Russian Journal of ImmunologyRussian Journal of ImmunologyРоссийский иммунологический журнал1028-72212782-7291Russian Society of Immunology1716810.46235/1028-7221-17168-FOLSHORT COMMUNICATIONSКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯShort CommunicationFeatures of lymphocyte subpopulations in patients with different forms of hyper-IgE syndromeОсобенности субпопуляций лимфоцитов у пациентов с разными формами гипер-IgE-синдромаDavydovaN. V.ДавыдоваН. В.
Russian Federation

PhD (Medicine), Doctor of Clinical Laboratory Diagnostics, Laboratory Diagnostic Department

к.м.н., врач клинической лабораторной диагностики лабораторно-диагностического отделения

nata1902@yandex.ruZinovievaN. V.ЗиновьеваН. В.
Russian Federation

PhD (Medicine), Allergist-Immunologist, Head, Department of Allergology and Immunology No. 1

к.м.н., врач – аллерголог-иммунолог, заведующая отделением аллергологии и иммунологии № 1

nata1902@yandex.ruSudarikovaE. V.СудариковаЕ. В.
Russian Federation

Allergist-Immunologist, Department of Allergology and Immunology No. 1

врач – аллерголог-иммунолог отделения аллергологии и иммунологии № 1

nata1902@yandex.ruSevostyanovaYu. N.СевостьяноваЮ. Н.
Russian Federation

Allergist-Immunologist, Department of Allergology and Immunology No. 1

врач – аллерголог-иммунолог отделения аллергологии и иммунологии № 1

nata1902@yandex.ruPetrovaYu. V.ПетроваЮ. В.
Russian Federation

Pediatrist, Department of Allergology and Immunology No. 1

врач-педиатр отделения аллергологии и иммунологии № 1

nata1902@yandex.ruBorisovaT. A.БорисоваТ. А.
Russian Federation

Allergist-Immunologist, Department of Allergology and Immunology No. 1

врач – аллерголог-иммунолог отделения аллергологии и иммунологии №1

nata1902@yandex.ruGaleevaE. V.ГалееваЕ. В.
Russian Federation

Biologist, Head, Laboratory Diagnostic Department

биолог, заведующая лабораторно-диагностическим отделением

nata1902@yandex.ruGildeevaG. N.ГильдееваГ. Н.
Russian Federation

PhD, MD (Pharmacy), Professor, Head, Department of Management and Organization of Drug Supply, Institute of Professional Education

д.фарм.н., профессор, заведующая кафедрой организации и управления в сфере обращения лекарственных средств Института профессионального образования

nata1902@yandex.ruKozlovI. G.КозловИ. Г.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Department of Management and Organization of Drug Supply

д.м.н., профессор, профессор кафедры организации и управления в сфере обращения лекарственных средств

nata1902@yandex.ruG. Speransky City Children’s Hospital No. 9ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 9 имени Г.Н. Сперанского» Департамента здравоохранения г. МосквыI. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)ФГАОУ «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения РФ (Сеченовский Университет)05062025180920252836316382903202525052025Copyright ©; 2025, Davydova N.V., Zinovieva N.V., Sudarikova E.V., Sevostyanova Y.N., Petrova Y.V., Borisova T.A., Galeeva E.V., Gildeeva G.N., Kozlov I.G.Copyright ©; 2025, Давыдова Н.В., Зиновьева Н.В., Сударикова Е.В., Севостьянова Ю.Н., Петрова Ю.В., Борисова Т.А., Галеева Е.В., Гильдеева Г.Н., Козлов И.Г.2025Davydova N.V., Zinovieva N.V., Sudarikova E.V., Sevostyanova Y.N., Petrova Y.V., Borisova T.A., Galeeva E.V., Gildeeva G.N., Kozlov I.G.Давыдова Н.В., Зиновьева Н.В., Сударикова Е.В., Севостьянова Ю.Н., Петрова Ю.В., Борисова Т.А., Галеева Е.В., Гильдеева Г.Н., Козлов И.Г.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://rusimmun.ru/jour/article/view/17168

Patients with hyper-IgE syndrome are characterized by eosinophilia, low levels of inflammatory markers, severe destructive pneumonia, chronic mucosal candidiasis, severe atopic dermatitis, skeletal lesions: osteopenia and pathological fractures, scoliosis, delayed change of primary teeth. The pathogenesis of this syndrome is based on defects in signal transduction from cytokine receptors, caused by mutations in the STAT3 gene (autosomal dominant form), ZNF341, DOCK8, PGM3 and CARD11 (autosomal recessive form) and in genes encoding cytokine receptor subunits (IL6ST, etc.). The aim of our study was to analyze lymphocyte subpopulations in patients with different forms of hyper-IgE syndrome. The study included 9 patients with hyper-IgE syndrome. Lymphocyte subpopulations were assessed by flow cytometry; total IgE, by immunoturbidimetry; DNA sequencing, by means of NGS methodology. Mutations in different exons of the STAT3 gene and in the IL6ST gene were detected in patients. No statistically significant differences were found between patients and control group of CD3 T cell subpopulations, i.e., CD4 T helpers (naive and memory cells), CD8 T cytotoxic (naive and memory cells), early thymic emigrants, Treg cells, T helpers (type 1 and 2) (p > 0.05). However, the subpopulation of T helpers 17 was significantly reduced, both in relative (p < 0.001) and absolute numbers (p = 0.003) only in patients with mutations in the STAT3 gene. In patients with hyper-IgE syndrome, we have found a reduction of both relative (p < 0.001) and absolute numbers of unswitched (p = 0.001) and switched memory B cells (p = 0.007). A decreased relative number of plasmablasts (p = 0.022) and activated B lymphocytes (p = 0.001) was also observed. The number of T helpers 17 depended on the type of hyper-IgE syndrome. Memory B cells were reduced in all mutation types. The method of assessing T helper 17 demonstrated its diagnostic efficiency. The differences were observed in clinical pattern and severity of the disease depending on the STAT3 protein domain mutation. However, further studies with a larger number of patients are required.

Для пациентов с гипер-IgE-cиндромом характерны эозинофилия, низкие уровни маркеров воспаления, тяжелые деструктивные пневмонии, хронический кандидоз слизистых, тяжелый атопический дерматит, поражения скелета: остеопения и патологические переломы, сколиоз, поздняя смена молочных зубов. В основе патогенеза данного синдрома лежат дефекты трансдукции сигнала с цитокиновых рецепторов, которые могут быть вызваны мутациями в гене STAT3 (аутосомно-доминатная форма), ZNF341, DOCK8, PGM3 и CARD11 (аутосомно-рецессивная форма) и в генах, кодирующих субъединицы цитокиновых рецепторов (IL6ST и др.). Цель исследования заключалась в анализе субпопуляций лимфоцитов у пациентов с разными формами гипер-IgE-синдрома. В исследование были включены 9 пациентов с диагнозом «гипер-IgE-синдром». Субпопуляции лимфоцитов оценивали методом проточной цитометрии, IgE общий – иммунотурбидиметрии, секвенирование ДНК – NGS. У пациентов были обнаружены мутации в разных экзонах гена STAT3 и в гене IL6ST. Не было обнаружено статистически значимых различий между субпопуляциями СD3 Т-лимфоцитов: СD4 Т-хелперами наивными и памяти, CD8 Т-цитотоксическими наивными и памяти, ранними тимическими эмигрантами, Т-регуляторными клетками, Т-хелперами 1-го и 2-го типа по сравнению с контрольной группой (p > 0,05). Однако субпопуляция T-хелперов 17 была значительно снижена, как по относительному (p < 0,001), так и по абсолютному количеству (p = 0,003) только у пациентов с мутациями в гене STAT3. У пациентов с гипер-IgE-синдромом было снижено как относительное (р < 0,001), так и абсолютное количество непереключенных (р = 0,001) и переключенных В-клеток памяти (p = 0,007). Также наблюдалось снижение относительного количества плазмабластов (p = 0,022) и активированных В-лимфоцитов (р = 0,001). Количество Т-хелперов 17 отличалось у пациентов с разными формами гипер-IgE-синдрома. Снижение В-клеток памяти было характерно для всех типов мутаций. Используемый нами метод оценки T-хелперов 17 показал свою диагностическую эффективность. Наблюдались отличия в клинической картине и тяжести течения заболевания в зависимости от домена белка STAT3, в котором произошла мутация. Однако для того, чтобы сделать окончательные выводы по данному предположению, необходимы дальнейшие исследования с большим количеством пациентов.

hyper-IgE syndromeSTAT3IL6STT helper 17unswitched memory B lymphocytesswitched memory B lymphocytesгипер-IgE-синдромSTAT3IL6STТ-хелперы 17В-лимфоциты памяти непереключенныеВ-лимфоциты памяти переключенныеBéziat V., Tavernier S.J., Chen Y.H., Ma C.S., Materna M., Laurence A., Staal J., Aschenbrenner D., Roels L., Worley L., Claes K., Gartner L., Kohn L.A., De Bruyne M., Schmitz-Abe K., Charbonnier L.-M., Keles S., Nammour J., Vladikine N., Renkilaraj M.R.L.M., Seeleuthner Y., Migaud M., Rosain J., Jeljeli M., Boisson B., Van Braeckel E., Rosenfeld J.A., Dai H., Burrage L.C., Murdock D.R., Lambrecht B.N., Avettand-Fenoel V., Vogel T.P.; Undiagnosed Diseases Network; Esther C.R., Haskologlu S., Dogu F., Ciznar P., Boutboul D., Ouachée-Chardin M., Amourette J., Lebras M.-N., Gauvain C., Tcherakian C., Ikinciogullari A., Beyaert R., Abel L., Milner J.D., Grimbacher B., Couderc L.-J., Butte M.J., Freeman A.F., Catherinot É., Fieschi C., Chatila T.A., Tangye S.G., Uhlig H.H., Haerynck F., Casanova J.-L., Puel A. Dominant-negative mutations in human IL6ST underlie hyper-IgE syndrome. J. Exp. Med, 2020, Vol. 217, no. 6, e20191804. doi: 10.1084/jem.20191804.Buckley R.H., Wray B.B., Belmaker E.Z. Extreme hyperimmunoglobulinemia E and undue susceptibility to infection. Pediatrics, 1972, Vol. 49, no. 1, pp. 59-70.Davis S.D., Schaller J., Wedgwood R.J. Job’s Syndrome. Recurrent, “cold”, staphylococcal abscesses. Lancet, 1966, Vol. 1, no. 7445, pp. 1013-1015.Deenick E.K., Avery D.T., Chan A., Berglund L.J., Ives M.L., Moens L., Stoddard J.L., Bustamante J., Boisson-Dupuis S., Tsumura M., Kobayashi M., Arkwright P.D., Averbuch D., Engelhard D., Roesler J., Peake J., Wong M., Adelstein S., Choo S., Smart J.M., French M.A., Fulcher D.A., Cook M.C., Picard C., Durandy A., Klein C., Holland S.M., Uzel G., Casanova J.-L., Ma C.S., Tangye S.G. Naive and memory human B cells have distinct requirements for STAT3 activation to differentiate into antibody-secreting plasma cells. J. Exp. Med., 2013, Vol. 210, no. 12, pp. 2739-2753.Kane A., Deenick E.K., Ma C.S., Cook M.C., Uzel G., Tangye S.G. STAT3 is a central regulator of lymphocyte differentiation and function. Curr. Opin. Immunol, 2014, Vol 28, pp. 49-57.Kotlarz D., Zietara N., Milner J.D., Klein C. Human IL-21 and IL-21R deficiencies: two novel entities of primary immunodeficiency. Curr. Opin. Pediatr., 2014, Vol. 26, no. 6, pp. 704-712.Ma C.S., Tangye S.G. Flow cytometric-based analysis of defects in lymphocyte differentiation and function due to inborn errors of immunity. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, 2108. doi: 10.3389/fimmu.2019.02108.Minegishi Y., Saito M., Nagasawa M., Takada H., Hara T., Tsuchiya S., Agematsu K., Yamada M., Kawamura N., Ariga T., Tsuge I., Karasuyama H. Molecular explanation for the contradiction between systemic Th17 defect and localized bacterial infection in hyper-IgE syndrome. J. Exp. Med., 2009, Vol. 206, no. 6, pp. 1291-1301.Minegishi Y., Saito M., Tsuchiya S., Tsuge I., Takada H., Hara T., Kawamura N., Ariga T., Pasic S., Stojkovic O., Metin A., Karasuyama H. Dominant-negative mutations in the DNA-binding domain of STAT3 cause hyper-IgE syndrome. Nature, 2007, Vol. 448, no. 7157, pp. 1058-1062.Rose-John S. Interleukin-6 Family Cytokines. Cold Spring Harb. Perspect. Biol., 2018, Vol. 10, no. 2, a028415. doi: 10.1101/cshperspect.a028415.Schwerd T., Twigg S.R.F., Aschenbrenner D., Manrique S., Miller K.A., Taylor I.B., Capitani M., McGowan S.J., Sweeney E., Weber A., Chen L., Bowness P., Riordan A., Cant A., Freeman A.F., Milner J.D., Holland S.M., Frede N., Müller M., Schmidt-Arras D., Grimbacher B., Wall S.A., Jones E.Y., Wilkie A.O.M., Uhlig H.H. A biallelic mutation in IL6ST encoding the GP130 co-receptor causes immunodeficiency and craniosynostosis. J. Exp. Med, 2017, Vol. 214, no. 9, pp. 2547-2562.Spencer S., Köstel Bal S., Egner W., Allen H.L., Raza S.I., Ma C.A., Gürel M., Zhang Y., Sun G., Sabroe R.A., Greene D., Rae W., Shahin T., Kania K., Ardy R.C., Thian M., Staples E., Pecchia-Bekkum A., Worrall W.P.M., Stephens J., Brown M., Tuna S., York M., Shackley F., Kerrin D., Sargur R., Condliffe A., Tipu H.N., Kuehn H.S., Rosenzweig S.D., Turro E., Tavaré S., Thrasher A.J., Jodrell D.I., Smith K.G.C., Boztug K., Milner J.D., Thaventhiran J.E.D. Loss of the interleukin-6 receptor causes immunodeficiency, atopy, and abnormal inflammatory responses. J. Exp. Med., 2019, Vol. 216, no. 9, pp. 1986-1998.Tangye S.G., Pelham S.J., Deenick E.K., Ma C.S. Cytokine-mediated regulation of human lymphocyte development and function: insights from primary immunodeficiencies. J. Immunol., 2017, Vol. 199 (6), pp. 1949-1958.Tsilifis C., Freeman A.F., Gennery A.R. STAT3 Hyper-IgE Syndrome – an Update and Unanswered Questions. J. Clin. Immunol., 2021, Vol. 41, no. 5, pp. 864-880.Zhang Q., Boisson B., B´eziat V., Puel A., Casanova J.-L. Human hyper-IgE syndrome: singular or plural? Mamm. Genome, 2018, Vol. 29, no. 7-8, pp. 603-617.