Russian Journal of ImmunologyRussian Journal of ImmunologyРоссийский иммунологический журнал1028-72212782-7291Russian Society of Immunology1698610.46235/1028-7221-16986-MMOSHORT COMMUNICATIONSКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯShort CommunicationMissense mutation 1234C>T of TOLL-like receptor 3 gene in ulcerative colitisМиссенс-мутация 1234C>T гена TOLL-подобного рецептора 3 при неспецифическом язвенном колитеAbubakirovaE. A.АбубакироваЭльвира Айдаровна
Russian Federation

Postgraduate Student, Department of Microbiology, Immunology and General Biology, Biological Faculty

аспирант кафедры микробиологии, иммунологии и общей биологии биологического факультета

alveera@mail.ruStashkevichD. S.СташкевичДарья Сергеевна
Russian Federation

PhD (Biology), Associate Professor, Dean, Biological Faculty

к.б.н., доцент, декан биологического факультета

alveera@mail.ruEvdokimovA. V.ЕвдокимовАлександр Викторович
Russian Federation

PhD (Biology), Associate Professor, Department of Microbiology, Immunology and General Biology, Biological Faculty

к.б.н., доцент кафедры микробиологии, иммунологии и общей биологии биологического факультета

alveera@mail.ruChelyabinsk State UniversityФГБОУ ВО «Челябинский государственный университет»221220242811231281505202431072024Copyright ©; 2024, Abubakirova E.A., Stashkevich D.S., Evdokimov A.V.Copyright ©; 2024, Абубакирова Э.А., Сташкевич Д.С., Евдокимов А.В.2024Abubakirova E.A., Stashkevich D.S., Evdokimov A.V.Абубакирова Э.А., Сташкевич Д.С., Евдокимов А.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://rusimmun.ru/jour/article/view/16986

Maintenance of intestinal homeostasis suggests dynamic interaction between the host immune system and local microbiota. Impaired immune response, genetic predisposition and changes in microbiota composition lead to chronic gut inflammation, which is the basis for the development of immune pathology accompanying inflammatory bowel disease (IBD). Resident enteric viruses also have immunomodulatory effects in IBD. Toll-like receptors recognizing PAMPs penetrating intestinal barrier are an important component of the inflammatory process in ulcerative colitis (UC). Viral double-stranded RNA is recognized by endosomal TLR3. Our goal was to identify the association between alleles, genotypes of the TLR3 gene and its haplotypes formed with TLR2 genes, TLR1, TLR6, and UC in Russian population of the Chelyabinsk Region. The study groups included 96 patients with UC and 86 healthy individuals. DNA was isolated from whole blood using a column method, polymorphic gene regions were amplified using allele-specific PCR and RFLP, amplification products were detected by gel electrophoresis in a 3% agarose with UV-visualization. The SNP 1234C>T (Leu412Phe) of the TLR3 gene were typed. Linkage disequilibrium parameters were evaluated for the mentioned TLR3 SNP and other SNPs, i.e., 1805T>G (Ser602Ile) in TLR1 gene, 2258G>A (Arg753Gln) in TLR2 gene, 745C>T (Ser249Pro) in TLR6 gene. The frequency analysis of alleles and genotypes of TLR3 SNP 1234C>T showed a statistically significant increase of the mutant T allele frequency (p = 0.019; OR = 1.72; 95% CI: 1.09-2.71), and higher frequency of homozygous TT genotype among the patients with UC (p = 0.011; OR = 4.72; 95% CI: 1.31-17.05). By assessing the parameters of linkage disequilibrium, two haplotypes were discovered that may be predisposition factors for UC, i.e., haplotype 1234*T ~ 2258*A, with linkage of mutant alleles of SNPs 1234C>T TLR3 and 2258G>A TLR2 (p = 0.006; OR = 12.42; 95% CI: 1.61-95.97), as well as haplotype 1234*T ~ 1805*T, with linkage of the mutant allele of SNP 1234C>T TLR3 to wild allele of SNP 1805T>G TLR1 (p = 0.009; OR = 2.94; 95% CI: 1.35-6.42).

Поддержание кишечного гомеостаза – процесс динамического взаимодействия иммунной системы макроорганизма и местной микробиоты. Нарушенный иммунный ответ, генетическая предрасположенность и изменения в составе микробиоты приводят к хроническому воспалению в кишечнике, что является основой для развития иммунопатологии ВЗК. Резидентные кишечные вирусы также обладают иммуномодулирующим действием при ВЗК. Toll-подобные рецепторы, распознающие PAMPs, проникающие через кишечный барьер, важное звено воспалительного процесса при неспецифическом язвенном колите. Вирусная двухцепочечная РНК распознается TLR3 на эндосомах. Нашей целью было выявить ассоциацию аллелей, генотипов гена TLR3 и его гаплотипов, образованных с генами TLR2, TLR1, TLR6, с НЯК в популяции русских Челябинской области. В исследуемые группы вошли 96 пациентов больных НЯК и 86 условно здоровых лиц. ДНК было выделено из цельной крови колоночным методом, полиморфные участки генов амплифицировались методом аллель-специфической ПЦР и ПДРФ, продукты амплификации детектировались электрофорезом в 3%-ном агарозном геле с УФ-визуализацией. Был протипирован SNP 1234C>T (Leu412Phe) в гене TLR3. Оценка параметров неравновесного сцепления проводилась для указанного SNP TLR3 и SNP 1805T>G (Ser602Ile) в гене TLR1, 2258G>A (Arg753Gln) в гене TLR2, 745C>T (Ser249Pro) в гене TLR6. Анализ распределения частот встречаемости аллелей и генотипов SNP 1234C>T TLR3 показал статистически значимое повышение частоты мутантного аллеля T (p = 0,019; OR = 1,72; 95% ДИ: 1,09-2,71) и гомозиготного генотипа TT в группе больных НЯК (p = 0,011; OR = 4,72; 95% ДИ: 1,31-17,05). В результате оценки параметров неравновесного сцепления обнаружено два гаплотипа, которые могут быть факторами предрасположенности к НЯК. Это гаплотип 1234*T ~ 2258*A, образованный сцеплением мутантных аллелей SNPs 1234C>T TLR3 и 2258G>A TLR2 (р = 0,006; OR = 12,42; 95% ДИ: 1, 61-95, 97), а также гаплотип 1234*T ~ 1805*T, образованный сцеплением мутантного аллеля SNP 1234C>T TLR3 с предковым аллелем SNP 1805T>G TLR1 (р = 0,009; OR = 2,94; 95% ДИ: 1,35-6,42).

intestinal homeostasisgenetic predispositionulcerative colitisToll-like receptorsTLR3 gene polymorphismsingle nucleotide polymorphismгомеостаз кишечникагенетическая предрасположенностьнеспецифический язвенный колитToll-подобные рецепторыполиморфизм гена TLR3однонуклеотидная заменаCario E., Podolsky D.K. Differential alteration in intestinal epithelial cell expression of toll-like receptor 3 (TLR3) and TLR4 in inflammatory bowel disease. Infect. Immun., 2000, Vol. 68, no. 12, pp. 7010-7017.Carriere J., Darfeuille-Michaud A., Nguyen H.T. Infectious etiopathogenesis of Crohn’s disease. World J. Gastroenterol., 2014, Vol. 20, no. 34, pp. 12102-12117.Fenton C.G., Taman H., Florholmen J., Sørbye S.W., Paulssen R.H. Transcriptional signatures that define ulcerative colitis in remission. Inflamm. Bowel Dis., 2021, Vol. 27, no. 1, pp. 94-105.Pierik M., Joossens S., van Steen K., van Schuerbeek N., Vlietinck R., Rutgeerts P., Vermeire S. Toll-Like receptor-1, -2, and -6 polymorphisms influence disease extension in inflammatory bowel diseases. Inflamm. Bowel Dis., 2006, Vol. 12, pp. 1-8.Silva M.J.A., Silva C.S., da Silva Vieira M.C., dos Santos P.A.S., Frota C.C., Lima K.V.B., Lima L.N.G.C. The relationship between TLR3 rs3775291 polymorphism and infectious diseases: a meta-analysis of case-control studies. Genes, 2023, Vol. 14, 1311. doi: 10.3390/genes14071311.Tan Y., Zou Kf., Qian W., Chen S., Hou Xh. Expression and implication of toll-like receptors TLR2, TLR4 and TLR9 in colonic mucosa of patients with ulcerative colitis. J. Huazhong Univ. Sci. Technol. (Med. Sci.), 2014, Vol. 34, pp. 785-790.Török H.P., Bellon V., Konrad A., Lacher M., Tonenchi L., Siebeck M., Brand S., de Toni E. Functional Toll-Like Receptor (TLR)2 polymorphisms in the susceptibility to inflammatory bowel disease. PLoS One, 2017, Vol. 12, no. 4, e0175180. doi: 10.1371/journal.pone.0175180.Wang H., Zhou S., Zhang J., Lei S., Zhou J. Correlations between TLR polymorphisms and inflammatory bowel disease: a meta-analysis of 49 case-control studies. Immunol. Res., 2019, Vol. 67, pp. 142-150.Yang J.Y., Kim M.S., Kim E., Cheon J.H., Lee Y.S., Kim Y., Lee S.H., Seo S.U., Shin S.H., Choi S.S., Kim B., Chang S.Y., Ko H.J., Bae J.W., Kweon M.N. Enteric viruses ameliorate gut inflammation via Toll-like receptor 3 and Toll-like receptor 7-mediated interferon-β production. Immunity, 2016, Vol. 44, no. 4, pp. 889-900.