Russian Journal of ImmunologyRussian Journal of ImmunologyРоссийский иммунологический журнал1028-72212782-7291Russian Society of Immunology1711210.46235/1028-7221-17112-EOKSHORT COMMUNICATIONSКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯShort CommunicationEffect of kisspeptin on mononuclear cell apoptosis, phagocytic activity of monocytes and neutrophils in pregnancyВлияние кисспептина на фагоцитарную активность моноцитов и нейтрофилов, апоптоз мононуклеарных клеток периферической крови в контексте физиологической беременностиGorbunovaOlga L.ГорбуноваОльга Леонидовна
Russian Federation

PhD (Biology), Researcher, Laboratory of Immunoregulation

к.б.н., научный сотрудник лаборатории иммунорегуляции

olia15_77@mail.ruShirshevS. V.ШиршевС. В.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Head, Laboratory of Immunoregulation

д.м.н., заведующий лабораторией иммунорегуляции

olia15_77@mail.ruInstitute of Ecology and Genetics of Microorganisms, Perm Federal Research Center, Ural Branch, Russian Academy of SciencesИнститут экологии и генетики микроорганизмов Уральского отделения Российской академии наук – филиал ФГБУН «Пермский федеральный исследовательский центр» Уральского отделения Российской академии наук10062025180920252835915961003202525052025Copyright ©; 2025, Gorbunova O.L., Shirshev S.V.Copyright ©; 2025, Горбунова О.Л., Ширшев С.В.2025Gorbunova O.L., Shirshev S.V.Горбунова О.Л., Ширшев С.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://rusimmun.ru/jour/article/view/17112

During pregnancy, the maternal immune system undergoes a rearrangement associated with development of immune tolerance which preserves the fetus from adverse maternal immune responses and exerts their protection from pathogens. Suppression of maternal adaptive immune response is balanced by an increased influence of natural immunity, with neutrophils and monocytes being the main effector populations. Apoptosis also plays an important role during pregnancy, since activated cells may be dangerous to the developing fetus. Pregnancy hormones play a major role in this restructuring. The hypothalamic hormone kisspeptin-54 is produced by placental syncytiotrophoblast and may exert effects on pregnant women’s leukocytes, since they express a membrane kisspeptin receptor. The aim of our work was to evaluate the effect of kisspeptin-54 at the concentrations typical for physiological pregnancy on the phagocytic activity of monocytes, neutrophils, and apoptosis of peripheral blood mononuclear cells (PBMC) in women. Phagocytic activity was assessed by the degree of bioluminescence quenching of the genetically engineered luminescent E. coli K12 TG1 lux+ strain. Lymphocyte apoptosis was assessed in the PBMC suspension by staining with annexin-V and propidium iodide. The number of cells at the early and late stages of apoptosis in the lymphocyte gate was determined. The direction of kisspeptin-54 effects on phagocytosis depends on the cell type. This hormone inhibits phagocytosis of neutrophils. Meanwhile, their increased phagocytic potential may have fatal consequences for fetal development. Kisspeptin-54 exhibited a directly opposite effect on the phagocytosis of monocytes which are the main effectors/regulatory cells in the utero-placental compartment performing fetotrophic functions. Kisspeptin-54 increases the number of cells in the early and late stages of apoptosis. The decrease in phagocytic activity of neutrophils is associated with hormone-mediated apoptosis of neutrophils, since neutrophils are terminally differentiated cells programmed for apoptosis. Kisspeptin-54 seems to induce neutrophil apoptosis during pregnancy thus determining a decrease in their phagocytic function and preventing excessive activation that may be harmful to the mother and fetus. Thus, kisspeptin-54 regulates the functional activity of monocytes and neutrophils in different directions, ensuring a balance between protecting the maternal organism from infections and favorable development of the semi-allogeneic fetus.

Известно, что во время беременности происходит перестройка иммунной системы матери, связанная с формированием специфической иммунной толерантности, направленной на сохранение плода от неблагоприятных иммунных реакций матери и в то же время на защиту матери и плода от патогенов. Супрессия адаптивного иммунного ответа матери компенсируется повышением роли естественного иммунитета, основными эффекторами которого являются нейтрофилы и моноциты/макрофаги. Апоптоз играет важную роль в период беременности, поскольку активированные клетки могут быть опасны для развивающегося плода. Гормоны беременности играют основную роль в этой перестройке. Гипоталамический гормон кисспептин-54 продуцируется синцитиотрофобластом плаценты и может оказывать эффекты на лейкоциты беременной женщины, поскольку они экспрессируют специфический мембранный рецептор кисспептина. Цель работы – оценка влияния кисспептина-54 в концентрациях, характерных для физиологической беременности, на фагоцитарную активность моноцитов и нейтрофилов, а также апоптоз мононуклеарных клеток периферической крови (МПК) женщин. Объект исследования: МПК, сепарированные моноциты и нейтрофилы, полученные от 10 здоровых небеременных женщин репродуктивного возраста. Фагоцитарную активность оценивали по степени гашения биолюминесценции люминесцентного генно-инженерного штамма E. coli K12 TG1 lux+. Апоптоз лимфоцитов оценивали в суспензии МПК путем окрашивания аннексином-V и йодистым пропидием. Определяли количество клеток на ранней и поздней стадиях апоптоза в гейте лимфоцитов. Направленность эффектов кисспептина-54 на фагоцитоз зависит от типа клеток. Гормон угнетает фагоцитоз нейтрофилов, чей повышенный фагоцитарный потенциал может иметь фатальные последствия для развития плода. Прямо противоположный эффект кисспептин-54 оказывает на фагоцитоз моноцитов, которые являются основными эффекторно-регуляторными клетками маточно-плацентарного компартмента, выполняющие фетотрофические функции. Кисспептин-54 увеличивает количество клеток, находящихся в ранней и поздней стадиях апоптоза. Снижение фагоцитарной активности нейтрофилов связано с гормон-обусловленным апоптозом нейтрофилов, поскольку нейтрофилы терминально дифференцированные клетки, запрограммированные на апоптоз. По видимому, кисспептин-54 является фактором, который индуцирует апоптоз нейтрофилов в период беременности, что определяет снижение их фагоцитарной функции и предупреждает чрезмерную активацию, способную причинить вред матери и плоду. Таким образом, кисспептин-54 разнонаправлено регулирует функциональную активность моноцитов и нейтрофилов, обеспечивая баланс между защитой организма матери от инфекций и благоприятным развитием полуаллогенного плода.

kisspeptin-54neutrophilsmonocytespregnancyapoptosisphagocytosisкисспептин-54нейтрофилымоноцитыбеременностьапоптозфагоцитозМинистерства науки и высшего образования РФMinistry of Science and Higher Education of the Russian Federation124020500027-7Дёрфлинг П., Вихнер З. Выделение макрофагов из суспензии спленоцитов. В: Фримель Г. (ред.). Иммунологические методы. Пер. с нем. А.П. Тарасова. М.: Медицина, 1987. С. 373-378. [Derfling P., Wichner Z. Isolation of macrophages from splenocyte suspension. In: Frimel G. (ed.). Immunological methods. Transl. from German by A.P. Tarasova]. Moscow: Meditsina, 1987, pp. 373-378.Сибиряк С.В. Оценка апоптоза в иммунологических исследованиях. Екатеринбург: УрО РАН, 2008. 59 с. [Sibiryak S.V. Assessment of apoptosis in immunological studies]. Yekaterinburg: Ural Branch of the Russian Academy of Sciences, 2008. 59 p.Ширшев С.В., Куклина Е.М., Заморина С.А., Никитина Н.М., Некрасова И.В. Способ определения фагоцитарной активности лейкоцитов по степени угасания биолюминесценции // Иммунология, 2014. Т. 35, № 6. С. 312-317. [Shirshev S.V., Kuklina E.M., Zamorina S.A., Nikitina N.M., Nekrasova I.V. The method for determination of leukocytes phagocytic activity by bioluminescence extinction degree. Immunologiya = Immunologiya, 2014, Vol. 35, no. 6, pp. 312-317. (In Russ.)]Alexander H., Zimmerman G., Lehmann M., Pfieffer R., Schone E., Leiblein S., Ziegert M. HCG secretion by peripheral mononuclear cells during pregnancy. Domest. Аnim. Endocrinol., 1998, Vol. 15, no. 5, pp. 377-387.Chu J.Y., Dransfield C., Rossi A.G., Vermeren S. Non-canonical PI3K-Cdc42-Pak-Mek-Erk signaling promotes immune-complex-induced apoptosis in human neutrophils. Cell Rep., 2016, Vol. 17, no. 2, pp. 374-386.Dale D.C., Boxer L., Liles W.C. The phagocytes: neutrophils and monocytes. Blood, 2008, Vol. 112, no. 4, pp. 935-945.Gorbunova O.L., Shirshev S.V. Molecular mechanisms of the regulation by kisspeptin of the formation and functional activity of TREG and TH17. Biochem. Moscow Suppl. Ser. A, 2016, Vol. 10, pp. 180-187.Horikoshi Y., Matsumoto H., Takatsu Y., Ohtaki T., Kitada C., Usuki S., Fujino M. Dramatic elevation of plasma metastin concentrations in human pregnancy: metastin as a novel placenta derived hormone in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003, Vol. 2, pp. 914-919.Knobloch V., Plundrova D. Phagocytosis in pregnancy. Cesk. Gynekol., 1991, Vol. 56, no. 9-10, pp. 473-476.Mor G., Abrahams V.M. Potential role of macrophages as immunoregulators of pregnancy. Reprod. Biol. Endocrinol., 2003, Vol. 1,119. doi: 10.1186/1477-7827-1-119.Muir A.I., Chamberlain L., Elshourbagy N.A., Michalovich D., Moore D.J., Calamari A., Szekeres P.G., Sarau H.M., Chambers J.K., Murdock P., Steplewski K., Shabon U., Miller J.E., Middleton S.E., Darker J.G., Larminie C.G., Wilson S., Bergsma D.J., Emson P., Faull R., Philpott K.L., Harrison D.C. AXOR12, a novel human G protein-coupled receptor, activated by the peptide KiSS-1. J. Biol. Chem., 2001, Vol. 276, pp. 28969-28975.Napso T., Yong H.E.J., Lopez-Tello J., Sferruzzi-Perri A.N. The role of placental hormones in mediating maternal adaptations to support pregnancy and lactation. Front. Physiol., 2018, Vol. 9, 1091. doi: 10.3389/fphys.2018.01091.Rendell V., Bath N.M., Brennan T.V. Medawar’s paradox and immune mechanisms of fetomaternal tolerance. OBM Transplant., 2020, Vol. 4, no. 1, 26. doi: 10.21926/obm.transplant.2001104.Stathaki M., Armakolas A., Dimakakos A., Kaklamanis L., Vlachos I. Kisspeptin effect on endothelial monocyte activating polypeptide II (EMAP-II)-associated lymphocyte cell death and metastases in colorectal cancer patients. Mol. Med., 2014, Vol. 20, no. 1, pp. 80-92.Walsh C.M., Edinger A.L. The complex interplay between autophagy, apoptosis, and necrotic signals promotes T-cell homeostasis. Immunol. Rev., 2010, Vol. 236, pp. 95-109.