Russian Journal of ImmunologyRussian Journal of ImmunologyРоссийский иммунологический журнал1028-72212782-7291Russian Society of Immunology1685110.46235/1028-7221-16851-MAASHORT COMMUNICATIONSКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯShort CommunicationMelatonin as an inducer of Th17 cell differentiation: new mechanismsМелатонин как индуктор дифференцировки клеток Th17: новые механизмыKuklinaE. M.КуклинаЕ. М.
Russian Federation

PhD, MD (Biology), Leading Research Associate, Laboratory of Immunoregulation

д.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории иммунорегуляции,

ibis_07@mail.ruSursyakovaN. V.СурсяковаН. В.
Russian Federation

PhD (Medicine), Neurologist

к.м.н., врач-невролог

ibis_07@mail.ruDanchenkoI. Yu.ДанченкоИ. Ю.
Russian Federation

PhD (Medicine), Assistant Professor, Department of Neurology and Medical Genetics

к.м.н., ассистент кафедры неврологии и медицинской генетики

ibis_07@mail.ruGlebezdinaN. S.ГлебездинаН. С.
Russian Federation

PhD (Biology), Junior Research Associate, Laboratory of Immunoregulation

к.б.н., младший научный сотрудник лаборатории иммунорегуляции

ibis_07@mail.ruBaidinaT. V.БайдинаТ. В.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Department of Neurology and Medical Genetics

д.м.н., профессор кафедры неврологии и медицинской генетики

ibis_07@mail.ruInstitute of Ecology and Genetics of Microorganisms, Perm Federal Research Center, Ural Branch, Russian Academy of Sciences«Институт экологии и генетики микроорганизмов Уральского отделения Российской академии наук» – филиал Федерального государственного бюджетного учреждения науки Пермского федерального исследовательского центра Уральского отделения Российской академии наукPerm Regional Hospital for War VeteransГАУЗ «Пермский краевой госпиталь ветеранов войн»E. Wagner Perm State Medical UniversityФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения РФ251020242747697740104202403042024Copyright ©; 2024, Kuklina E.M., Sursyakova N.V., Danchenko I.Y., Glebezdina N.S., Baidina T.V.Copyright ©; 2024, Куклина Е.М., Сурсякова Н.В., Данченко И.Ю., Глебездина Н.С., Байдина Т.В.2024Kuklina E.M., Sursyakova N.V., Danchenko I.Y., Glebezdina N.S., Baidina T.V.Куклина Е.М., Сурсякова Н.В., Данченко И.Ю., Глебездина Н.С., Байдина Т.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://rusimmun.ru/jour/article/view/16851

Cells of the immune system are sensitive to the action of melatonin, and the most obvious target of the hormone is the Th17 T helper subset: in addition to two high-affinity membrane receptors for melatonin, MT1 and MT2, these cells express a nuclear receptor, RORα. Among the secondary messengers involved in the transmission of signals from melatonin receptors, proteins of the sirtuin family are currently of particular interest. It is known that in non-tumor cells, sirtuin 1 (SIRT1) not only increases its expression in response to melatonin, but is also involved in the implementation of melatonin effects, as indicated by inhibitory assays using a specific SIRT1 blocker or corresponding siRNA/shRNA. This relates to the regulation of circadian oscillators, as well as the anti-inflammatory, antioxidant and anti-apoptotic effects of melatonin. Further mechanisms of SIRT1 activity in the cell include transcriptional and posttranscriptional regulation of gene expression through deacetylation of histones and non-histone proteins, and the apparent target of SIRT1 is the transcription factor RORα. It is this factor that mediates classical melatonin/SIRT1-dependent transcriptional control of key circadian regulators, the genes of which have ROR-binding sequences in their promoters. These data raise questions about the functions of SIRT1 in other cells expressing RORα, in particular in Th17 T helper cells, for which it is one of two key differentiation factors, along with RORγt. And if for RORα such a connection still remains hypothetical, for RORγt it has been convincingly demonstrated in studies both in vivo and in vitro: it has been shown that SIRT1 directly binds to RORγt and stimulates the development of Th17 cells, and blockade of sirtuin suppresses the differentiation of these cells in normal and prevents the development of Th17-associated pathology in mice. Summarizing these data, we can confidently predict the existence of a new mechanism for the regulation of the T helper Th17 population by melatonin, through the activation of sirtuin SIRT1, and this mechanism must be taken into account when interpreting data on the immunoregulatory activity of melatonin.

Клетки иммунной системы чувствительны к действию мелатонина, и наиболее очевидной мишенью действия гормона является Т-хелперная субпопуляция Th17: помимо двух высокоаффинных мембранных рецепторов для мелатонина, МТ1 и МТ2, эти клетки экспрессируют ядерный рецептор, RORα. В ряду вторичных мессенджеров, участвующих в передаче сигналов от мелатониновых рецепторов, особый интерес в настоящее время вызывают белки семейства сиртуинов. Известно, что в неопухолевых клетках сиртуин 1 (SIRT1) не только усиливает экспрессию в ответ на действие мелатонина, но и участвует в реализации мелатониновых эффектов, на что указывают данные ингибиторного анализа с использованием специфического блокатора SIRT1 или соответствующих siRNA/ shRNA. Это относится к регуляции циркадных осцилляторов, а также к противовоспалительным, антиоксидантным и антиапоптотическим эффектам мелатонина. Дальнейшие механизмы активности SIRT1 в клетке включают транскрипционную и посттранскрипционную регуляцию экспрессии генов за счет деацетилирования гистонов и негистоновых белков, и очевидной мишенью SIRT1 является транскрипционный фактор RORα – именно этот фактор опосредует классический мелатонин/SIRT1-зависимый контроль транскрипции ключевых циркадных регуляторов, гены которых имеют в промоторе ROR-связывающие последовательности. Эти данные поднимает вопрос о функциях SIRT1 в других клетках, экспрессирующих RORα, в частности в Т-хелперах Th17, для которых он является одним из двух ключевых дифференцировочных факторов, наряду с RORγt. И если для RORα такая связь пока остается гипотетической, для RORγt она убедительно продемонстрирована в исследованиях как in vivo, так и in vitro: показано, что SIRT1 напрямую связывается с RORγt и стимулирует развитие клеток Th17, а блокада сиртуина подавляет дифференцировку этих клеток в норме и препятствует развитию Th17-ассоциированной патологии у мышей. Суммируя эти данные, можно с уверенностью прогнозировать существование нового механизма регуляции Т-хелперной популяции Th17 мелатонином, через активацию сиртуина SIRT1, и этот механизм необходимо учитывать при интерпретации данных по иммунорегуляторной активности мелатонина.

melatoninRORαRORgtT-helpersTh17TregssirtuinsмелатонинRORαRORgtТ-хелперыTh17TregсиртуиныРоссийский научный фондRussian Science Foundation24-25-00331Bai X.Z., He T., Gao J.X., Liu Y., Liu J.Q., Han S.C., Li Y., Shi J.H., Han J.T., Tao K., Xie S.T., Wang H.T., Hu D.H. Melatonin prevents acute kidney injury in severely burned rats via the activation of SIRT1. Sci. Rep., 2016, Vol. 6, 32199. doi: 10.1038/srep32199.Chang H.C., Guarente L. SIRT1 mediates central circadian control in the SCN by a mechanism that decays with aging. Cell, 2013, Vol. 153, pp. 1448-1460.Chang H.M., Wu U.I., Lan C.T. Melatonin preserves longevity protein (sirtuin 1) expression in the hippocampus of total sleep-deprived rats. J. Pineal. Res., 2009, Vol. 47, no. 3, pp. 211-220.Lardone P.J., Guerrero J.M., Fernández-Santos J.M., Rubio A., Martin-Lacave I., Carrillo-Vico A. Melatonin synthesized by T lymphocytes as a ligand of the retinoic acid-related orphan receptor. J. Pineal. Res., 2011, Vol. 51, no. 4, pp. 454-462.Lim H.W., Kang S.G., Ryu J.K., Schilling B., Fei M., Lee I.S., Kehasse A., Shirakawa K., Yokoyama M., Schnölzer M., Kasler H.G., Kwon H.S., Gibson B.W., Sato H., Akassoglou K., Xiao C., Littman D.R., Ott M., Verdin E. SIRT1 deacetylates RORγt and enhances Th17 cell generation. J. Exp. Med., 2015, Vol. 212, no. 5, pp. 607-617.Liu C., Li S., Liu T., Borjigin J., Lin J.D. Transcriptional coactivator PGC-1alpha integrates the mammalian clock and energy metabolism. Nature, 2007, Vol. 447, no. 7143, pp. 477-481.van Loosdregt J., Vercoulen Y., Guichelaar T., Gent Y.Y., Beekman J.M., van Beekum O., Brenkman A.B., Hijnen D.J., Mutis T., Kalkhoven E., Prakken B.J., Coffer P.J. Regulation of Treg functionality by acetylation-mediated Foxp3 protein stabilization. Blood, 2010, Vol. 115, no. 5, pp. 965-974.Peng Z., Zhang W., Qiao J., He B. Melatonin attenuates airway inflammation via SIRT1 dependent inhibition of NLRP3 inflammasome and IL-1β in rats with COPD. Int. Immunopharmacol., 2018, Vol. 62, pp. 23-28.Shah S.A., Khan M., Jo M.H., Jo M.G., Amin F.U., Kim M.O. Melatonin stimulates the SIRT1/Nrf2 signaling pathway counteracting lipopolysaccharide (LPS)-induced oxidative stress to rescue postnatal rat brain. CNS Neurosci. Ther., 2017, Vol. 23, no. 1, pp. 33-44.Wiesenberg I., Missbach M., Kahlen J.P., Schräder M., Carlberg C. Transcriptional activation of the nuclear receptor RZR alpha by the pineal gland hormone melatonin and identification of CGP 52608 as a synthetic ligand. Nucleic Acids Res., 1995, Vol. 23, pp. 327-333.Yang X.O., Pappu B.P., Nurieva R., Akimzhanov A., Kang H.S., Chung Y., Ma L., Shah B., Panopoulos A.D., Schluns K.S., Watowich S.S., Tian Q., Jetten A.M., Dong C. T helper 17 lineage differentiation is programmed by orphan nuclear receptors ROR alpha and ROR gamma. Immunity, 2008, Vol. 28, pp. 29-39.Yang X., Lun Y., Jiang H., Liu X., Duan Z., Xin S., Zhang J. SIRT1-regulated abnormal acetylation of FOXP3 induces regulatory T-cell function defect in Hashimoto’s Thyroiditis. Thyroid, 2018, Vol. 28, no. 2, pp. 246-256.Yu L., Sun Y., Cheng L., Jin Z., Yang Y., Zhai M., Pei H., Wang X., Zhang H., Meng Q., Zhang Y., Yu S., Duan W. Melatonin receptor-mediated protection against myocardial ischemia/reperfusion injury: Role of SIRT1. J. Pineal. Res., 2014, Vol. 57, no. 2, pp. 228-238.Zhao L., An R., Yang Y., Yang X., Liu H., Yue L., Li X., Lin Y., Reiter R.J., Qu Y. Melatonin alleviates brain injury in mice subjected to cecal ligation and puncture via attenuating inflammation, apoptosis, and oxidative stress: The role of SIRT1 signaling. J. Pineal. Res., 2015, Vol. 59, no. 2, pp. 230-239.