPTOR GENES WITH THE RISK OF PRIMARY ADRENAL INSUFFICIENCYАССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФНЫХ МАРКЕРОВ В ГЕНАХ РЕЦЕПТОРОВ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА С РИСКОМ РАЗВИТИЯ ПЕРВИЧНОЙ НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИhttps://orcid.org/0000-0003-0729-59408940-6505RasskazovaNadezhda D.РассказоваНадежда Дмитриевна
Russian Federation

Junior Researcher fellow of Laboratory of Molecular Immunology

младший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии

neonovita@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4334-14739721-4839MeremianinaEkaterina A.МеремьянинаЕкатерина Андреевна
Russian Federation

candidate of medical science, research fellow of Laboratory of Molecular Immunology, I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera, Senior Lecturer at the Department of Virology FSBEI FPE "Russian Medical Academy of Continuous Professional Education" MOH Russia.

кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», старший преподаватель кафедры вирусологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования»

ekaterina@meremianina.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1668-18467169-6807KalyuzhnayaNatalia O.КалюжнаяНаталия Олеговна
Russian Federation

Junior Researcher fellow of Laboratory of Molecular Immunology

младший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии

nat_kalyuzhnaya@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7307-05151763-8942AbramovaNatalya D.АбрамоваНаталья Дмитриевна
Russian Federation

Junior Researcher fellow of Laboratory of Molecular Immunology

младший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии

and960911@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-1864-5635BudanovaElena V.БудановаЕлена Вячеславовна
Russian Federation

Candidate of medical science, assistant professor of The Department of microbiology, virology and immunology, Erisman Institute of Public Health (and Healthcare Management), Sechenov University

к.м.н., доцент, доцент кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии имени академика А.А. Воробьева, института общественного здоровья им. Ф.Ф. Эрисмана Сеченовского Университета, ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России

e.v.budanova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5384-98661854-0958DiakovIlya N.ДьяковИлья Николаевич
Russian Federation

Candidate of Biological Sciences, Head of the Laboratory of Immunoglobulin Biosynthesis

к.б.н., заведующий лаборатории биосинтеза иммуноглобулинов ФГБНУ

dyakov.ilya@gmail.comI. Mechnikov Research Institute of Vaccines and SeraФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток имени И.И. Мечникова»I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera,FSBEI FPE "Russian Medical Academy of Continuous Professional Education" MOH Russia.ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования»Erisman Institute of Public Health (and Healthcare Management), Sechenov UniversityИнститут общественного здоровья им. Ф.Ф. Эрисмана Сеченовского Университета, ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России050420240104202401042024Copyright ©; , Rasskazova N.D., Meremianina E.A., Kalyuzhnaya N.O., Abramova N.D., Budanova E.V., Diakov I.N.Copyright ©; , Рассказова Н.Д., Меремьянина Е.А., Калюжная Н.О., Абрамова Н.Д., Буданова Е.В., Дьяков И.Н.Rasskazova N.D., Meremianina E.A., Kalyuzhnaya N.O., Abramova N.D., Budanova E.V., Diakov I.N.Рассказова Н.Д., Меремьянина Е.А., Калюжная Н.О., Абрамова Н.Д., Буданова Е.В., Дьяков И.Н.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://rusimmun.ru/jour/article/view/16798

Primary adrenal insufficiency is a disease resulting from bilateral destruction of the adrenal cortex. The most common etiological factors are autoimmune disorders and infectious diseases, which indicates the key role of the immune system in the development of this pathology. Activation of innate immune receptors leads to transcription of genes for pro-inflammatory cytokines and type I interferons, which contributes to the further development of the inflammatory process, activating both adaptive and innate immunity. The role of pattern recognition receptors and type I interferons has been previously shown in many autoimmune pathologies, but their significance in primary adrenal insufficiency is still not well understood. To gain a broader understanding of the occurring processes, innate immune receptors are being studied at both the molecular and genetic levels. Thus, the purpose of our work was to study polymorphic markers in the genes of interferon, NOD- and RIG-like receptors and their association with the risk of developing primary adrenal insufficiency. The biomaterial was collected from patients with primary adrenal insufficiency and from healthy individuals and was examined using real-time polymerase chain reaction. It was found that among the six polymorphic markers (rs2257167 in the IFNAR1 gene, rs2229207 in the IFNAR2 gene, rs2075822 in the NOD1 gene, rs8057341 and rs3135499 in the NOD2 gene and rs1990760 in the IFIH1 gene), there are only two sufficient predictors of the risk of developing primary adrenal gland disease: rs2257167 (IFNAR1) and rs2229207 (IFNAR2). The association of heterozygous genotypes of the polymorphic markers rs2257167 (IFNAR1) and rs2229207 (IFNAR2) with the risk of developing pathology, as well as the protective role of the CC genotype of the polymorphic marker rs2257167 (IFNAR1) was shown. The results obtained can be used for early diagnostics of the disease. These data can contribute to a better understanding of the pathogenesis of primary adrenal insufficiency and serve as the basis for further research in the field of personalized medicine. These markers can also be studied in connection with the severity of primary adrenal insufficiency, complications, as well as in connection with the effectiveness of the therapy.

Первичная надпочечниковая недостаточность – это заболевание, возникающее вследствие двусторонней деструкции коры надпочечников. Наиболее часто этиологическими факторами являются аутоиммунные нарушения и инфекционные заболевания, что говорит о ключевой роли иммунной системы в развитии данной патологии. Рецепторы врожденного иммунитета являются первыми звеньями в сигнальной сети, приводящей к воспалению. Их активация приводит к запуску транскрипции генов провоспалительных цитокинов, а также интерферонов I типа, которые способствуют дальнейшему развертыванию воспалительного процесса, активируя как клетки адаптивной иммунной системы, так и врожденного иммунитета. Роль паттерн-распознающих рецепторов и интерферонов I типа ранее была показана при многих аутоиммунных патологиях, но их значение при первичной надпочечниковой недостаточности до сих пор раскрыто недостаточно. Для более широкого понимания происходящих в организме процессов, рецепторы врожденного иммунитета изучаются как на молекулярном, так и генетическом уровнях. Таким образом, целью нашего исследования являлось изучение полиморфных маркеров в генах интерфероновых, NOD- и RIG-подобных рецепторов и их ассоциации с риском развития первичной надпочечниковой недостаточности. Для выполнения поставленной задачи нами было собрано 190 образцов венозной крови от пациентов с первичной надпочечниковой недостаточностью и от условно-здоровых лиц. Далее биоматериал был исследован методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Было выявлено, что из шести изучаемых полиморфных маркеров (rs2257167 в гене IFNAR1, rs2229207 в гене IFNAR2, rs2075822 в гене NOD1, rs8057341 и rs3135499 в гене NOD2 и rs1990760 в гене IFIH1) предикторами риска развития первичной надпочечниковой недостаточности являются только два: rs2257167 (IFNAR1) и rs2229207 (IFNAR2). Была показана ассоциация гетерозиготных генотипов полиморфных маркеров rs2257167 (IFNAR1) и rs2229207 (IFNAR2) с риском развития патологии, а также протективная роль генотипа CC полиморфного маркера rs2257167 (IFNAR1). Полученные результаты могут быть использованы при ранней диагностике заболевания и для консультирования родственников заболевшего. Также эти данные могут способствовать лучшему пониманию патогенеза первичной надпочечниковой недостаточности и служить основой для дальнейших исследований в области персонализированной медицины. Данные маркеры могут быть также изучены в связи с тяжестью течения первичной надпочечниковой недостаточности, осложнениями, сопутствующими аутоиммунными поражениями других органов и систем, а также в связи с эффективностью проводимой терапии.

primary adrenal insufficiencyinnate immunitypattern recognition receptorsinterferon receptorsNOD-like receptorsRIG-I-like receptorspolymorphic markersпервичная надпочечниковая недостаточностьврожденный иммунитетпаттерн-распознающие рецепторырецепторы интерфероновNOD-подобные рецепторыRIG-подобные рецепторыполиморфные маркеры1. Ганковская Л.В., Хелминская Н.М., Молчанова Е.А., Свитич О.А. Роль факторов врожденного иммунитета в патогенезе пародонтита // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. – 2016. – №2. – С. 100-107. Gankovskaya L.V., Khelminskaya N.M., Molchanova E.A., Svitich O.A. Role of innate immunity factors in periodontitis pathogenesis. Journal of microbiology epidemiology immunobiology. 2016, no.2, pp. 100-107. https://elibrary.ru/item.asp?id=304963062. Мельниченко Г.А., Фадеев В.В., Бузиашвили И.И. Этиологические аспекты первичной хронической надпочечниковой недостаточности // Проблемы Эндокринологии. – 1998. – Т. 44, №4. – С. 46-51. Melnichenko G.A., Fadeev V.V., Buziashvili I.I. Etiological aspects of primary chronic adrenal insufficiency. Problems of Endocrinology. 1998, Vol. 44, no.4, pp. 46-51. doi:10.14341/probl115743. Cвитич O.А., Ганковская Л.В., Рахманова И.В., Зайцева И.А., Ганковский В.А. Ассоциация полиморфных маркеров, локализованных в 5’-нетранслируемой области гена DEFB 1 , с гипертрофией аденоидных вегетаций. // Вестник Российского Государственного Медицинского университета. – 2012. – №3. – С. 59–62 Svitich O.A., Gankovskaya L.V.,Rakhmanova I.V., Zaytseva I.A., Gankovskiy V.A. The association of polymorphic markers in the 5'-untranslated region of the Defb1 gene with adenoid hypertrophy vegetations. Bulletin of Russian State Medical University. 2012, no.3, pp. 59–62 https://elibrary.ru/item.asp?id=17935691\4. Юкина М.Ю., Нуралиева Н.Ф., Трошина Е.А. Анализ распространенности и заболеваемости надпочечниковой недостаточностью в мире // Атеросклероз. – 2022. – Т.18, №4. – С. 426-429. Yukina M.Y., Nuralieva N. F., Troshina E. A. Analysis of prevalence and incidence of adrenal insufficiency in the world. Ateroscleroz. 2022, Vol. 18, no.4, pp. 426-429. doi:10.52727/2078-256X-2022-18-4-426-4295. Buonocore F., Achermann J.C. Primary adrenal insufficiency: New genetic causes and their long-term consequences. Clin endocrinol., 2020, Vol. 92, no. 1, pp. 11-20. doi:10.1111/cen.141096. Chen L., Cao S.Q., Lin Z.M., He S.J, Zuo J.P. NOD-like receptors in autoimmune diseases. Acta Pharmacol. Sin., 2021, Vol. 42, no. 11, pp. 1742–1756. doi:10.1038/s41401-020-00603-27. Ehtesham N., Alani B., Mortazavi D., Azhdari S., Kenarangi T., Esmaeilzadeh E., Pakzad B. Association of rs3135500 and rs3135499 Polymorphisms in the MicroRna-binding Site of Nucleotide-binding Oligomerization Domain 2 (NOD2) Gene with Susceptibility to Rheumatoid Arthritis. Iran. J. Allergy Asthma Immunol., 2021, Vol.20, no. 2, pp. 178-187. PMID: 33904676.8. Esmaeilzadeh E., Saghi M., Hassani M., Davar S., Alani B., Pakzad B., Ghobakhloo S., Khosravi S., Sabet M.N. Strong association of common variants in the miRNA-binding site of NOD2 gene with clinicopathological characteristics and disease activity of systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol., 2021, Vol. 40, no.11, pp. 4559-4567 doi:10.1007/s10067-021-05812-69. Ivashkiv L.B, Donlin L.T. Regulation of type I interferon responses. Nat. Rev. Immunol., 2014, Vol. 14, no. 1, pp. 36-49. doi:10.1038/nri358110. Jiang J., Zhao M., Chang C., Wu H., Lu Q. Type I Interferons in the Pathogenesis and Treatment of Autoimmune Diseases. Clin. Rev. Allergy Immunol.. 2020, Vol.59, no. 2 pp. 248-272. doi:10.1007/s12016-020-08798-211. Penna-Martinez M., Ramos-Lopez E., Robbers I., Kahles H., Hahner S., Willenberg H., Reisch N., Seidl C., Segni M., Badenhoop K. The rs1990760 polymorphism within the IFIH1 locus is not associated with Graves' disease, Hashimoto's thyroiditis and Addison's disease. BMC Med. Genet., 2009, Vol. 4, no. 10, pp. 126. doi:10.1186/1471-2350-10-12612. Takeuchi O., Akira S. Pattern recognition receptors and inflammation. Cell., 2010, Vol. 140, no. 6, pp. 805-820. doi:10.1016/j.cell.2010.01.02213. Weidinger S., Klopp N., Rummler L., Wagenpfeil S., Novak N., Baurecht H.J., Groer W., Darsow U., Heinrich J., Gauger A., Schafer T., Jakob T., Behrendt H., Wichmann H.E., Ring J., Illig T. Association of NOD1 polymorphisms with atopic eczema and related phenotypes. J. Allergy Clin. Immunol., 2005, Vol. 116, no. 1, pp. 177-84. doi:10.1016/j.jaci.2005.02.03414. Zhang Y., Liu J., Wang C., Liu J., Lu W. Toll-Like Receptors Gene Polymorphisms in Autoimmune Disease. Front. Immunol., 2021, no. 12, pp. 672346. doi:10.3389/fimmu.2021.67234615. Zurawek M., Fichna M., Januszkiewicz D., Fichna P., Nowak J. Polymorphisms in the interferon-induced helicase (IFIH1) locus and susceptibility to Addison's disease. Clin. Endocrinol., 2013, Vol. 78, no. 2, pp. 191-6. doi: 10.1111/j.1365-2265.2012.04497.x.