Russian Journal of ImmunologyRussian Journal of ImmunologyРоссийский иммунологический журнал1028-72212782-7291Russian Society of Immunology1714210.46235/1028-7221-17142-RRFSHORT COMMUNICATIONSКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯShort CommunicationRheumatoid regulatory factor in the blood of rats immunized with autologous lymphocytes, activated in vitro by heterologous lymphocytesРегуляторный ревматоидный фактор в крови крыс, иммунизированных аутологичными лимфоцитами, активированными In vitro гетерологичными лимфоцитамиKryazhevskikhAnastasia V.КряжевскихАнастасия Вадимовна
Russian Federation

Research Engineer, Laboratory of Biocompatible Materials, Postgraduate Student, Department of Immunology and Cell Biology

инженер-исследователь лаборатории биосовместимых материалов, аспирант кафедры иммунологии и клеточной биологии

krav526@gmail.comAbishevaN. N.АбишеваН. Н.
Russian Federation

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Biocompatible Materials, Senior Researcher, Laboratory of Molecular and Cellular Immunology, Associate Professor, Department of Immunology and Cell Biology

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории биосовместимых материалов, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной и клеточной иммунологии, доцент кафедры иммунологии и клеточной биологии

krav526@gmail.comUdmurt Federal Research Center, Ural Branch, Russian Academy of SciencesФГБУН «Удмуртский федеральный исследовательский центр» Уральского отделения Российской академии наукUdmurt State UniversityФГБОУ ВО «Удмуртский государственный университет»10072025180920252834494542703202525052025Copyright ©; 2025, Kryazhevskikh A.V., Abisheva N.N.Copyright ©; 2025, Кряжевских А.В., Абишева Н.Н.2025Kryazhevskikh A.V., Abisheva N.N.Кряжевских А.В., Абишева Н.Н.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://rusimmun.ru/jour/article/view/17142

The approaches to prevention of acute and chronic transplant rejection are among the important challenges in clinical transplantology and regenerative medicine. For more than a century, induction of tolerance to natural and artificial transplant antigens has been a desired goal. Recently, anti-lymphocytic antibodies to activated lymphocytes, called regulatory rheumatoid factor (regRF), are shown to be involved in control of autoreactive lymphocytes under normal conditions, thus maintaining natural immune tolerance. A relatively rapid increase in the level of regRF in the blood (3-5 days) after immunization is observed during autotransplantation. Its early rise is also associated with non-reactivity of animals to experimentally induced autoimmune disorders. The aim of our study was to search an opportunity of regRF production in rats by injecting autologous lymphocytes activated in vitro by a heterologous antigen (murine lymphocytes). To achieve this result, a group of rats was immunized intravenously with a mixed culture of autologous and heterologous (murine) lymphocytes (MLC), after 5 days of co-incubation. Another group was immunized with murine lymphocytes only. RegRF in the blood was determined by days 3, 5, 7, 14, 21, 28 and 35 after immunization. It was hypothesized that the intravenous injection of autologous MLC-activated rat lymphocytes and mouse lymphocytes to the rats would cause an early regRF response to autologous lymphocytes, and a later response to heterologous mouse lymphocytes. On average, the regRF titer in rats following immunization with murine lymphocytes did not show significant changes. However, a significant increase in the standard deviation was seen only on day 7, thus indicating to a pronounced individual response of rats to the injection of heterologous murine lymphocytes. Immunization of animals with MLC-activated cells caused a two-phase increase of regRF in blood observed on days 5 and 21. An increase in regRF on day 5 after MLC immunization suggests a response to autologous lymphocytes activated by a heterologous antigen. The obtained results open up a prospect for further research aimed at developing novel techniques for inducing acquired tolerance.

Поиск подходов для решения проблем острого и хронического отторжения трансплантата, преодоления тканевой несовместимости, является одним из важных вопросов клинической трансплантологии и регенеративной медицины. Индукция толерантности к естественным и искусственным трансплантационным антигенам является желаемой целью уже не одно столетие. Недавно было показано, что антилимфоцитарные антитела к активированным лимфоцитам, названные регуляторным ревматоидным фактором (регРФ), участвуют в контроле аутореактивных лимфоцитов в норме, поддерживая естественную толерантность. Было отмечено, что относительно быстрый подъем уровня регРФ в крови (3-5-й день) после иммунизации наблюдается при аутотрансплантации. Также его раннее повышение ассоциировано с нечувствительностью животных к экспериментально вызываемым аутоиммунным заболеваниям. Целью нашего исследования было выяснить, возможно ли индуцировать продукцию регРФ у крыс введением аутологичных лимфоцитов, активированных in vitro гетерологичным антигеном (лимфоциты мыши). Для этого одну группу крыс иммунизировали внутривенно смешанной культурой аутологичных и гетерологичных (мышиных) лимфоцитов (СКЛ), после 5 дней совместной инкубации. Другую группу иммунизировали только лимфоцитами мыши. РегРФ в крови определяли на 3-й, 5-й, 7-й, 14-й, 21-й, 28-й и 35-й дни после иммунизации. Предполагали, что внутривенное введение крысам активированных в СКЛ аутологичных лимфоцитов крыс и лимфоцитов мышей вызовет ранний ответ регРФ на аутологичные лимфоциты и более поздний на гетерологичные лимфоциты мыши. По средним данным титр регРФ в ответ на иммунизацию крыс мышиными лимфоцитами практически не изменялся, однако только на 7-й день отмечается значительное увеличение стандартного отклонения, что указывает на ярко выраженный индивидуальный характер реакции крыс на введение гетерологичных мышиных лимфоцитов. Иммунизация животных СКЛ вызвала двухфазный подъем регРФ в крови, на 5-й и 21-й дни. Повышение регРФ на 5-й день после иммунизации СКЛ свидетельствует о реакции на активированные гетерологичным антигеном аутологичные лимфоциты. Полученные результаты открывают перспективу для дальнейших исследований, направленных на разработку методов индукции приобретенной толерантности.

autologous lymphocytesheterologous lymphocytesmixed lymphocyte cultureregulatory rheumatoid factorautotransplantationxenotransplantationаутологичные лимфоцитыгетерологичные лимфоцитысмешанная культура лимфоцитоврегуляторный ревматоидный фактораутотрансплантацияксенотрансплантацияМинистерство науки и высшего образования Российской ФедерацииMinistry of science and higher education of the Russian FederationБедулева Л.В., Сидоров А.Ю., Абишева Н.Н., Гильманова Л.У., Горбушина А.Н. Метод определения отдельной популяции ревматоидного фактора с иммунорегуляторными свойствами» // Российский иммунологический журнал, 2020. Т. 23, № 2. С. 187-190. [Beduleva L.М., Sidorov A.Yu., Abisheva N.N., Gilmanova L.U., Gorbushina A.N. Detection of immunoregulatory rheumatoid factor. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2020, Vol. 23, no. 2, pp. 187-190. (In Russ.)] doi: 10.46235/1028-7221-267-DOI.Cкворцова Е.В., Синенко С.А., Зенин В.В., Томилин А.Н. Получение регуляторных дендритных клеток из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток мыши для их использования в моделях трансплантации тканей // Гены и клетки, 2019. Т. 14. С. 214-215. [Skvortsova E.V., Sinenko S.A., Zenin V.V., Tomilin A.N. Obtaining regulatory dendritic cells from induced pluripotent stem cells of mice for their use in tissue transplantation models. Geny i kletki = Genes and Cells, 2019, Vol. 14, pp. 214-215. (In Russ.)]Andre C., Heremans J.F., Vaerman J.P., Cambiaso C.L. A mechanism for the induction of immunological tolerance by antigen feeding: antigen-antibody complexes. J. Exp. Med., 1975, Vol. 142, no. 6, pp. 1509-1519.Beduleva L., Menshikov I., Stolyarova E., Fomina K., Lobanova O., Ivanov P., Terentiev A. The rheumatoid factor in idiotypic regulation of autoimmunity. Int. J. Rheum. Dis., 2015, Vol. 18, pp. 408-420.Benichou G., Tonsho M., Tocco G., Nadazdin O., Madsen J.C. Innate immunity and resistance to tolerogenesis in allotransplantation. Front. Immunol., 2021, Vol. 3, 73. doi: 10.3389/fimmu.2012.00073.Bercovici N., Delon J., Cambouris C., Escriou N., Debre P., Liblau R.S. Chronic intravenous injections of antigen induce and maintain tolerance in T cell receptor-transgenic mice. Eur. J. Immunol., 1999, Vol. 29, no. 1, pp. 345-354.Heeger P.S., Dinavahi R. Transplant immunology for non-immunologist. Mt. Sinai J. Med., 2012, Vol. 79, pp. 376-387.Kholodenko I.V., Kholodenko R.V., Lupatov A.Yu., Yarygin K.N. Cell therapy as a tool for induction of immunological tolerance after liver transplantation. Bull. Exp. Biol. Med., 2018, Vol. 165, no. 4, pp. 554-563.Lu J., Li P., Du X., Liu Y., Zhang B., Qi F. Regulatory T cells induce transplant immune tolerance. Transpl. Immunol., 2021, Vol. 67, 101411. doi: 10.1016/j.trim.2021.101411.Martinez O.M., Rosen H. R. Basic Concepts in transplant immunology. Liver Transpl., 2005, Vol. 11, no. 4, pp. 370-381.Romano M., Fanelli G., Albany C.J., Giganti G., Lombardi G. Past, present, and future of regulatory T cell therapy in transplantation and autoimmunity. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, 43. doi: 10.3389/fimmu.2019.00043.Romano M., Sim L.T., Lesley A.S., Giovanna L. Treg therapy in transplantation: a general overview. Transpl. Int., 2017, Vol. 30, no. 8, pp. 745-753.Sidorov A., Beduleva L., Menshikov I., Terentiev A., Stolyarova E., Abisheva N. Fc fragments of immunoglobulin G are an inductor of regulatory rheumatoid factor and a promising therapeutic agent for rheumatic diseases. Int. J. Biol. Macromol., 2017, Vol. 95, pp. 938-945.