Russian Journal of ImmunologyRussian Journal of ImmunologyРоссийский иммунологический журнал1028-72212782-7291Russian Society of Immunology1734210.46235/1028-7221-17342-MDISHORT COMMUNICATIONSКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯUnknownMICROGLIA-DERIVED IL-6 IS REQUIRED FOR HIPPOCAMPUS-DEPENDENT LONG-TERM SPATIAL MEMORY FORMATIONIL-6, ПРОДУЦИРУЕМЫЙ МИКРОГЛИЕЙ, ВАЖЕН ДЛЯ ФОРМИРОВАНИЯ ГИППОКАМП-ЗАВИСИМОЙ ДОЛГОВРЕМЕННОЙ ПРОСТРАНСТВЕННОЙ ПАМЯТИhttps://orcid.org/0000-0001-6423-5843NamakanovaO.НамакановаОльга
Russian Federation

Junior research associate, Center for Precision Genome Editing and Genetic Technologies for Biomedicine, Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences, Moscow, Russian Federation

Младший научный сотрудник Центра высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины ФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта» Российской академии наук, Москва, Россия

olga.namakanova@gmail.comGogolevaV.ГоголеваВиолетта
Russian Federation

PhD, Junior research associate, Center for Precision Genome Editing and Genetic Technologies for Biomedicine, Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences, Moscow, Russian Federation

кандидат биологических наук, младший научный сотрудник Центра высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины ФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта» Российской академии наук, Москва, Россия

violette.gogoleva@gmail.comTukhovskayaE.ТуховскаяЕлена
Russian Federation

PhD, senior researcher, Branch of M. M. Shemyakin and Yu. A. Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences, Pushchino, Russian Federation

кандидат фармацевтических наук, старший научный сотрудник Филиала Института биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН, Пущино, Россия

olga.namakanova@gmail.comShaykhutdinovaE.ШайхутдиноваЭльвира
Russian Federation

PhD, senior researcher, Branch of M. M. Shemyakin and Yu. A. Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences, Pushchino, Russian Federation

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник Филиала Института биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН, Пущино, Россия

olga.namakanova@gmail.comSlashchevaG.СлащеваГульсара
Russian Federation

PhD, senior researcher, Branch of M. M. Shemyakin and Yu. A. Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences, Pushchino, Russian Federation

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник Филиала Института биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН, Пущино, Россия

olga.namakanova@gmail.comIsmailovaA.ИсмаиловаАлина
Russian Federation

Junior researcher, Branch of M. M. Shemyakin and Yu. A. Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences, Pushchino, Russian Federation

младший научный сотрудник Филиала Института биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН, Пущино, Россия

olga.namakanova@gmail.comKhotskinN.ХоцкинНикита
Russian Federation

Ph.D, Research Officer, Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences, Novosibirsk, Russian Federation

кандидат биологических наук, научный сотрудник Сектора генетических коллекций нейропатологий. ФГБУН ФИЦ Институт цитологии и генетики СО РАН Новосибирск, Россия

olga.namakanova@gmail.comDrutskayaM.ДруцкаяМарина
Russian Federation

PhD, MD, Leading Research Associate, Center for Precision Genome Editing and Genetic Technologies for Biomedicine, Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences, Moscow; Assistant Professor, Sirius University of Science and Technology, Krasnodar Region, Russian Federation

д.б.н., ведущий научный сотрудник Центра высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины ФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта» Российской академии наук, Москва; доцент, Научно-технологический университет «Сириус», Федеральная территория «Сириус», Краснодарский край, Россия

marinadru@gmail.comEngelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences, Moscow, Russian FederationФГБУН Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта Российской академии наук, Москва, РоссияBranch of M. M. Shemyakin and Yu. A. Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences, Pushchino, RussiaИнститут биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Пущино, РоссияInstitute of Cytology and Genetics, Russian Academy of Sciences, Novosibirsk, Russian FederationФГБУН Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирск, РоссияSirius University of Science and Technology, Krasnodar Region, Russian FederationАНО ВО Научно-технологическиий университет «Сириус», Федеральная территория «Сириус», Краснодарский край, Россия211120252510202521112025Copyright ©; , Namakanova O., Gogoleva V., Tukhovskaya E., Shaykhutdinova E., Slashcheva G., Ismailova A., Khotskin N., Drutskaya M.Copyright ©; , Намаканова О., Гоголева В., Туховская Е., Шайхутдинова Э., Слащева Г., Исмаилова А., Хоцкин Н., Друцкая М.Namakanova O., Gogoleva V., Tukhovskaya E., Shaykhutdinova E., Slashcheva G., Ismailova A., Khotskin N., Drutskaya M.Намаканова О., Гоголева В., Туховская Е., Шайхутдинова Э., Слащева Г., Исмаилова А., Хоцкин Н., Друцкая М.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://rusimmun.ru/jour/article/view/17342

The influence of the immune system on the functions of the central nervous system (CNS) and behavior is mainly studied in the context of inflammation and pathology. However, recent findings highlight the crucial role of cytokines in maintaining functional state of the CNS and participating in the formation of various aspects of cognitive functions. At the same time, the cellular sources of the cytokines that mediate these effects remain unclear. It is known that elevated production of IL-6 may be associated with the development of a condition accompanied by cognitive impairments. This study examines the role of IL-6, resident immune cells of the CNS, in maintaining behavioral function in homeostasis. To examine whether IL-6-mediated signaling plays a role in maintaining normal behavioral functions, mice with tamoxifen-dependent inactivation of IL-6 in CX3CR1+ microglia were used. It was found that deletion of IL-6 from microglia did not lead to changes in anxiety behavior in the "Black-White Box" test, indicating the absence of a connection between IL-6 production by tissue-resident macrophages and anxiety disorder. At the same time, "Barnes Maze" and "Morris Water Maze" tests revealed impaired long-term spatial memory formation, manifested by reduced time spent in target sector in mice with IL-6 deficiency in microglia. Impaired long-term spatial memory formation in mice with microglial genetic inactivation of Il6 also correlated with altered expression of C1qa and C1qb genes in the hippocampus, responsible for complement-dependent synaptic pruning. However, mice with IL-6 inactivation in microglia showed no impairments in spatial orientation or short-term memory. Thus, mice with IL-6 deficiency in microglia exhibited a phenotype of impaired hippocampus-dependent long-term spatial memory, but no impairments were observed in short-term memory and anxiety behavior.

Влияние иммунной системы на функции центральной нервной системы (ЦНС) и поведение в основном изучается в контексте воспаления и патологий. Однако в последнее время появляется все больше данных о том, что цитокины поддерживают функциональное состояние ЦНС и участвуют в формировании различных аспектов когнитивных функций. При этом пока остаются не до конца выясненными клеточные источники цитокинов, обуславливающих такие эффекты. Известно, что повышенная продукция IL-6 может быть связана с развитием состояния, сопровождающегося когнитивными нарушениями. В настоящем исследовании рассматривается роль IL-6, продуцируемого резидентными иммунными клетками ЦНС, в поддержании поведенческих функций в гомеостазе. Для ответа на вопрос может ли IL-6-опосредованный сигнальный путь играть роль в поддержании нормальных поведенческих функций были использованы мыши с тамоксифен-индуцибельным удалением IL-6 в CX3CR1+ клетках микроглии. Так, было установлено, что удаление IL-6 из микроглии не приводило к изменениям в тревожном поведении в тесте «Черно-белая камера», что говорит об отсутствии связи продукции IL-6 тканерезидентными макрофагами и тревожным расстройством. В то же время, тесты «Лабиринт Барнс» и «Водный лабиринт Морриса» выявили ухудшение формирования долговременной пространственной памяти, что проявлялось в сокращении времени пребывания в целевом секторе у мышей с дефицитом IL-6 в микроглии. Нарушение формирования долговременной пространственной памяти у мышей с генетической инактивацией Il6 в клетках микроглии также коррелировало с изменением экспрессии генов C1qa и C1qb в гиппокампе, ответственных за комплемент-зависимый синаптический прунинг. При этом у мышей с инактивацией IL-6 в микроглии не было обнаружено нарушений пространственной ориентации и краткосрочной памяти. Таким образом, у мышей с дефицитом IL-6 в клетках микроглии установлен фенотип ухудшения гиппокамп-зависимой долговременной пространственной памяти, но не наблюдается нарушения в кратковременной памяти и тревожном поведении.

neuroimmunologycytokinescentral nervous systemmicrogliabehavior.нейроиммунологияцитокиныцентральная нервная системамикроглияповедение.Российский научный фонд23-24-00389Veiga-Fernandes H, Mucida D. Neuro-Immune Interactions at Barrier Surfaces. Cell. 2016 May 5;165(4):801-11. - https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(16)30484-6?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867416304846%3Fshowall%3DtrueDOI: 10.1016/j.cell.2016.04.041Salvador AF, de Lima KA, Kipnis J. Neuromodulation by the immune system: a focus on cytokines. Nat Rev Immunol. 2021 Aug;21(8):526-541.- https://www.nature.com/articles/s41577-021-00508-zDOI: 10.1038/s41577-021-00508-z.Hodo TW, de Aquino MTP, Shimamoto A, Shanker A. Critical Neurotransmitters in the Neuroimmune Network. Front Immunol. 2020 Aug 21;11:1869. - https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2020.01869/fullDOI: 10.3389/fimmu.2020.01869Gruol DL. IL-6 regulation of synaptic function in the CNS. Neuropharmacology. 2015 Sep;96(Pt A):42-54. - https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0028390814003980?via%3DihubDOI: 10.1016/j.neuropharm.2014.10.023Kappelmann N, Lewis G, Dantzer R, Jones PB, Khandaker GM. Antidepressant activity of anti-cytokine treatment: a systematic review and meta-analysis of clinical trials of chronic inflammatory conditions. Mol Psychiatry. 2018 Feb;23(2):335-343. doi: 10.1038/mp.2016.167.- https://www.atsjournals.org/doi/10.1165/rcmb.2016-0121TR?url_ver=Z39.88- https://www.nature.com/articles/mp2016167DOI: 10.1038/mp.2016.167Krady JK, Lin HW, Liberto CM, Basu A, Kremlev SG, Levison SW. Ciliary neurotrophic factor and interleukin-6 differentially activate microglia. J Neurosci Res. 2008 May 15;86(7):1538-47. - https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jnr.21620DOI: 10.1002/jnr.21620Geirsdottir L, David E, Keren-Shaul H, Weiner A, Bohlen SC, Neuber J, Balic A, Giladi A, Sheban F, Dutertre CA, Pfeifle C, Peri F, Raffo-Romero A, Vizioli J, Matiasek K, Scheiwe C, Meckel S, Mätz-Rensing K, van der Meer F, Thormodsson FR, Stadelmann C, Zilkha N, Kimchi T, Ginhoux F, Ulitsky I, Erny D, Amit I, Prinz M. Cross-Species Single-Cell Analysis Reveals Divergence of the Primate Microglia Program. Cell. 2019 Dec 12;179(7):1609-1622.e16.- https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)31231-0?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867419312310%3Fshowall%3DtrueDOI: 10.1016/j.cell.2019.11.010Yona S, Kim KW, Wolf Y, Mildner A, Varol D, Breker M, Strauss-Ayali D, Viukov S, Guilliams M, Misharin A, Hume DA, Perlman H, Malissen B, Zelzer E, Jung S. Fate mapping reveals origins and dynamics of monocytes and tissue macrophages under homeostasis. Immunity. 2013 Jan 24;38(1):79-91. - https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(12)00548-1?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1074761312005481%3Fshowall%3DtrueDOI: 10.1016/j.immuni.2012.12.001Quintana A, Erta M, Ferrer B, Comes G, Giralt M, Hidalgo J. Astrocyte-specific deficiency of interleukin-6 and its receptor reveal specific roles in survival, body weight and behavior. Brain Behav Immun. 2013 Jan;27(1):162-73. - https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889159112004734?via%3DihubDOI: 10.1016/j.bbi.2012.10.011Chourbaji S, Urani A, Inta I, Sanchis-Segura C, Brandwein C, Zink M, Schwaninger M, Gass P. IL-6 knockout mice exhibit resistance to stress-induced development of depression-like behaviors. Neurobiol Dis. 2006 Sep;23(3):587-94. - https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S096999610600115X?via%3DihubDOI: 10.1016/j.nbd.2006.05.001Baier PC, May U, Scheller J, Rose-John S, Schiffelholz T. Impaired hippocampus-dependent and -independent learning in IL-6 deficient mice. Behav Brain Res. 2009 Jun 8;200(1):192-6. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0166432809000370?via%3DihubDOI: 10.1016/j.bbr.2009.01.013Vogelzangs N, de Jonge P, Smit JH, Bahn S, Penninx BW. Cytokine production capacity in depression and anxiety. Transl Psychiatry. 2016 May 31;6(5):e825. https://www.nature.com/articles/tp201692DOI: 10.1038/tp.2016.92Gogoleva VS, Nguyen QC, Drutskaya MS. Microglia and Dendritic Cells as a Source of IL-6 in a Mouse Model of Multiple Sclerosis. Biochemistry (Mosc). 2024 May;89(5):904-911. http://protein.bio.msu.ru/biokhimiya/contents/v89/full/89050904.htmlDOI:10.1134/S0006297924050109Takao K, Miyakawa T. Light/dark transition test for mice. J Vis Exp. 2006 Nov 13;(1):104. https://app.jove.com/t/104/lightdark-transition-test-for-miceDOI: 10.3791/104Sellgren CM, Gracias J, Watmuff B, Biag JD, Thanos JM, Whittredge PB, Fu T, Worringer K, Brown HE, Wang J, Kaykas A, Karmacharya R, Goold CP, Sheridan SD, Perlis RH. Increased synapse elimination by microglia in schizophrenia patient-derived models of synaptic pruning. Nat Neurosci. 2019 Mar;22(3):374-385. https://www.nature.com/articles/s41593-018-0334-7DOI: 10.1038/s41593-018-0334-7Schafer DP, Lehrman EK, Kautzman AG, Koyama R, Mardinly AR, Yamasaki R, Ransohoff RM, Greenberg ME, Barres BA, Stevens B. Microglia sculpt postnatal neural circuits in an activity and complement-dependent manner. Neuron. 2012 May 24;74(4):691-705. https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(12)00334-0?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0896627312003340%3Fshowall%3DtrueDOI: 10.1016/j.neuron.2012.03.026Paolicelli RC, Bolasco G, Pagani F, Maggi L, Scianni M, Panzanelli P, Giustetto M, Ferreira TA, Guiducci E, Dumas L, Ragozzino D, Gross CT. Synaptic pruning by microglia is necessary for normal brain development. Science. 2011 Sep 9;333(6048):1456-8. https://www.science.org/doi/10.1126/science.1202529DOI: 10.1126/science.1202529Kim K, Abramishvili D, Du S, Papadopoulos Z, Cao J, Herz J, Smirnov I, Thomas JL, Colonna M, Kipnis J. Meningeal lymphatics-microglia axis regulates synaptic physiology. Cell. 2025 May 15;188(10):2705-2719.e23. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00210-7DOI: 10.1016/j.cell.2025.02.022