Russian Journal of ImmunologyRussian Journal of ImmunologyRussian Journal of Immunology1028-72212782-7291Russian Society of Immunology37310.46235/1028-7221-373-NOOORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИNew opportunities of immunocorrection in complex treatment of cervical cancer patientsНовые возможности иммунокоррекции убольных раком шейки матки в комплексном леченииMensheninaA. P.МеньшенинаА. П.
Russian Federation

Menshenina Anna P., PhD (Medicine), Leading Research Associate, Department of Reproductive Tumors

344037, Rostov-on-Don, 14th line, 63

Меньшенина Анна Петровна – кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела опухолей репродуктивной системы

344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63

SPIN-код: 6845-4794

anna.menshenina.00@mail.ruZlatnikE. Yu.ЗлатникЕ. Ю.

Zlatnik Elena Yu., PhD, MD (Medicine), Professor, Chief Research Associate, Laboratory of Tumor Immunophenotyping

Rostov-on-Don

Златник Елена Юрьевна – доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник лаборатории иммунофенотипирования опухолей

Ростов-на-Дону

SPIN-код: 4137-7410

elena-zlatnik@mail.ruSagakyantsA. B.СагакянцА. Б.

Sagakyants Aleksandr B., PhD (Biology), Head, Laboratory of Tumor Immunophenotyping

Rostov-on-Don

Сагакянц Александр Борисович – кандидат биологических наук, заведующий лабораторией иммунофенотипирования опухолей

Ростов-на-Дону

SPIN-код: 7272-1408

asagak@rambler.ruMoiseenkoT. I.МоисеенкоТ. И.

Moiseenko Tatiana I., PhD, MD (Medicine), Professor, Chief Research Associate, Department of Reproductive Tumors

Rostov-on-Don

Моисеенко Татьяна Ивановна – доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отдела опухолей репродуктивной системы

Ростов-на-Дону

SPIN-код: 6341-0549

moiseenko48@inbox.ruUshakovaN. D.УшаковаН. Д.

Ushakova Natalia D., PhD, MD (Medicine), Professor, Anesthesiologist-Reanimatologist, Department of Anesthesiology and Intensive Care

Rostov-on-Don

Ушакова Наталья Дмитриевна – доктор медицинских наук, профессор, врач анестезиолог-реаниматолог отделения анестезиологии реанимации

Ростов-на-Дону

SPIN-код: 9715-2250

ndu2000@rambler.ruFrantsiyantsE. M.ФранциянцЕ. М.

Frantsiyants Elena M., PhD, MD (Biology), Professor, Deputy General Director for Science

Rostov-on-Don

Франциянц Елена Михайловна – доктор биологических наук, профессор, заместитель генерального директора по науке

Ростов-на-Дону

SPIN-код: 9427-9928

super.gormon@yandex.ruVerenikinaE. V.ВереникинаЕ. В.

Verenikina Ekaterina V., PhD (Medicine), Head, Department of Oncogynecology

Rostov-on-Don

Вереникина Екатерина Владимировна – кандидат медицинских наук, заведующая отделением онкогинекологии

Ростов-на-Дону

SPIN-код: 6610-7824

ekat.veren@yandex.ruChalabovaT. G.ЧалабоваТ. Г.

Chalabova Tatiana G., PhD (Medicine), Oncologist, Consulting and Diagnostic Department

Rostov-on-Don

Чалабова Татьяна Григорьевна – кандидат медицинских наук, врач-онколог консультативнодиагностического отделения

Ростов-на-Дону

SPIN-код: 5522-705

rnioi@bk.ruNational Medical Research Centre for OncologyФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения РФ150120212411151222506202001072020Copyright ©; 2021, Menshenina A.P., Zlatnik E.Y., Sagakyants A.B., Moiseenko T.I., Ushakova N.D., Frantsiyants E.M., Verenikina E.V., Chalabova T.G.Copyright ©; 2021, Меньшенина А.П., Златник Е.Ю., Сагакянц А.Б., Моисеенко Т.И., Ушакова Н.Д., Франциянц Е.М., Вереникина Е.В., Чалабова Т.Г.2021Menshenina A.P., Zlatnik E.Y., Sagakyants A.B., Moiseenko T.I., Ushakova N.D., Frantsiyants E.M., Verenikina E.V., Chalabova T.G.Меньшенина А.П., Златник Е.Ю., Сагакянц А.Б., Моисеенко Т.И., Ушакова Н.Д., Франциянц Е.М., Вереникина Е.В., Чалабова Т.Г.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://rusimmun.ru/jour/article/view/373

Etiologic role of human papilloma virus in cervical carcinoma is well known so this might be the base of application of interferonogenicimmunomodulators in their complex treatment. Evaluation of the role and place of immunotherapy and immunocorrection in combination treatment is one of the urgent problems in both clinical immunology and oncology. In this study we used one of them – allokin-alpha (alloferon) – together with plasmapheresis which contributes to detoxication and enhancement of the tumor cells` sensitivity to cytostatics in complex treatment of locally advanced cervical cancer patients receiving neoadjuvantpolychemotherapy (NCT). Clinical effect of such treatment was described in our previous studies. The purpose of the present research is to study the effect of the application of immunomodulatorallokin-alpha (A) and plasmapheresis (PP) in complex treatment of cervical cancer patients on their cell-mediated immunity and cytokines` composition in serum. Cervical cancer patients with locally-advanced tumors were divided into two groups. The control one received NCT, the basic one consisted of two subgroups – the 1st one in the course of NCT additionally received procedures of gravitational PP, the 2nd one received NCT, PP and 6 injections of allokin-alpha. Immunological parameters was tested in dynamics by flow cytometry and ELISA. Dynamics of cell-mediated immunity parameters revealed the decrease of CD19+ cells in patients of all the groups, of Treg in both subgroups of the basic group; of lymphocytes, CD3+ and CD8+ cells in patients after NCT + PP; activated CD3+HLA-DR+ cells in patients after NCT + PP + A though the amount of CD8+HLA-DR+ was elevated. When PP was applied CD3+ cells` levels was found to be lower than after additional administration of A. Analysis of the cytokines` levels showed the increase of IL-8 after NCT + PP, but administration of A caused its` decrease. IL-10 level was minimal in patients having received NCT + PP + A. Application of NCT + PP and NCT + PP + A prevented the elevation of inflammatory cytokines` levels (IL-1β and TNFα) which was observed in patients of the control group after the course of neoadjuvant treatment. Such a dynamics of cytokines levels suggests that application of allokin-alpha together with plasmapheresis and neoadjuvant chemotherapy might be useful in complex treatment of cervical cancer patients with locally advanced tumors.

В развитии рака шейки матки (РШМ) этиологически значимая роль принадлежит вирусу папилломы человека, что дает основание применить в комплексном лечении этого заболевания иммуномодуляторы, направленные на стимуляцию продукции интерферона. Оценка роли и места иммунотерапии и иммунокоррекции в комплексном лечении является одной из актуальных проблем как клинической иммунологии, так и онкологии. Один из таких иммуномодуляторов – аллокин-альфа (аллоферон) – был применен нами в сочетании с плазмаферезом, способствующим детоксикации и повышению чувствительности клеток к цитостатикам, в комплексном лечении больных местнораспространенным РШМ, получающих неоадъювантную полихимиотерапию (ПХТ). Ранее нами был показан клинический эффект такого лечения. Цель работы – изучение влияния включения иммуномодулятора «Аллокина-альфа» (А) и плазмафереза (ПА) в комплексное лечение больных РШМ на показатели их клеточного иммунитета и цитокинового состава сыворотки. Больные местно-распространенным РШМ были разделены на две группы. Контрольная группа получала неоадъювантную ПХТ, основная состояла из двух подгрупп – 1-я в курсе неоадъювантной ПХТ дополнительно получала сеансы гравитационного плазмафереза, 2-я, кроме ПХТ и ПА, получала 6 инъекций аллокина-альфа. Динамику иммунологических показателей изучали методами проточной цитометрии и ИФА. При анализе динамики показателей клеточного иммунитета выявлено снижение уровней CD19+ во всех группах, Treg – у больных обеих подгрупп основной группы; лимфоцитов, CD3+ и CD8+ клеток после ПХТ + ПА; активированных CD3+HLA-DR+ клеток после ПХТ + ПА + А при более высоком количестве у них CD8+HLA-DR+ клеток. При применении ПА уровень CD3+Т-клеток оказался ниже, чем при дополнительном введении А. Изучение уровня цитокинов показало, что применение ПХТ + ПА вызывает повышение содержания IL-8, а дополнительное введение А способствует его снижению. У больных, получавших ПХТ + ПФ + А, уровень IL-10 также был минимальным. Применение ПХТ + ПА и ПХТ + ПА + А предотвращает повышение уровней провоспалительных цитокинов IL-1β и TNFα, которые наблюдалось в контрольной группе после окончания неаодъювантного лечения. Такая динамика уровней цитокинов свидетельствует о том, что применение в курсе неоадъювантной ПХТ плазмафереза с аллокином-альфа минимизирует воспалительный компонент. В целом позитивные иммунологические изменения, отмеченные при действии А в комплексе с ПА и ПХТ дают основание считать целесообразным его включение в комплексное лечение больных местно-распространенным РШМ на неоадъювантном этапе.

cervical cancerpolychemotherapyplasmapheresisallokin-alphalymphocytes` subsetscytokinesрак шейки маткиполихимиотерапияплазмаферезаллокин-альфасубпопуляции лимфоцитовцитокины1. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Иммунология злокачественного роста. К.: Наукова думка, 2005. 792 c.2. Кит О.И., Златник Е.Ю., Никипелова Е.А., Новикова И.А., Бахтин А.В., Селютина О.Н. Взаимоотношения плоидности и параметров локального иммунитета при опухолях толстой кишки // Молекулярная медицина, 2016. № 1. С. 26-30.3. Ковалева О.В., Ефремов Г.Д., Михайленко Д.С., Алексеев Б.Я., Грачев А.Н. Роль макрофагов, ассоциированных с опухолью, в патогенезе почечно-клеточного рака // Онкоурология, 2017. Т. 13, № 1. С. 20-26.4. Ковчур П.И., Курмышкина О.В., Волкова Т.О., Бахидзе Е.В. Иммунологические и молекулярногенетические аспекты рака шейки матки до и после лечения. Петрозаводск: ПетрГУ. [Электронный ресурс]: научное электронное издание. 1 электрон. опт. диск (CD-ROM). 2017.5. Ковчур П.И., Олейник Е.К., Бахлаев И.Е, Чуров А.В, Олейник В.М. Клиническая эффективность «аллокина-альфа» и его влияние на эксперессию маркеров регуляторных лимфоцитов Treg при лечении больных с хронической ВПЧ-инфекцией // Материалы 10 Всероссийского научного форума «Мать и дитя» 30 июня – 2 июля 2009. М.: МЕДИ Экспо, 2009. С. 127.6. Короленкова Л.И. Снижение вирусной нагрузки, определенной методом гибридного захвата, у больных тяжелыми интраэпителиальными неоплазиями шейки матки, как результат эффективной предэксцизионной терапии аллокином-альфа // Акушерство и гинекология, 2012. № 4/2. С. 78-82.7. Лепик К.В. Ингибиторы иммунных контрольных точек в терапии лимфом // Клиническая онкогематология, 2018. Т. 11, № 4. С. 303-312.8. Меньшенина А.П., Моисеенко Т.И., Франциянц Е.М., Ушакова Н.Д., Назаралиева Н.А. Сравнительная оценка различных модификаций предоперационной полихимиотерапии у больных местнораспространенным раком шейки матки // Фундаментальные исследования, 2015. № 1-8. С. 1629-1633.9. Неродо Г.А., Ушакова Н.Д., Горошинская И.А., Мкртчян Э.Т., Меньшенина А.П. Применение плазмафереза в комплексном лечении распространенного рака яичников III-IV стадий // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки, 2014. № 1. С. 98-102.10. Перельмутер В.М., Таширева Л.А., Манских В.Н., Денисов Е.В., Савельева О.Е., Кайгородова Е.В., Завьялова М.В. Иммуновоспалительные реакции в микроокружении гетерогенны, пластичны, определяют противоопухолевый эффект или агрессивное поведение опухоли // Журнал общей биологии, 2017. Т. 78, № 5. С. 15-36.11. Ушакова Н.Д., Неродо Г.А., Горошинская И.А., Златник Е.Ю., Мкртчян Э.Т., Меньшенина А.П. Оценка эффективности плазмафереза в лечении больных раком яичников // Российский медицинский журнал, 2014. № 3. С. 21-26.12. Bae S., Oh K., Kim H., Kim Y., Kim H.R., Hwang Y.I., Lee D.S., Kang J.S., Lee W.J. The effect of alloferon on the enhancement of NK cell cytotoxicity against cancer via the up-regulation of perforin/granzyme B secretion. Immunobiology, 2013, Vol. 218, no. 8, pp. 1026-1033.13. Bambauer R., Latzo R., Schiel R. Therapeutic plasma exchange and selective plasma separation methods. Fundamental technologies, pathology and clinical results. Pabst, Wolfgang Science, 2013, pp. 395-402.14. Beyer M., Schultze J.L. Regulatory T cells in cancer. Blood, 2006, Vol. 108, no. 3, рр. 804-811.15. Chernysh S., Kozuharova I., Artsibasheva I. Anti-tumor activity of immunomodulatory peptide alloferon-1 in mouse tumor transplantation model. Int. Immunopharmacol., 2012, Vol. 12, no. 1, pp. 312-314.16. Curiel T.J., Coukos G., Zou L. Specific recruitment of regulatory T-cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival. Nat. Med., 2004, no. 10, pp. 942-949.17. Hodi F.S., O’Day S.J., McDermott D.F. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N. Engl. J. Med., 2010, Vol. 363, no. 8, pp. 711-723.18. Jee Y.S., Jang T.J., Jung K.H. Prostaglandin E2 and Interleukin-1β reduce E-cadherin expression by enhancing snail expression in gastric cancer cells. J. Korean Med. Sci., 2012, Vol. 27, pp. 987-992.19. Kono K., Kawada H., Takahashi A., Sugai H., Mimura K., Miyagawa N., Omata H., Fujii H. CD4+CD25high regulatory T cells increase with tumor stage in patients with gastric and esophageal cancers. Cancer Immunol. Immunother., 2006, Vol. 55, no. 9, pp. 1064-1071.20. Müerköster S., Wegehenkel K., Arlt A., Witt M., Sipos B., Kruse M.-L., Sebens T., Klöppel G., Kalthoff H., Fölsch U.R., Schäfer H. Tumor stroma interactions induce chemoresistance in pancreatic ductal carcinoma cells involving increased secretion and paracrine effects of nitric oxide and interleukin-1beta. Cancer Res., 2004, Vol. 64, no. 4, pp. 1331-1337.21. Mulder K.C.L., Lima L.A., Miranda V.J., Dias S.C., Franco O.L. Current scenario of peptide-based drugs: the key roles of cationic antitumor and antiviral peptides. Front. Microbiol., Vol. 4, 321. doi: 10.3389/fmicb.2013.00321.22. Pardoll D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat. Rev. Cancer, 2012, Vol. 12, no. 4, pp. 252-264.23. Robert C., Schachter J., Long G.V. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N. Engl. J. Med., 2015, Vol. 372, no. 26, рр.2521-2532.24. Spill F., Reynolds D.S., Kamm R.D., Zaman M.H. Impact of the physical microenvironment on tumor progression and metastasis. Curr. Opin. Biotechnol., 2016, Vol. 40, pp. 41-48.25. Thornton A.M., Donovan E.E., Piccirillo C.A., Shevach E.M. Cutting edge: IL-2 is critically required for the in vitro activation of CD4+CD25+ T cell suppressor function. J. Immunol., 2004, no. 172, pp. 6519-6523.26. Wu S.T., Sun G.H., Hsu C.Y., Huang C.S., Wu Y.H., Wang H.H., Sun K.H. Tumor necrosis factor-α induces epithelial-mesenchymal transition of renal cell carcinoma cells via a nuclear factor kappa B-independent mechanism. Exp. Biol. Med. (Maywood), 2011, Vol. 236, pp. 1022-1029.27. Wu Y., Deng J., Rychahou P.G., Qiu S., Evers B.M., Zhou B.P. Stabilization of snail by NF-kappaB is required for inflammation-induced cell migration and invasion. Cancer Cell, 2009, Vol. 15, pp. 416-428.