Russian Journal of ImmunologyRussian Journal of ImmunologyРоссийский иммунологический журнал1028-72212782-7291Russian Society of Immunology1722010.46235/1028-7221-17220-PVOORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleGene polymorphisms of proinflammatory cytokines in affective disorders and in association with alcohol dependenceПолиморфные варианты генов провоспалительных цитокинов при аффективных расстройствах и в случае их коморбидности с алкогольной зависимостьюhttps://orcid.org/0000-0003-1982-849255386990200R-8201-20167609-2051LevchukLyudmila A.ЛевчукЛюдмила Александровна
Russian Federation

PhD (Biology), Scientific Secretary, Senior Researcher, Laboratory of Molecular Genetics and Biochemistry, Research Institute of Mental Health

к.б.н., ученый секретарь, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики и биохимии Научно-исследовательского института психического здоровья

levchukniipz@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6464-647436169533900F-4046-20173214-2623VyalovaNatalia M.ВяловаНаталья Михайловна
Russian Federation

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Molecular Genetics and Biochemistry, Research Institute of Mental Health

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики и биохимии Научно-исследовательского института психического здоровья

natarakitina@yandex.ru57201483055AAT-8376-20203375-2141MikhalitskayaEkaterina V.МихалицкаяЕкатерина Викторовна
Russian Federation

PhD (Medicine), Researcher, Department of Affective States, Research Institute of Mental Health

к.м.н., научный сотрудник отделения аффективных состояний Научно-исследовательского института психического здоровья

uzen63@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5546-731657188558197P-1482-20174118-1155PaderinaDiana Z.ПадеринаДиана Закировна
Russian Federation

PhD (Biology), Researcher, Laboratory of Molecular Genetics and Biochemistry, Research Institute of Mental Health

к.б.н., научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики и биохимии Научно-исследовательского института психического здоровья

osmanovadiana@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2246-704557211884523J-1725-20173379-6963RoschinaOlga V.РощинаОльга Вячеславовна
Russian Federation

PhD (Medicine), Researcher, Department of Affective States, Research Institute of Mental Health

к.м.н., научный сотрудник отделения аффективных состояний Научно-исследовательского института психического здоровья

roshchinaov@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9813-378914028858600I-9405-20174372-4950SimutkinGerman G.СимуткинГерман Геннадьевич
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Leading Researcher, Department of Affective States, Research Institute of Mental Health

д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения аффективных состояний Научно-исследовательского института психического здоровья

ggsimutkin@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1052-855X6506895310P-1720-20142419-1263BokhanNikolay A.БоханНиколай Александрович
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Full Member, Russian Academy of Sciences, Honored Scientist of the Russian Federation, Director, Research Institute of Mental Health, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences; Head, Department of Psychiatry, Psychotherapy, Narcology with a Course in Medical Psychology, Siberian State Medical University

д.м.н., профессор, академик РАН, заслуженный деятель науки РФ, директор Научно-исследовательского института психического здоровья ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»; заведующий кафедрой психиатрии, психотерапии, наркологии с курсом медицинской психологии ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

bna909@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7078-323X36113599800С-5333-20125776-1365IvanovaSvetlana A.ИвановаСветлана Александровна
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Laboratory of Molecular Genetics and Biochemistry, Deputy Director for Research, Research Institute of Mental Health, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences; Professor, Department of Psychiatry, Psychotherapy, Narcology with a Course in Medical Psychology, Siberian State Medical University

д.м.н., профессор, руководитель лаборатории молекулярной генетики и биохимии, заместитель директора по научной работе Научно-исследовательского института психического здоровья ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»; профессор кафедры психиатрии, психотерапии, наркологии с курсом медицинской психологии ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

ivanovaniipz@gmail.comMental Health Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences, Tomsk, RussiaНаучно-исследовательский институт психического здоровья, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Томск, РоссияPsychiatry, Addictology and Psychotherapy Department, Siberian State Medical University, Tomsk, RussiaФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Томск, Россия31072025180120262911311420304202524072025Copyright ©; 2026, Levchuk L.A., Vyalova N.M., Mikhalitskaya E.V., Paderina D.Z., Roschina O.V., Simutkin G.G., Bokhan N.A., Ivanova S.A.Copyright ©; 2026, Левчук Л.А., Вялова Н.М., Михалицкая Е.В., Падерина Д.З., Рощина О.В., Симуткин Г.Г., Бохан Н.А., Иванова С.А.2026Levchuk L.A., Vyalova N.M., Mikhalitskaya E.V., Paderina D.Z., Roschina O.V., Simutkin G.G., Bokhan N.A., Ivanova S.A.Левчук Л.А., Вялова Н.М., Михалицкая Е.В., Падерина Д.З., Рощина О.В., Симуткин Г.Г., Бохан Н.А., Иванова С.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://rusimmun.ru/jour/article/view/17220

Affective disorders and alcohol dependence are among the most frequent disorders in general population and medical practice. Clinical manifestations in comorbidity of affective and addictive disorders are characterized by heterogeneity and a major degree of severity. They are due to complex biological mechanisms associated with dysregulation of various neuromediator systems. The role of immunoinflammation in the development of affective disorders and alcohol dependence is widely recognized, while the participation of cytokines in the pathophysiology of these disorders is still not extensively studied. The objective of the present study was to investigate polymorphic variants of genes of proinflammatory cytokines, i.e., interleukin-6 (IL6) and tumor necrosis factor α (TNFA) gene in patients with affective disorder and in a cohort with association of affective disorder and alcohol dependence. Materials and Methods: The study included 239 patients with current depressive episode within bipolar disorder, single depressive episode, recurrent depressive disorder and with dysthymia (F31, F32, F33, F34.1, ICD-10; group F3); 69 patients with comorbid course of alcohol dependence (F10, ICD-10) and affective disorder (group F3+F10), and 205 mentally healthy individuals. The assessment of clinical severity and mental state of a patient was performed in the course of therapy using the SIGH-SAD, SHAPS and SASS scales. Genotyping of DNA samples for the polymorphic variants of IL6 (rs2069840) and TNFA (rs361525, rs1799964) gene markers was conducted using the Real-time PCR method with a QuantStudio™ 5 Real-Time PCR System (Applied Biosystems, USA), using of the following reagents: Biomaster UDG HS-qPCR Lo-ROX (2x) (Biolabmix, Russia) and primers the ‘DNA-synthesis’ company (Russia). Results: The analysis of polymorphic IL6 gene variants (rs2069840), and TNFA gene (rs361525, rs1799964) showed a contribution of Т allele (rs1799964) of TNFA gene into the development of alcohol dependence, and an association of IL6 polymorphism (rs2069840) with clinical degree of symptoms of depressive disorders. Our findings confirm the hypothesis about participation of genetically caused alterations in genetic regulation of cytokines in pathogenesis of affective disorders.

Аффективные расстройства и алкогольная зависимость являются одними из наиболее часто встречающихся расстройств как в общей популяции, так и в общемедицинской практике. Клинические проявления при коморбидности аффективных и аддиктивных расстройств отличаются полиморфизмом, большей степенью выраженности и обусловлены сложными биологическими механизмами, связанными с дисрегуляцией различных нейромедиаторных систем. Роль иммуновоспаления в развитии аффективных расстройств и алкогольной зависимости является широко признанной, в то время как участие цитокинов в патофизиологии коморбидности аффективных и аддиктивных расстройств недостаточно изучено. В связи с этим целью настоящего исследования явилось изучение полиморфных вариантов генов провоспалительных цитокинов интерлейкина-6 IL6 и гена фактора некроза опухоли α TNFA у пациентов с аффективным расстройством и коморбидным течением аффективного расстройства и алкогольной зависимости. В исследование включено 239 пациентов с текущим депрессивным эпизодом в рамках биполярного аффективного расстройства, единственного депрессивного эпизода, рекуррентного депрессивного расстройства и с дистимией (F31, F32, F33, F34.1, МКБ-10; группа F3), 69 пациентов с коморбидным течением алкогольной зависимости (F10, МКБ-10) и аффективного расстройства (группа F3 + F10). В контрольную группу вошли 205 психически и соматически здоровых лиц. Оценку тяжести заболевания и психического состояния пациента проводили в динамике терапии с использованием шкал SIGH-SAD, SHAPS и SASS. Генотипирование образцов ДНК пациентов и здоровых лиц по полиморфным вариантам генов маркеров иммуновоспаления IL6 (rs2069840) и TNFA (rs361525, rs1799964) проводили методом ПЦР в реальном времени (Real-time PCR) на амплификаторе QuantStudio™ 5 Real-Time PCR System (Applied Biosystems, США) с использованием наборов БиоМастер UDG HS-qPCR Lo-ROX (2×) (ООО «Биолабмикс», Россия) и праймеров компании ООО «ДНК-синтез» (Россия). Анализ полиморфных вариантов гена интерлейкина-6 IL6 (rs2069840) и гена фактора некроза опухоли α TNFA (rs361525, rs1799964) свидетельствует о вкладе аллеля Т полиморфного варианта rs1799964 гена TNFA в развитие алкогольной зависимости и ассоциации полиморфизма rs2069840 гена IL6 с клинической выраженностью симптомов депрессивных расстройств. Полученные нами результаты подтверждают гипотезу об участии генетически обусловленных изменений в регуляции цитокинов в патогенезе аффективных расстройств.

Depressive disordersalcohol use disorderspolymorphic variants of genescytokinesinterleukin-6TNFαДепрессивные расстройстварасстройства, связанные с употреблением алкоголяполиморфные варианты геновцитокиныинтерлейкин-6TNFαРоссийский научный фондRussian Science Foundation23-15-00338Иванова С.А., Лосенков И.С., Левчук Л.А., Бойко А.С., Вялова Н.М., Симуткин Г.Г., Бохан Н.А. Депрессивные расстройства: гипотезы патогенеза и потенциальные биологические маркеры. Новосибирск: Изд-во СО РАН, 2018. 199 с. [Ivanova S.A., Losenkov I.S., Levchuk L.A., Boyko A.S., Vyalova N.M., Simutkin G.G., Bokhan N.A. Depressive disorders: pathogenesis hypotheses and potential biological markers]. Novosibirsk: Publishing House of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, 2018. 199 p.Миронова Н.В. Современная биопсихосоциальная модель алкоголизма // Академический журнал Западной Сибири, 2015. Т. 11, № 1. С. 41-43. [Mironova N.V. Modern biopsychosocial model of alcoholism. Akademicheskiy zhurnal Zapadnoy Sibiri = Academic Journal of West Siberia, 2015, Vol. 11, no. 1, pp. 41-43.(In Russ.)]Незнанов Н.Г., Рукавишников Г.В., Касьянов Е.Д., Филиппов Д.С., Кибитов А.О., Мазо Г.Э. Биопсихосоциальная модель в психиатрии как оптимальная парадигма для современных биомедицинских исследований // Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева, 2020. № 2. С. 3-15. [Neznanov N.G., Rukavishnikov G.V., Kaysanov E.D., Philippov D.S., Kibitov A.O., Mazo G.E. Biopsychosocial model in psychiatry as an optimal paradigm for relevant biomedical research. Obozreniye psikhiatrii i meditsinskoy psikhologii imeni V.M. Bekhtereva = V.M. Bekhterev Review of Psychiatry and Medical Psychology, 2020, no. 2, pp. 3-15. (In Russ.)Пуговкина О.Д., Попинако А.В. Склонность к алкоголизации в структуре депрессивных расстройств с позиций биопсихосоциального подхода // Современная терапия в психиатрии и неврологии, 2012. № 4. С. 26-29. [Pugovkina O.D., Popinako A.V. Survey of alcohol addiction in depressive disorders using bio-psychosocial approach. Sovremennaya terapiya v psikhiatrii i nevrologii = Modern Therapy in Psychiatry and Neurology, 2012, no. 4, pp. 26-29. (In Russ.)Barnes J., Mondelli V., Pariante C.M. Genetic Contributions of Inflammation to Depression. Neuropsychopharmacology, 2017, Vol. 42, no. 1, pp. 81-98.Barr T., Helms C., Grant K., Messaoudi I. Opposing effects of alcohol on the immune system. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2016, Vol. 65, pp. 242-251.Bialek K., Czarny P., Watala C., Synowiec E., Wigner P., Bijak M., Talarowska M., Galecki P., Szemraj J., Sliwinski T. Preliminary Study of the Impact of Single-Nucleotide Polymorphisms of IL-1α, IL-1β and TNF-α Genes on the Occurrence, Severity and Treatment Effectiveness of the Major Depressive Disorder. Cell. Mol. Neurobiol., 2020, Vol. 40, pp. 1049-1056.Chakrabarty T., Torres I.J., Bond D.J., Yatham L.N. Inflammatory cytokines and cognitive functioning in early-stage bipolar I disorder. J. Affect. Disord., 2019, Vol. 245, pp. 679-685.Chen X.,. Yao T., Cai J., Fu X., Li H., Wu J. Systemic inflammatory regulators and 7 major psychiatric disorders: A two-sample Mendelian randomization study. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2022, Vol. 116, 110534. doi: 10.1016/j.pnpbp.2022.110534.Cui G., Wang H., Li R., Zhang L., Li Z., Wang Y., Hui R., Ding H., Wang D.W. Polymorphism of tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) gene promoter, circulating TNF-alpha level, and cardiovascular risk factor for ischemic stroke. J. Neuroinflammation, 2012, Vol. 9, 235. doi: 10.1186/1742-2094-9-235.Dowlati Y., Herrmann N., Swardfager W., Liu H., Sham L., Reim E.K., Lanctôt K.L. A meta-analysis of cytokines in major depression. Biol. Psychiatry, 2010, Vol. 67, no. 5, pp. 446-557.Dunn G.A., Loftis J.M., Sullivan E.L. Neuroinflammation in psychiatric disorders: An introductory primer. Pharmacol. Biochem. Behav., 2020, Vol. 196, 172981. doi: 10.1016/j.pbb.2020.172981.Ghafouri-Fard S., Oskooei V.K., Omrani M.D., Taheri M. Dysregulation of cytokine coding genes in peripheral blood of bipolar patients. J. Affect. Disord., 2019, Vol. 256, pp. 578-583.Goldsmith D.R., Rapaport M.H., Miller B.J. A meta-analysis of blood cytokine network alterations in psychiatric patients: comparisons between schizophrenia, bipolar disorder and depression. Mol. Psychiatry, 2016, Vol. 21, no. 12, pp. 1696-1709.Hassamal S. Chronic stress, neuroinflammation, and depression: an over-view of pathophysiological mechanisms and emerging anti-inflammatories. Front. Psychiatry, 2023, Vol. 14, 1130989. doi: 10.3389/fpsyt.2023.1130989.Jeleń A., Żebrowska-Nawrocka M., Szmajda-Krygier D., Mazur K., Gałecki P., Balcerczak E. Preliminary investigation of two promoter region polymorphisms of the TNFA gene in patients with recurrent depressive disorder. Biomed. Rep., 2021, Vol. 15, no. 6, 105. doi: 10.3892/br.2021.1481.Köhler C.A., Freitas T.H., Maes M., de Andrade N.Q., Liu C.S., Fernandes B.S., Stubbs B., Solmi M., Veronese N., Herrmann N., Raison C.L., Miller B.J., Lanctôt K.L., Carvalho A.F. Peripheral cytokine and chemokine alterations in depression: a meta-analysis of 82 studies. Acta Psychiatr. Scand., 2017, Vol. 135, no. 5, pp. 373-387.Kouba B.R., de Araujo Borba L., Borges de Souza P., Gil-Mohapel J., Rodrigues A.L.S. Role of inflammatory mechanisms in major depressive disorder: from etiology to potential pharmacological targets. Cells, 2024, Vol. 13, no. 5, 423. doi: 10.3390/cells13050423.Kovacs D., Eszlari N., Petschner P., Pap D., Vas S., Kovacs P., Gonda X., Bagdy G., Juhasz G. Interleukin-6 promoter polymorphism interacts with pain and life stress influencing depression phenotypes. J. Neural. Transm., 2016, Vol. 123, no. 5, pp. 541-548.Leonard B.E., Wegener G. Inflammation, insulin resistance and neuroprogression in depression. Acta Neuropsychiatr., 2020, Vol. 32, no. 1, pp. 1-9.Lu D., Wang M., Yang T., Wang J., Lin B., Liu G., Liang Q. Association of interleukin-6 polymorphisms with schizophrenia and depression: a case-control study. Lab. Med., 2023, Vol. 54, no. 3, pp. 250-255.Maes M., Meltzer H.Y., Scharpé S., Bosmans E., Suy E., De Meester I., Calabrese J., Cosyns P. Relationships between lower plasma L-tryptophan levels and immune-inflammatory variables in depression. Psychiatry Res., 1993, Vol. 49, no. 2, pp. 151-165.Mednova I.A., Levchuk L.A., Boiko A.S., Roschina O.V., Simutkin G.G., Bokhan N.A., Loonen A.J.M., Ivanova S.A. Cytokine level in patients with mood disorder, alcohol use disorder and their comorbidity. World J. Biol. Psychiatry, 2023, Vol. 24, no. 3, pp. 243-253.Mikhalitskaya E.V., Vyalova N.M., Bokhan N.A., Ivanova S.A. Alcohol-induced activation of chemokine system and neuroinflammation development. Biochemistry, 2024, Vol. 89, no. 11, pp. 1889-1903.Mikhalitskaya E.V., Vyalova N.M., Ermakov E.A., Levchuk L.A., Simutkin G.G., Bokhan N.A., Ivanova S.A. Association of Single Nucleotide Polymorphisms of Cytokine Genes with Depression, Schizophrenia and Bipolar Disorder. Genes, 2023, Vol. 14, no. 7, 1460. doi: 10.3390/genes14071460.Perry B.I., Upthegrove R., Kappelmann N., Jones P.B., Burgess S., Khandaker G.M. Associations of immunological proteins/traits with schizophrenia, major depression and bipolar disorder: A bi-directional two-sample mendelian randomization study. Brain Behav. Immun., 2021, Vol. 97, pp. 176-185.Saad S., Dunn L.B., Koetters T., Dhruva A., Langford D.J., Merriman J.D., West C., Paul S.M., Cooper B., Cataldo J., Hamolsky D., Elboim C., Aouizerat B.E., Miaskowski C. Cytokine gene variations associated with subsyndromal depressive symptoms in patients with breast cancer. Eur. J. Oncol. Nurs., 2014, Vol. 18, no. 4, pp. 397-404.Sandoval-Carrillo A., Alvarado-Esquivel C., Salas-Martinez C., Mendez-Hernandez E.M., Sifuentes-Alvarez A., Martínez-Martinez A.L., Castillo-Orona J.M., Hernandez-Tinoco J., Antuna-Salcido E.I., Sanchez-Anguiano L.F., Velez Velez L.M., Salas-Pacheco S.M., Castellanos-Juarez F.X., Llave-Leon O., Arias-Carrion O., Salas-Pacheco J.M. TNF-α polymorphisms and maternal depression in a mexican mestizo population. CNS Neurol. Disord. Drug Targets, 2018, Vol. 17, no. 1, pp. 69-74.Santos M., Carvalho S., Lima L., Mota-Pereira J., Pimentel P., Maia D., Correia D., Gomes S., Cruz A., Medeiros R. The role of IL18-607C>A and IL18-137G>C promoter polymorphisms in antidepressant treatment phenotypes: A preliminary report. Neurosci. Lett., 2016, Vol. 622, pp. 107-112.Snaith R.P., Hamilton M., Morley S., Humayan A., Hargreaves D., Trigwell P. A scale for the assessment of hedonic tone the Snaith-Hamilton Pleasure Scale. Br. J. Psychiatry, 1995, Vol. 167, no. 1, pp. 99-103.Strawbridge R., Hodsoll J., Powell T.R., Hotopf M., Hatch S.L., Breen G., Cleare A.J. Inflammatory profiles of severe treatment-resistant depression. J. Affect. Disord., 2019, Vol. 246, pp. 42-51.Sunyer J., Forastiere F., Pekkanen J., Plana E., Kolz M., Pistelli R., Jacquemin B., Brüske-Hohlfeld I., Pitsavos Ch., Bellander T., Koenig W., Peters A. AIRGENE Study Group. Interaction between smoking and the interleukin-6 gene affects systemic levels of inflammatory biomarkers. Nicotine Tob. Res., 2009, Vol. 11, no. 11, pp. 1347-1353.Szabo G., Mandrekar P. A recent perspective on alcohol, immunity, and host defense. Alcohol Clin. Exp. Res., 2009, Vol. 33, no. 2, pp. 220-232.Wilhelm C.J., Fuller B.E., Huckans M., Loftis J.M. Peripheral immune factors are elevated in women with current or recent alcohol dependence and associated with altered mood and memory. Drug Alcohol Depend., 2017, Vol. 176, pp. 71-78.Williams J.B.W., Link M.J., Rosenthal N.E., Amira L., Terman M. Structured Interview Guide for the Hamilton Depression Rating Scale – Seasonal Affective Disorder Version (SIGH-SAD). New York, NY: New York State Psychiatric Institute; 1992.Zhang C., Wu Z., Zhao G., Wang F., Fang Y. Identification of IL6 as a susceptibility gene for major depressive disorder. Sci. Rep., 2016, Vol. 6, 31264. doi: 10.1038/srep31264.