Russian Journal of ImmunologyRussian Journal of ImmunologyРоссийский иммунологический журнал1028-72212782-7291Russian Society of Immunology1709610.46235/1028-7221-17096-EMOSHORT COMMUNICATIONSКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯShort CommunicationExperimental model of Sjogren’s syndrome accompanied by T lymphocytopeniaЭкспериментальная модель синдрома Шегрена, сопровождающегося Т-лимфоцитопениейBedulevaL. V.БедулеваЛ. В.
Russian Federation

PhD, MD (Biology), Professor, Chief Researcher, Laboratory of Molecular and Cell Immunology, Leading Researcher, Laboratory of Biocompatible Materials

д.б.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории молекулярной и клеточной иммунологии, ведущий научный сотрудник лаборатории биосовместимых материалов

fomiksa@yandex.ruFominaKsenia V.ФоминаКсения Владимировна
Russian Federation

PhD (Biology), Senior Researcher Laboratory of Molecular and Cell Immunology, Senior Researcher, Laboratory of Biocompatible Materials

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории молекулярной и клеточной иммунологии, старший научный сотрудник лаборатории биосовместимых материалов

fomiksa@yandex.ruMenshikovaD. I.МеньшиковаД. И.
Russian Federation

Research Engineer, Laboratory of Molecular and Cell Immunology

инженер-исследователь лаборатории молекулярной и клеточной иммунологии

fomiksa@yandex.ruTerentievаO. S.ТерентьеваО. С.
Russian Federation

Junior Researcher, Laboratory of Molecular and Cell Immunology

младший научный сотрудник лаборатории молекулярной и клеточной иммунологии

fomiksa@yandex.ruYushkovD. P.ЮшковД. П.
Russian Federation

Research Engineer, Laboratory of Molecular and Cellular Immunology

инженер-исследователь лаборатории молекулярной и клеточной иммунологии

fomiksa@yandex.ruUdmurt State UniversityФГБОУ ВО «Удмуртский государственный университет»Udmurt Federal Research Center, Ural Branch, Russian Academy of SciencesФГБУН «Удмуртский федеральный исследовательский центр Уральского отделения Российской академии наук»05052025180920252834374422202202501052025Copyright ©; 2025, Beduleva L.V., Fomina K.V., Menshikova D.I., Terentievа O.S., Yushkov D.P.Copyright ©; 2025, Бедулева Л.В., Фомина К.В., Меньшикова Д.И., Терентьева О.С., Юшков Д.П.2025Beduleva L.V., Fomina K.V., Menshikova D.I., Terentievа O.S., Yushkov D.P.Бедулева Л.В., Фомина К.В., Меньшикова Д.И., Терентьева О.С., Юшков Д.П.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://rusimmun.ru/jour/article/view/17096

Sjogren’s syndrome (SS) is a systemic autoimmune disease characterized by immune-mediated damage to the salivary and lacrimal glands. SS severity and mortality correlate with peripheral CD3 T lymphopenia, which accompanies Sjogren’s syndrome in 5-35% of cases. The mechanism underlying the development of lymphopenia in SS remains unclear. Experimental model is required to study the disease mechanisms. Sjogren’s syndrome model replicates salivary gland damage typical for human primary SS, but does not reproduce lymphopenia symptoms. Sjogren’s syndrome was induced in Wistar rats via intradermal immunization with 10-35 kDa proteins emulsified in CFA, followed by booster injections in CFA and in IFA on days 14 and 28, respectively. The proteins were isolated from homogenized murine salivary glands by size-exclusion chromatography on the SepFast SEC 3-70 sorbent. The numbers of CD3+, CD3+CD4+ and CD3+CD8+ lymphocytes were determined by flow cytometry. Histological analysis of submandibular salivary gland sections was performed 12 weeks after the initial immunization. The analysis revealed that 33% of rats developed epithelial damage of granular ducts and multiple foci of ductal epithelium hyperplasia. We suggest a transient nature of the induced autoimmune response to the salivary gland antigen since no lymphocytic infiltration was detected in histological analysis. In addition, chronic CD4+ and CD8+ T cell lymphopenia was detected in 50% of rats immunized with salivary gland proteins. Thus, we have developed an experimental model of Sjogren’s syndrome, which reproduced not only salivary gland damage, but also chronic CD4 and CD8 lymphopenia. This model may serve as a valuable tool for elucidating the mechanisms underlying lymphopenia in Sjogren’s syndrome.

Синдром Шегрена (СШ) – системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся иммуноопосредованным повреждением слюнных и слезных желез. В 5-35% (по разным данным) случаев синдром Шегрена сопровождается периферической CD3 Т-лимфоцитопенией, которая коррелирует с высокой активностью болезни и смертностью. Механизмы развития лимфоцитопении при СШ не известны. Важным инструментом в понимании механизмов развития болезней служат экспериментальные модели. Существующие модели синдрома Шегрена воспроизводят типичные для первичного СШ человека повреждения слюнных желез, включая воспаление слюнных желез и секреторную дисфункцию, но не лимфоцитопению. В настоящем исследовании синдром Шегрена вызывали у крыс Wistar иммунизацией фракцией белков с молекулярной массой 10-35 кДа, выделенной из гомогената слюнных желез мыши методом эксклюзионной хроматографии на сорбенте SepFast SEC 3-70. Крысы получили 3 внутрикожные инъекции антигена – первые две в составе ПАФ, третью – в составе НАФ, с интервалом в 1 неделю. Количество CD3, CD3CD4, CD3CD8-лимфоцитов определяли до иммунизации, спустя 5 и 9 недель после иммунизации методом проточной цитофлуориметрии. Гистологический анализ поднижнечелюстных слюнных желез провели через 12 недель после первой иммунизации. Часть парафиновых срезов слюнных желез окрашивали гематоксилином и эозином, другую – антителами к CD3 крысы для детекции лимфоцитарной инфильтрации. У 33% крыс выявлено повреждение эпителия зернистых протоков и обнаружены множественные очаги гиперплазии протокового эпителия. Лимфоцитарной инфильтрации на срезах слюнных желез, полученных спустя 12 недель после инициирующей СШ иммунизации, не выявлено, что свидетельствует о транзиторном характере вызванной аутоиммунной реакции против антигенов слюнных желез. У 50% крыс, иммунизированных белками слюнных желез мыши, выявлена хроническая CD4 и CD8 Т-лимфоцитопения. Таким образом, нами получена экспериментальная модель аутоиммунного заболевания подобного синдрому Шегрена, которая помимо повреждения слюнных желез воспроизводит хроническую CD4- и CD8-лимфоцитопению. Представленная модель синдрома Шегрена адекватна заболеванию человека, пригодна для изучения его патогенеза и может быть использована для выяснения механизма развития лимфоцитопении при синдроме Шегрена.

Sjogren’s syndromeexperimental modellymphopeniahyperplasia ductal epitheliumsalivary glandsflow cytometryсиндром Шегренаэкспериментальная модельлимфоцитопениягиперплазия протокового эпителияслюнные железыпроточная цитофлуориметрияМинистерство науки и высшего образования Российской ФедерацииMinistry of science and higher education of the Russian FederationAoki A., Ohno S., Ueda A., Ideguchi H., Ohkubo T., Hagiwara E., Shirai A., Oketani M., Nagaoka S., Senuma A., Ohota S., Matsunaga K., Ishigatsubo Y. Hematological abnormalities of primary Sjogren’s syndrome. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi, 2000, Vol. 23, no. 2, pp. 124-128. (In Japanese)Brito-Zerón P., Kostov B., Solans R., Fraile G., Suárez-Cuervo C., Casanovas A., Rascón F.J., Qanneta R., Pérez-Alvarez R., Ripoll M., Akasbi M., Pinilla B., Bosch J.A., Nava-Mateos J., Díaz-López B., Morera-Morales M.L, Gheitasi H., Retamozo S., Ramos-Casals M.; SS Study Group, Autoimmune Diseases Study Group (GEAS), Spanish Society of Internal Medicine (SEMI). Systemic activity and mortality in primary Sjögren syndrome: predicting survival using the EULAR-SS Disease Activity Index (ESSDAI) in 1045 patients. Ann. Rheum. Dis., 2016, Vol. 75, no. 2, pp. 348-355.Chiorini J.A., Cihakova D., Ouellette C.E., Caturegli P. Sjögren syndrome: advances in the pathogenesis from animal models. J. Autoimmun., 2009, Vol. 33, no. 3-4, pp. 190-196.Cudrici C.D., Boulougoura A., Sheikh V., Freeman A., Sortino O., Katz J.D., Sereti I., Siegel R.M. Characterization of autoantibodies, immunophenotype and autoimmune disease in a prospective cohort of patients with idiopathic CD4 lymphocytopenia. Clin. Immunol., 2021, Vol. 224, 108664. doi: 10.1016/j.clim.2021.108664.Henriksson G., Manthorpe R., Bredberg A. Antibodies to CD4 in primary Sjögren’s syndrome. Rheumatology (Oxford), 2000, Vol. 39, no. 2, pp. 142-147.Khoruts A., Fraser J.M. A causal link between lymphopenia and autoimmunity. Immunol. Lett., 2005, Vol. 98, no. 1, pp. 23-31.King C., Ilic A., Koelsch K., Sarvetnick N. Homeostatic expansion of T cells during immune insufficiency generates autoimmunity. Cell, 2004, Vol. 117, no. 2, pp. 265-277.Liao R., Yang H.T., Li H., Liu L.X., Li K., Li J.J., Liang J., Hong X.P., Chen Y.L., Liu D.Z. Recent advances of salivary gland biopsy in Sjögren’s syndrome. Front. Med. (Lausanne), 2022, Vol. 8, 792593. doi: 10.3389/fmed.2021.792593.Llamas-Gutierrez F.J., Reyes E., Martínez B., Hernández-Molina G. Histopathological environment besides the focus score in Sjögren’s syndrome. Int. J. Rheum. Dis., 2014, Vol. 17, no. 8, pp. 898-903.Mieliauskaitė D., Kontenis V., Šiaurys A. Lessons from animal models in Sjögren’s syndrome. Int. J. Mol. Sci., 2023, Vol. 24, no. 16, 12995. doi: 10.3390/ijms241612995.Monti P., Scirpoli M., Maffi P., Ghidoli N., De Taddeo F., Bertuzzi F., Piemonti L., Falcone M., Secchi A., Bonifacio E. Islet transplantation in patients with autoimmune diabetes induces homeostatic cytokines that expand autoreactive memory T cells. J. Clin. Invest., 2008, Vol. 118, no. 5, pp. 1806-1814.Negrini S., Emmi G., Greco M., Borro M., Sardanelli F., Murdaca G., Indiveri F., Puppo F. Sjögren’s syndrome: a systemic autoimmune disease. Clin. Exp. Med., 2022, Vol. 22, no. 1, pp. 9-25.Perez-Diez A., Wong C.S., Liu X., Mystakelis H., Song J., Lu Y., Sheikh V., Bourgeois J.S., Lisco A., Laidlaw E., Cudrici C., Zhu C., Li Q.Z., Freeman A.F., Williamson P.R., Anderson M., Roby G., Tsang J.S., Siegel R., Sereti I. Prevalence and pathogenicity of autoantibodies in patients with idiopathic CD4 lymphopenia. J. Clin. Invest., 2020, Vol. 130, no. 10, pp. 5326-5337.Ríos-Ríos W.J., Sosa-Luis S.A., Torres-Aguilar H. T cells subsets in the immunopathology and treatment of Sjogren’s syndrome. Biomolecules, 2020, Vol. 10, no. 11, 1539. doi: 10.3390/biom10111539.Salit R.B., Hankey K.G., Yi R., Rapoport A.P., Mann D.L. Detection of CD4(+) T-cell antibodies in a patient with idiopathic CD4 T lymphocytopenia and cryptococcal meningitis. Br. J. Haematol., 2007, Vol. 139, no. 1, pp. 133-137.Zonios D.I., Falloon J., Bennett J.E., Shaw P.A., Chaitt D., Baseler M.W., Adelsberger J.W., Metcalf J.A., Polis M.A., Kovacs S.B., Kovacs J.A., Davey R.T., Lane H.C., Masur H., Sereti I. Idiopathic CD4+ lymphocytopenia: natural history and prognostic factors. Blood, 2008, Vol. 112, no. 2, pp. 287-294.