Russian Journal of ImmunologyRussian Journal of ImmunologyРоссийский иммунологический журнал1028-72212782-7291Russian Society of Immunology36410.31857/S102872210006649-8ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИSYNERGISTIC INTERACTIONS OF NOD1 AND TLR4 RECEPTORS OF INNATE IMMUNITYСИНЕРГИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ РЕЦЕПТОРОВ NOD1 И TLR4 ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТАMuruginaN. E.МуругинаН. Е.
Russian Federation

junior researcher, Laboratory of Clinical Immunology,

Moscow

м. н. с. лаборатории клинической иммунологии,

Москва

BudikhinaA. S.БудихинаА. С.
Russian Federation

PhD, researcher, Laboratory of Clinical Immunology, 

Moscow

к. м. н., научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии,

Москва

MaximchikP. V.МаксимчикП. В.
Russian Federation

PhD, researcher, Faculty of Fundamental Medicine,

Moscow

к. м. н., научный сотрудник лаборатории изучения механизмов апоптоза, Факультет фундаментальной медицины,

Москва

DagilY. A.ДагильЮ. А.
Russian Federation

researcher, Laboratory of Clinical Immunology, 

Moscow

научный сотрудник целевой поисковой лаборатории иммунологии Фонда перспективных исследований,

Москва

BalyasovaL. S.БалясоваЛ. С.
Russian Federation

junior researcher, Laboratory of Clinical Immunology,

Moscow

м. н. с. лаборатории клинической иммунологии,

Москва

MuruginV. V.МуругинВ. В.
Russian Federation

PhD, researcher, Laboratory of Clinical Immunology,

Moscow

к. м. н., научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии,

Москва

ChkaduaG. Z.ЧкадуаГ. З.
Russian Federation

PhD, senior researcher, Laboratory of experimental diagnostics and biotherapy of tumors,

Moscow

к. м. н., с. н. с. лаборатории экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей,

Москва

PineginB. V.ПинегинБ. В.
Russian Federation

Professor, Doctor of medical sciences, Head of the Department of immunodiagnostics and immunocorrection,

Moscow

д. м. н., профессор, заведующий отделом иммунодиагностики и иммунокоррекции,

Москва

PashenkovM. V.ПащенковМ. В.
Russian Federation

Doctor of medical sciences, Acting head of the Laboratory of Clinical Immunology, 

Moscow

д. м. н., и. о. заведующего лабораторией клинической иммунологии,

115522 Москва, Каширское шоссе, д. 24

mvpashenkov@yandex.ruNational Research Center “Institute of Immunology” of the Federal Medical-Biological Agency of RussiaФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА РоссииLomonosov Moscow State UniversityМосковский Государственный Университет им. М. В. ЛомоносоваFSBI “N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology” of the Ministry of Health of the Russian FederationФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России15072019222-28588601706202017062020Copyright ©; 2019, Murugina N.E., Budikhina A.S., Maximchik P.V., Dagil Y.A., Balyasova L.S., Murugin V.V., Chkadua G.Z., Pinegin B.V., Pashenkov M.V.Copyright ©; 2019, Муругина Н.Е., Будихина А.С., Максимчик П.В., Дагиль Ю.А., Балясова Л.С., Муругин В.В., Чкадуа Г.З., Пинегин Б.В., Пащенков М.В.2019Murugina N.E., Budikhina A.S., Maximchik P.V., Dagil Y.A., Balyasova L.S., Murugin V.V., Chkadua G.Z., Pinegin B.V., Pashenkov M.V.Муругина Н.Е., Будихина А.С., Максимчик П.В., Дагиль Ю.А., Балясова Л.С., Муругин В.В., Чкадуа Г.З., Пинегин Б.В., Пащенков М.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://rusimmun.ru/jour/article/view/364

We performed a simultaneous analysis of cytokine expression and metabolic reprogramming of macrophages upon combined stimulation of NOD1 and TLR4 receptors of innate immunity. NOD1 and TLR4 agonists boosted main parameters of glycolysis (extracellular acidification rate, glucose consumption, lactate release). However, changes of these parameters upon combined stimulation were not greater than those induced by stimulation of each individual receptor. At the same time, combined stimulation synergistically induced pro-inflammatory cytokine production and mRNA expression at relatively late time points (4–9 hours) after addition of agonists. In all, metabolic reprogramming may support synergistic induction of cytokines upon combined NOD1 and TLR4 stimulation; however, the origin of this synergy is in the synergistic induction of cytokine gene expression.

Впервые проведено комплексное изучение экспрессии цитокинов и метаболического репрограммирования макрофагов при сочетанной стимуляции рецепторов NOD1 и TLR4 врожденного иммунитета. Агонисты NOD1 и TLR4 стимулировали основные параметры гликолиза (скорость закисления внеклеточной среды, потребление глюкозы, высвобождение лактата), однако изменения этих показателей при сочетанной стимуляции не превышали сумму изменений при раздельной стимуляции. В то же время при сочетанной стимуляции наблюдалось синергическое увеличение продукции провоспалительных цитокинов и экспрессии их мРНК на сравнительно поздних сроках (4‒9 ч) после добавления агонистов. Таким образом, метаболическая перестройка может поддерживать синергическое увеличение синтеза цитокинов при сочетанной стимуляции NOD1 и TLR4, однако первопричина синергизма заключается в синергическом увеличении экспрессии генов цитокинов.

macrophagesmuramyl peptidesNOD1TLR4tumor necrosis factorмакрофагимурамилпептидыметаболическое репрограммированиегликолизNOD1TLR4цитокины1. Tukhvatulin A. I., Gitlin I. I., Shcheblyakov D. V., Artemicheva N. M., Burdelya L. G., Shmarov M.M, Naroditsky B. S., Gudkov A. V., Gintsburg A. L., Logunov D. Y. Combined stimulation of Toll-like receptor 5 and NOD1 strongly potentiates activity of NF-kappaB, resulting in enhanced innate immune reactions and resistance to Salmonella enterica serovar Typhimurium infection. Infect Immun. 2013, 81 (10), 3855–64.2. Van Heel D. A., Ghosh S., Butler M., Hunt K., Foxwell B. M.G., Mengin-Lecreulx D., Playford R. J. Synergistic enhancement of Toll-like receptor responses by NOD1 activation. Eur J Immunol. 2005, 35, 2471– 24763. Fritz J. H., Girardin S. E., Fitting C., Werts C., MenginLecreulx D., Caroff M., Cavaillon J-M., Philpott D. J. and Adib-Conquy M. Synergistic stimulation of human monocytes and dendritic cells by Toll-like receptor 4 and NOD1- and NOD2-activating agonists. Eur J Immunol. 2005, 35 (8), 2459–70.4. O’Neill L. A., Pearce E. J. Immunometabolism governs dendritic cell and macrophage function. J Exp Med 2015, 213, 15–23.