Student, Junior Researcher, Laboratory of Regulation of the Immune Response
студент, лаборант-исследователь лаборатории регуляции иммунного ответа
Junior Researcher, Laboratory of Clinical Immunopathology, Assistant Professor, Department of Immunology, Faculty of Medicine
младший научный сотрудник лаборатории клинической иммунопатологии, ассистент кафедры клинической иммунологии лечебного факультета
PhD (Medicine), Head, Hematology Department with the Bone Marrow Transplantation, Clinic of Immunopathology
к.м.н., врач-гематолог, заведующая отделением гематологии с блоком трансплантологии костного мозга Клиники иммунопатологии
PhD (Biology), Senior Researcher, Head, Laboratory of Immune Response Regulation, Associate Professor
к.б.н., старший научный сотрудник, заведующая лабораторией регуляции иммуного ответа, доцент
Multiple myeloma (MM) is an incurable disease with common recurrence after treatment, including high-dose chemotherapy (HDC) followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation (auto-HSCT). Tumor microenvironment is a factor of achieving long-term remission. Its immunosuppressive effects are mediated due to non-classical HLA class Ib molecules, i.e., HLA-E and HLA-G. These molecules interact with inhibitory receptors (NKG2A/CD94 for HLA-E; ILT2, ILT4, KIR2DL4 for HLA-G) on the surface of NK and T lymphocytes, blocking their cytotoxic activity and facilitating tumor evasion from immune surveillance. In contrast, the classical HLA-DR molecule plays an opposite role, enhancing antitumor immunity through the activation of CD4+T helpers. In this study, a comparative analysis of HLA-G/E/DR expression and counts of main immunocompetent cell populations (CD4+, CD8+, NK, NKT cells, B lymphocytes, monocytes) were performed by flow cytometry method in 10 patients with MM before and after HDC with auto-HSCT, and in 8 healthy volunteers. The results showed that, after therapy, the patients had a significant decrease of total CD3+T lymphocyte counts, including CD8+ and CD4+HLA-G+ subpopulations (p < 0.05), thus reflecting a cumulative immunosuppressive effect of melphalan-based conditioning. A decreased number of CD4+HLA-G+ cells, which have regulatory properties and are capable of suppressing the immune response, may indicate partial destruction of the tumor niche. At the same time, a paradoxically increased proportion of CD8+T lymphocytes, along with general lymphopenia, may be associated with clonal expansion of antigen-specific populations with “exhausted” T cell phenotype which requires further study. The results obtained suggest a dualistic role of HLA molecules in pathogenesis of MM: HLA-E/G act as key mediators of immunosuppression, while HLA-DR potentiates antitumor response. The discovered imbalance opens up new prospects for further studies of a role of HLA molecules in the tumor process, which may be applied to personalized therapy, including targeted blockade of NKG2A/LILRB1 receptors or HLA Ib molecules, and development of prognostic models based on a comprehensive analysis of HLA-G/E/DR expression.
Множественная миелома (ММ) – это неизлечимое заболевание с частым рецидивирующим течением, одним из методов терапии которого является применение высокодозной химиотерапии (ВХТ) с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК). Одним из препятствий для достижения длительной ремиссии является опухолевое микроокружение, иммуносупрессивные эффекты которого реализуются в том числе за счет неклассических молекул HLA класса Ib – HLA-E и HLA-G. Эти молекулы взаимодействуют с ингибиторными рецепторами (NKG2A/CD94 для HLA-E; ILT2, ILT4, KIR2DL4 для HLA-G) на поверхности NK- и Т-лимфоцитов, блокируя их цитотоксическую активность и способствуя ускользанию опухоли от иммунного надзора. В отличие от них, классическая молекула HLA-DR играет противоположную роль, усиливая противоопухолевый иммунитет через активацию CD4+Т-хелперов. В данной работе, при помощи метода проточной цитометрии, был проведен сравнительный анализ экспрессии молекул HLA-G/E/DR одновременно с исследованием основных популяций иммунокомпетентных клеток (CD4+, CD8+, NK-, NKT-клетки, В-лимфоциты, моноциты), у 10 пациентов с ММ до и после ВХТ с ауто-ТГСК и у 8 здоровых доноров. Результаты показали, что после терапии у пациентов наблюдалось значительное снижение общего пула Т-лимфоцитов, включая субпопуляции CD8+ и CD4+HLA-G+ (p < 0,05), что отражает кумулятивный иммуносупрессивный эффект режима кондиционирования на основе мелфалана. Уменьшение количества CD4+HLA-G+ клеток, обладающих регуляторными свойствами и способных подавлять иммунный ответ, может свидетельствовать о частичном разрушении опухолевой ниши. При этом парадоксальное увеличение доли CD8+Т-лимфоцитов на фоне общей лимфопении, вероятно, связано с клональной экспансией антиген-специфичных популяций с фенотипом «истощенных» T-клеток, что требует дальнейшего изучения. Полученные результаты подчеркивают дуалистическую роль HLA-молекул в патогенезе ММ: HLA-E/G выступают ключевыми медиаторами иммуносупрессии, тогда как HLA-DR потенцирует противоопухолевый ответ. Обнаруженный дисбаланс открывает новые перспективы для дальнейшего изучения роли молекул HLA в рамках опухолевого процесса, что может быть использовано для персонализированной терапии, включая таргетную блокаду рецепторов NKG2A/LILRB1 или молекул HLA Ib и разработку прогностических моделей на основе комплексного анализа HLA-G/E/DR-экспрессии.