Russian Journal of ImmunologyRussian Journal of ImmunologyРоссийский иммунологический журнал1028-72212782-7291Russian Society of Immunology1697810.46235/1028-7221-16978-LOCSHORT COMMUNICATIONSКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯShort CommunicationLevel of circulating cytokines in children with chronic liver diseases at different stages of fibrosisУровень циркулирующих цитокинов у детей с хроническими заболеваниями печени при разных стадиях фиброзаKurbatovaO. V.КурбатоваОльга Владимировна
Russian Federation

PhD (Medicine), Senior Research Associate, Head, Laboratory of Experimental Immunology and Virology

к.м.н., старший научный сотрудник, заведующая лабораторией экспериментальной иммунологии и вирусологии

Putintseva@mail.ruPetrichukS. V.ПетричукСветлана Валентиновна
Russian Federation

PhD, MD (Biology), Professor, Chief Research Associate, Laboratory of Experimental Immunology and Virology

д.б.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории экспериментальной иммунологии и вирусологии

Putintseva@mail.ruKuptsovaD. G.КупцоваДарья Геннадьевна
Russian Federation

PhD (Medicine), Junior Research Associate, Clinical Laboratory Physician, Laboratory of Experimental Immunology and Virology

к.м.н., младший научный сотрудник, врач клинической лабораторной диагностики лаборатории экспериментальной иммунологии и вирусологии

Putintseva@mail.ruRadyginaT. V.РадыгинаТатьяна Вячеславовна
Russian Federation

PhD (Medicine), Senior Research Associate, Laboratory of Experimental Immunology and Virology

к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории экспериментальной иммунологии и вирусологии

Putintseva@mail.ruKozlovaD. I.КозловаДарья Игоревна
Russian Federation

PhD (Biology), Leading Research Associate, Senior Research Associate

к.б.н., ведущий научный сотрудник, старший научный сотрудник

Putintseva@mail.ruKhizhaV. V.ХижаВиталий Валентинович
Russian Federation

Junior Research Associate, Group of Scientific and Practical Research of Autoimmune and Autoinflammatory Human Diseases

младший научный сотрудник группы научно-практических исследований аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний человека

Putintseva@mail.ruMovsisyanG. B.МовсисянГоар Борисовна
Russian Federation

PhD (Medicine), Senior Research Associate of Laboratory of Rare Hereditary Diseases, Gastroenterologist of the Gastroenterology Department with the Hepatological Group

к.м.н., страший научный сотрудник лаборатории редких наследственных болезней, врач-гастроэнтеролог гастроэнтерологического отделения с гепатологической группой

Putintseva@mail.ruParakhinaD. V.ПарахинаДарья Владимировна
Russian Federation

Pediatrician, Gastroenterology Department with the Hepatology Group

врач-педиатр гастроэнтерологического отделения

Putintseva@mail.ruKomarovaA. D.КомароваАлина Дмитриевна
Russian Federation

Pediatrician, Gastroenterology Department with the Hepatological Group

врач-педиатр гастроэнтерологического отделения

Putintseva@mail.ruSemikinaE. L.СемикинаЕлена Леонидовна
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Head, Laboratory Department, Professor, Department of Pediatrics and Pediatric Rheumatology

д.м.н., руководитель лабораторного отдела, профессор кафедры педиатрии и детской ревматологии

Putintseva@mail.ruPotapovA. S.ПотаповАлександр Сергеевич
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Chief Research Associate of Laboratory of Scientific Foundations of Pediatric Gastroenterology and Hepatology, Head of Gastroenterology Department with Hepatology Group, Professor, Department of Pediatrics and Pediatric Rheumatology

д.м.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории научных основ детской гастроэнтерологии и гепатологии, заведующий гастроэнтерологическим отделением, профессор кафедры педиатрии и детской ревматологии

Putintseva@mail.ruFisenkoA. P.ФисенкоАндрей Петрович
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Head

д.м.н., профессор, директор

Putintseva@mail.ruNational Medical Research Center for Children’s HealthФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения РФI. Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry, Russian Academy of SciencesФГБУН «Институт эволюционной физиологии и биохимии имени И.М. Сеченова Российской академии наук»St. Petersburg Clinical Hospital, Russian Academy of SciencesФГБУЗ «Санкт-Петербургская клиническая больница Российской академии наук»I. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения РФ (Сеченовский университет)I. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)ФГБУН «Институт эволюционной физиологии и биохимии имени И.М. Сеченова Российской академии наук»221220242811351441405202431072024Copyright ©; 2024, Kurbatova O.V., Petrichuk S.V., Kuptsova D.G., Radygina T.V., Kozlova D.I., Khizha V.V., Movsisyan G.B., Parakhina D.V., Komarova A.D., Semikina E.L., Potapov A.S., Fisenko A.P.Copyright ©; 2024, Курбатова О.В., Петричук С.В., Купцова Д.Г., Радыгина Т.В., Козлова Д.И., Хижа В.В., Мовсисян Г.Б., Парахина Д.В., Комарова А.Д., Семикина Е.Л., Потапов А.С., Фисенко А.П.2024Kurbatova O.V., Petrichuk S.V., Kuptsova D.G., Radygina T.V., Kozlova D.I., Khizha V.V., Movsisyan G.B., Parakhina D.V., Komarova A.D., Semikina E.L., Potapov A.S., Fisenko A.P.Курбатова О.В., Петричук С.В., Купцова Д.Г., Радыгина Т.В., Козлова Д.И., Хижа В.В., Мовсисян Г.Б., Парахина Д.В., Комарова А.Д., Семикина Е.Л., Потапов А.С., Фисенко А.П.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://rusimmun.ru/jour/article/view/16978

Liver diseases cause about 2 million deaths per year worldwide, with cirrhosis accounting for 2.1% of this number. The cytokine and chemokine balance determines outcomes of immune response. Many cytokines are involved in progression and control of various liver diseases via regulation of cellular activity.

Our aim was to assess the level of circulating cytokines and chemokines depending on the stage of fibrosis in children with chronic liver diseases.

51 children with chronic liver diseases were examined (32 children with autoimmune hepatitis, 12 children with Wilson’s disease, 5 children with Gaucher disease and 2 children with glycogen storage disease). All children were assessed for the stage of liver fibrosis (AF) using METAVIR scale (FibroScan F502). The contents of circulating serum cytokines, chemokines, growth factors and angiogenesis was determined by the MILLIPLEX® Human Cytokine/Chemokine/Growth Factor Panel A Magnetic Bead Panel, an immunoassay based on Luminex® technology. Statistical evaluation was carried out using the program “Statistica 10.0”.

The levels of EGF, Fractalkine, IFNá, IL-10 and MIG increased significantly from F0 stage to F4 stage. A significant decrease from stage F0 to stage F4 was revealed for eotaxin, IL-5, IL-8, IL-17A. Some cytokines were characterized by nonlinear dynamics: the concentrations of IL-4 and MDC increased significantly from the F0 stage to the F2-3 stage, and then decreased to the F4 stage; the level of IL-18 showed a significant decrease by stage F2-3 relative to F0, then being significantly increased by stage F4. The level of TNFá was increased at all stages of liver fibrosis and reached its maximum values at stage F2-3 of AF.

Our data confirm the significant role of cytokines and chemokines in the pathogenesis of chronic liver diseases. The identified changes in circulating cytokines in the blood serum in children with CKD, depending on the stage of fibrosis, are characterized by differently directed disturbances thus presuming involvement of both pro- and anti-inflammatory mechanisms in the immunopathological process in the course of liver fibrosis formation. Further research is required in order to study the participation of cytokines and chemokines in formation of liver fibrosis for development of targeted therapy for liver diseases.

Заболевания печени являются причиной смертей примерно 2 миллионов человек в год во всем мире, при этом цирроз печени составляет 2,1% от этого количества. Баланс цитокинов и хемокинов определяет исход иммунного ответа. В прогрессировании и контроле различных заболеваний печени посредством регуляции клеточной активности участвуют многие цитокины.

Цель работы – оценить уровень циркулирующих цитокинов и хемокинов в зависимости от стадии фиброза у детей с хроническими заболеваниями печени.

Был обследован 51 ребенок с хроническими заболеваниями печени (32 ребенка с аутоиммунным гепатитом, 12 детей с болезнью Вильсона, 5 детей с болезнью Гоше и 2 ребенка с гликогеновой болезнью). Всем детям была проведена оценка стадии фиброза печени (ФП) по шкале METAVIR (FibroScan F502). Содержание циркулирующих цитокинов, хемокинов, факторов роста и антиогенеза определяли иммуноферментным анализом MILLIPLEX® Human Cytokine/Chemokine/Growth Factor Panel A Magnetic Bead Panel, на основе технологии Luminex®. Статистические расчеты проводили с использованием программы Statistica 10.0.

Выявлено: EGF, Fractalkine, IFNá, IL-10 и MIG значимо увеличивались от стадии F0 к стадии F4. Значимо снижались от стадии F0 к стадии F4: Eotaxin, IL-5, IL-8, IL-17A. Некоторые цитокины характеризовалась нелинейной динамикой: концентрация IL-4 и MDC значимо увеличивались от стадии F0 к стадии F2-3, а затем снижалась к стадии F4; уровень IL-18 значимо снижался к стадии F2-3 относительно F0, а затем достоверно увеличивался к стадии F4.

Уровень TNFá был повышен при всех стадиях фиброза печени и достигал максимальных значений к стадии F2-3 ФП.

Наши данные подтверждают значимую роль цитокинов и хемокинов в патогенезе хронических заболеваний печени.

Выявленные изменения циркулирующих цитокинов в сыворотке крови у детей с ХЗП в зависимости от стадии фиброза характеризуются различной направленностью нарушений, что подтверждает гипотезу о вовлеченности как провоспалительных, так и противовоспалительных механизмов в иммунопатологический процесс при формировании фиброза печени.

Необходимы дальнейшие исследования по изучению участия цитокинов и хемокинов в процессах формирования фиброза печени для их использования в качестве таргетной терапии при заболеваниях печени.

childrenchronic liver diseasesliver fibrosiscytokineschemokinesautoimmune hepatitisWilson’s diseaseдетихронические болезни печенифиброз печеницитокиныхемокиныаутоиммунный гепатитболезнь ВильсонаКурбатова О.В., Жужула А.А., Лапин С.В., Сновская М.А., Козлова Д.И., Петричук С.В., Купцова Д.Г., Кузнецова Д.А., Мовсисян Г.Б., Комарова А.Д., Радыгина Т.В., Гуслев А.Б., Холопова И.В., Семикина Е.Л., Макарова С.Г., Потапов А.С., Фисенко А.П. Антинуклеарные антитела у детей с болезнью Вильсона // Аллергология и иммунология в педиатрии, 2024. № 1. С. 48-52. [Kurbatova O.V., Zhuzhula A.A., Lapin S.V., Snovskaya M.A., Kozlova D.I., Petrichuk S.V., Kuptsova D.G., Kuznetsova D.A., Movsisyan G.B., Komarova A.D., Radygina T.V., Guslev A.B., Kholopova I.V., Semikina E.L., Makarova S.G., Potapov A.S., Fisenko A.P. Antinuclear antibodies in children with Wilson’s disease. Allergologiya i immunologiya v pediatrii = Allergology and Immunology in Paediatrics, 2024, no. 1, pp. 48-52. (In Russ.)]Курбатова О.В., Закиров Р.Ш., Сурков А.Н., Никитин А.В., Самохина И.В., Фрейдлин Е.В., Потапов А.С., Петричук С.В. Уровень сывороточных цитокинов при различных стадиях фиброза печени у детей с печеночными формами гликогеновой болезни // Клиническая лабораторная диагностика, 2016. Т. 61, № 9. С. 537. [Kurbatova O.V., Zakirov R.Sh., Surkov A.N., Nikitin A.V., Samokhina I.V., Freydlin Ye.V., Potapov A.S., Petrichuk S.V. Uroven’ syvorotochnykh tsitokinov pri razlichnykh stadiyakh fibroza pecheni u detey s pechenochnymi formami glikogenovoy bolezni. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika = Russian Clinical Laboratory Diagnostics, 2016, Vol. 61, no. 9, p. 537.Курбатова О.В., Петричук С.В., Мовсисян Г.Б., Купцова Д.Г., Радыгина Т.В., Анушенко А.О., Семикина Е.Л., Потапов А.С. Роль малых популяций лимфоцитов при формировании фиброза печени у детей с гликогеновой болезнью // Российский иммунологический журнал, 2023. Т. 26, № 3. C. 337-344. [Kurbatova O.V., Petrichuk S.V., Movsisyan G.B., Kuptsova D.G., Radygina T.V., Anushenko A.O., Semikina E.L., Potapov A.S. Role of minor lymphocyte populations in development of liver fibrosis in children with glycogen storage disease. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2023, Vol. 26, no. 3, pp. 337-344. (In Russ.)] doi: 10.46235/1028-7221-10013-ROM.Курбатова О.В., Мовсисян Г.Б., Петричук С.В., Парахина Д.В., Демьянов Д.C., Купцова Д.Г., Радыгина Т.В., Семикина Е.Л., Потапов А.С., Фрейдлин Е.В. Информативность лабораторных маркеров в оценке стадии фиброза печени у детей с аутоиммунным гепатитом первого типа // Аллергология и иммунология в педиатрии, 2023. № 1. C. 53-55. [Kurbatova O.V., Movsisyan G.B., Petrichuk S.V., Parakhina D.V., Demyanov D.S., Kuptsova D.G., Radygina T.V., Semikina E.L., Potapov A.S., Freidlin E.V. Informative value of laboratory markers in assessing the stage of liver fibrosis in children with type 1 autoimmune hepatitis. Allergologiya i immunologiya v pediatrii = Allergology and Immunology in Paediatrics, 2023, no. 1, pp. 53-55. (In Russ.)]Сысоев К.А., Чухловин А.Б., Шахманов Д.М., Жданов К.В., Тотолян Арег А. Профиль цитокинов и хемокинов в плазме крови пациентов с хроническим гепатитом С // Инфекция и иммунитет, 2013. № 1. C. 49-58. [Sysoev K.A., Chukhlovin A.V., Shakhmanov D.M., Zhdanov K.V., Totolian A.A. Cytokines and chemokines in the blood plasma of patients with chronic hepatitis C. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2013, Vol. 3, no. 1, pp. 49-58. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-2013-1-49-58.Харитонова Л.А., Григорьев К.И. Цирроз печени у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2022. Т. 67, № 5. С. 78-88. [Kharitonova L.A., Grigoriev K.I. Liver cirrhosis in children. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii = Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics, 2022, Vol. 67, no. 5, pp. 78-88. (In Russ.)]Шашель В.А., Фирсова В.Н., Трубилина М.М., Подпорина Л.А., Фирсов Н.А. Орфанные заболевания и связанные с ними проблемы // Медицинский вестник Юга России, 2021. Т. 12, № 2. С. 28-35. [Shashel V.A., Firsova V.N., Trubilina M.M., Podporina L.A., Firsov N.A. Orphan diseases and associated problems. Meditsinskiy vestnik Yuga Rossii = Medical Bulletin of the South of Russia, 2021, Vol. 12, no. 2, pp. 28-35. (In Russ.)]Ajith A., Merimi M., Arki M.K., Hossein-Khannazer N., Najar M., Vosough M., Sokal E.M., Najimi M. Immune regulation and therapeutic application of T regulatory cells in liver diseases. Front. Immunol., 2024, Vol. 15, 1371089. doi: 10.3389/fimmu.2024.1371089.Ali A.L., Nailwal N.P., Doshi G.M. Emerging role of interleukins for the assessment and treatment of liver diseases. Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets, 2022, Vol. 22, no. 4, pp. 371-382.An G.H., Lee J., Jin X., Chung J., Kim J.C., Park J.H., Kim M., Han C., Kim J.H., Woo D.H. Truncated milk fat globule-EGF-like factor 8 ameliorates liver fibrosis via inhibition of integrin-TGF receptor interaction. Biomedicines, 2021, Vol. 9, no. 11, 1529. doi: 10.3390/biomedicines9111529.Chen Y., Huang Y., Huang R., Chen Z., Wang X., Chen F., Huang Y. Interleukin-10 gene intervention ameliorates liver fibrosis by enhancing the immune function of natural killer cells in liver tissue. Int. Immunopharmacol., 2024, Vol. 127, 111341. doi: 10.1016/j.intimp.2023.111341.Kisseleva T., Brenner D.A. Anti-fibrogenic strategies and the regression of fibrosis. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol., 2011, Vol. 25, no. 2, pp. 305-317.Li N., Yamamoto G., Fuji H., Kisseleva T. Interleukin-17 in Liver Disease Pathogenesis. Semin. Liver Dis., 2021, Vol. 41, no. 4, pp. 507-515.Mazzi V. Mig chemokine in primary biliary cirrhosis. Clin. Ter., 2019, Vol. 170, no. 3, pp. e211-e215.Vachliotis I.D., Polyzos S.A. The role of tumor necrosis factor-alpha in the pathogenesis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Curr. Obes. Rep,. 2023, Vol. 12, no. 3, pp. 191-206.