Russian Journal of ImmunologyRussian Journal of ImmunologyРоссийский иммунологический журнал1028-72212782-7291Russian Society of Immunology8010.7868/S1028722118010070ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИUnknownA CASE OF CVID PATIENT: EXOME SEQUENCING REVEALED HETEROZYGOUS MISSENSE MUTATION E1021K IN THE PIK3CD GENEСЛУЧАЙ ПАЦИЕНТА С ДИАГНОЗОМ “ОВИН?”: ВЫЯВЛЕНИЕ ГЕТЕРОЗИГОТНОЙ МИССЕНС-МУТАЦИИ E1021K В ГЕНЕ PIK3CD С ПОМОЩЬЮ ЭКЗОМНОГО СЕКВЕНИРОВАНИЯGordukovaM. A.ГордуковаМ. А.
Russian Federation

biologist of clinical diagnostic laboratory 

123317, Moscow, 29 Shmitovsky

биолог, клиническая диагностическая лаборатория

123317, г. Москва, Шмитовский проезд, 29

ma.gordukova@dgkb-9.ruKechinA. A.КечинА. А.
Russian Federation

laboratory technician in Laboratory of Pharmacogenomics Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine SB RAS

Novosibirsk

инженер в лаборатории фармакогеномики Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН

г. Новосибирск

ZiminS. B.ЗиминС. Б.
Russian Federation

head of the Immunopathology department 

Moscow

заведующий отделением Иммунопатологии 

г. Москва

SerpokrylovaI. Yu.СерпокрыловаИ. Ю.
Russian Federation

laboratory technician in Laboratory of Pharmacogenomics Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine SB RAS 

Novosibirsk

инженер

г. Новосибирск

FilipenkoM. L.ФилипенкоМ. Л.
Russian Federation

PhD, head of the Laboratory of Pharmacogenomics Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine SB RAS 

Novosibirsk

к.б.н., заведующий лабораторией фармакогеномики Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН

г. Новосибирск

ProdeusA. P.ПродеусА. П.
Russian Federation

MD, PhD, professor, pediatrician-immunologist, chief specialist in pediatrics, director of the University Clinic of Children’s Diseases

Moscow

д.м.н., профессор, врач педиатр-иммунолог, главный специалист по педиатрии, директор университетской клиники РНИМУ им Н.И. Пирогова

г. Москва

Moscow City Paediatric Hospital № 9 named by SperanskyГБУЗ “ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского ДЗМ”Novosibirsk State UniversiryНовосибирский национальный исследовательский государственный университетInstitute of Chemical Biology and Fundamental Medicine SB RASИнститут химической биологии и фундаментальной медицины СО РАНBIOSSET Ltd., NovosibirskООО Биоссет, НовосибирскUniversity Clinic of Children’s Diseases of Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU)Университетская клиника детских болезней РНИМУ им Н.И. Пирогова1501201821154641504202015042020Copyright ©; 2018, Gordukova M.A., Kechin A.A., Zimin S.B., Serpokrylova I.Y., Filipenko M.L., Prodeus A.P.Copyright ©; 2018, Гордукова М.А., Кечин А.А., Зимин С.Б., Серпокрылова И.Ю., Филипенко М.Л., Продеус А.П.2018Gordukova M.A., Kechin A.A., Zimin S.B., Serpokrylova I.Y., Filipenko M.L., Prodeus A.P.Гордукова М.А., Кечин А.А., Зимин С.Б., Серпокрылова И.Ю., Филипенко М.Л., Продеус А.П.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://rusimmun.ru/jour/article/view/80

To establish a definitive molecular diagnosis for the case of a 17-Year-Old Boy (NS) with a history of CVID, recurrent pulmonary infections, chronic EBV viremia, lymphadenopathy and a decrease of IgG3 and luck of IgG4 who presented for follow-up in the immunodeficiency clinic whole exome capture and next-generation sequencing were performed. We showed a presence of heterozygous missense mutation E1021K in the PIK3CD gene that encodes p110d (c.3061G > A [p.E1021K]). The mutation was verified by Sanger sequencing and not found in parents genomic DNA, thus classifying this E1021K mutation as de novo. Several additional mutations relevant to immune system pathways were found and confirmed by Sanger sequencing including TLR3 p.L412F, TNFRSF1A p.R121Q (rs4149584), associated with periodic disease.

Полноэкзомное секвенирование было проведено с целью установления окончательного диагноза 17-летнему мальчику (НС), имевшему в анамнезе признаки общей вариабельной иммунной недостаточности (ОВИН), рецидивирующие легочные инфекции, хроническую виремию ЭБВ, лимфаденопатию, снижение субкласса IgG3 и отсутствие субкласса IgG4, многократно госпитализированного в отделение иммунопатологии многопрофильного стационара. Мы показали наличие гетерозиготной миссенс-мутации E1021K в гене PIK3CD, кодирующем p110d (c.3061G > A [p.E1021K]). Присутствие данной мутации в геноме пациента было подтверждено с помощью секвенирования по Сэнгеру, а ее отсутствие в образцах ДНК от родителей пациента свидетельствует о возникновении этой мутации de novo. Другие мутации в генах, задействованных в функционировании иммунной системы, также были подтверждены секвенированием по Сэнгеру, включая TLR3 p.L412F, TNFRSF1A p.R121Q (rs4149584), ассоциированные с периодической болезнью.

whole exome sequencingCVIDPIDNGSPIK3CDp1экзомсеквенированиеобщая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН)первичные иммунодефициты (ПИД)NGSPIK3CDp110dРабота поддержана в рамках проекта “Развитие методов персонализированной медицины” (№ 0309-2016-0007).1. Chapel H., Lucas M., Lee M., Bjorkander J., Webster D., Grimbacher B., Fieschi C., Thon V., Abedi M.R., Hammarstrom L. Common variable immunodeficiency disorders: division into distinct clinical phenotypes, Blood 2008 (112), 277–286.2. Abbott J.K., Gelfand E.W. Common Variable Immunodeficiency: Diagnosis, Management, and Treatment. Immunology and Allergy Clinics of North America 2015, 35(4), 637–658.3. Bogaert D.J., Dullaers M., Lambrecht B.N., Vermaelen K.Y., De Baere E., Haerynck F. Genes associated with common variable immunodeficiency: one diagnosis to rule them all? Journal of Medical Genetics 2016, 53(9), 575–590.4. Ameratunga R., Lehnert K., Woon S.T., Gillis D., Bryant V.L., Slade C.A., Steele R. Review: Diagnosing Common Variable Immunodeficiency Disorder in the Era of Genome Sequencing. Clinical Reviews in Allergy & Immunology 2017, https://doi.org/10.1007/s12016-017-8645-05. Li H., Durbin R. Fast and accurate short read alignment with Burrows–Wheeler transform. Bioinformatics. 2009, 25(14), 1754–1760. doi: 10.1093/bioinformatics/btp324.6. McKenna A., Hanna M., Banks E., Sivachenko A., Cibulskis K., Kernytsky A., Garimella K., Altshuler D., Gabriel S., Daly M., DePristo M.A. The Genome Analysis Toolkit: a MapReduce framework for analyzing next-generation DNA sequencing data. Genome Research 2010, 20(9), 1297–1303. doi: 10.1101/gr.107524.110.7. Chang X., Wang K. wANNOVAR: annotating genetic variants for personal genomes via the web. Journal of Medical Genetics 2012, 49(7), 433–436. doi: 10.1136/jmedgenet-2012-100918.8. Yang H., Wang K. Genomic variant annotation and prioritization with ANNOVAR and wANNOVAR. Nature Protocols 2015, 10(10), 1556–1566. doi: 10.1038/nprot.2015.105.9. den Dunnen J.T., Antonarakis S.E. Mutation nomenclature extensions and suggestions to describe complex mutations: a discussion. Human Mutation 2000, 15(1), 7–12.10. Гордукова М.А., Оскорбин И.П., Мишукова О.В., Зимин С.Б., Зиновьева Н.В., Давыдова Н.В., Смирнова А.С., Никитина И.А., Корсунский И.А., Филипенко М.Л., Продеус А.П. Разработка набора реагентов для количественного определения молекул ДНК TREC и KREC в цельной крови и сухих пятнах крови методом мультиплексной ПЦР в режиме реального времени. Медицинская иммунология 2015, 17(5), 467–478. DOI:10.15789/1563-0625-2015-5-467-478.11. Crank M.C., Grossman J.K., Moir S., Pittaluga S., Buckner C.M., Kardava L., Agharahimi A., Meuwissen H., Stoddard J., Niemela J., Kuehn H., Rosenzweig S.D. Mutations in PIK3CD can cause hyper IgM syndrome (HIGM) associated with increased cancer susceptibility. Journal of Clinical Immunology 2014, 34(3), 272–276. doi: 10.1007/s10875-014-0012-9.12. Wentink M., Dalm V., Lankester A.C., van Schouwenburg P.A., Schölvinck L., Kalina T., Zachova R., Sediva A., Lambeck A., Pico-Knijnenburg I., van Dongen J.J., Pac M., Bernatowska E., van Hagen M., Driessen G., van der Burg M. Genetic defects in PI3Kδ affect B-cell differentiation and maturation leading to hypogammaglobulineamia and recurrent infections. Clinical Immunology 2017, 176, 77–86. doi: 10.1016/j.clim.2017.01.00413. Elgizouli M., Lowe D.M., Speckmann C., Schubert D., Hülsdünker J., Eskandarian Z., Dudek A., Schmitt-Graeff A., Wanders J., Jørgensen S.F., Fevang B., Salzer U., Nieters A., Burns S., Grimbacher B. Activating PI3Kδ mutations in a cohort of 669 patients with primary immunodeficiency. Clinical & Experimental Immunology 2016, 183(2), 221– 229. doi: 10.1111/cei.1270614. Angulo I., Vadas O., Garçon F., Banham-Hall E., Plagnol V., Leahy T.R., Baxendale H., Coulter T., Curtis J., Wu C., Blake-Palmer K., Perisic O., Smyth D., Maes M., Fiddler C., Juss J., Cilliers D., Markelj G., Chandra A., Farmer G., Kielkowska A., Clark J., Kracker S., Debré M., Picard C., Pellier I., Jabado N., Morris J.A., Barcenas-Morales G., Fischer A., Stephens L., Hawkins P., Barrett J.C., Abinun M., Clatworthy M., Durandy A., Doffinger R., Chilvers E.R., Cant A.J., Kumararatne D., Okkenhaug K., Williams R.L., Condliffe A., Nejentsev S. Phosphoinositide 3-kinase δ gene mutation predisposes to respiratory infection and airway damage. Science 2013, 342(6160), 866-871. doi: 10.1126/science.1243292.15. Lucas C.L., Kuehn H.S., Zhao F., Niemela J.E., Deenick E.K., Palendira U., Avery D.T., Moens L., Cannons J.L., Biancalana M., Stoddard J., Ouyang W., Frucht D.M., Rao V.K., Atkinson T.P., Agharahimi A., Hussey A.A., Folio L.R., Olivier K.N., Fleisher T.A., Pittaluga S., Holland S.M., Cohen J.I., Oliveira J.B., Tangye S.G., Schwartzberg P.L., Lenardo M.J., Uzel G. Dominant-activating germline mutations in the gene encoding the PI(3) K catalytic subunit p110δ result in T cell senescence and human immunodeficiency. Nature Immunology 2014, 15(1), 88–97. doi: 10.1038/ni.2771.16. Coulter T.I., Chandra A., Bacon C.M., Babar J., Curtis J., Screaton N., Goodlad J.R., Farmer G., Steele C.L., Leahy T.R., Doffinger R., Baxendale H., Bernatoniene J., Edgar J.D., Longhurst H.J., Ehl S., Speckmann C., Grimbacher B., Sediva A., Milota T., Faust S.N., Williams A.P., Hayman G., Kucuk Z.Y., Hague R., French P., Brooker R., Forsyth P., Herriot R., Cancrini C., Palma P., Ariganello P., Conlon N., Feighery C., Gavin P.J., Jones A., Imai K., Ibrahim M.A., Markelj G., Abinun M., Rieux-Laucat F., Latour S., Pellier I., Fischer A., Touzot F., Casanova J.L., Durandy A., Burns S.O., Savic S., Kumararatne D.S., Moshous D., Kracker S., Vanhaesebroeck B., Okkenhaug K., Picard C., Nejentsev S., Condliffe A.M., Cant A.J. Clinical spectrum and features of activated phosphoinositide 3-kinase δ syndrome: A large patient cohort study. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2017, 139(2), 597–606. e4. doi: 10.1016/j.jaci.2016.06.021.17. Kracker S., Curtis J., Ibrahim M.A., Sediva A., Salisbury J., Campr V., Debré M., Edgar J.D., Imai K., Picard C., Casanova J.L., Fischer A., Nejentsev S., Durandy A. Occurrence of B-cell lymphomas in patients with activated phosphoinositide 3-kinase δ syndrome. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2014, 134(1), 233–236. doi: 10.1016/j.jaci.2014.02.020.18. Simon A., Park H., Maddipati R., Lobito A.A., Bulua A.C., Jackson A.J., Chae J.J., Ettinger R., de Koning H.D., Cruz A.C., Kastner D.L., Komarow H., Siegel R.M. Concerted action of wild-type and mutant TNF receptors enhances inflammation in TNF receptor 1-associated periodic fever syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 2010, 107(21), 9801–9806. doi: 10.1073/pnas.091411810719. Di Gioia S.A., Bedoni N., von Scheven-Gête A., Vanoni F., Superti-Furga A., Hofer M., Rivolta C. Analysis of the genetic basis of periodic fever with aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis (PFAPA) syndrome. Scientific Reports – Nature 2015, 5:10200. doi: 10.1038/srep10200.20. Grandemange S., Cabasson S., Sarrabay G., Pène J., Rittore C., Sanchez E., Chastang M.C., Guyon G., Pillet P., Touitou I. Clinical dose effect and functional consequences of R92Q in two families presenting with a TRAPS/PFAPA-like phenotype. Molecular Genetics & Genomic Medicine 2017, 5(2), 110–116.21. Dornan G.L., Siempelkamp B.D., Jenkins M.L., Vadas O., Lucas C.L., Burke J.E. Conformational disruption of PI3Kδ regulation by immunodeficiency mutations in PIK3CD and PIK3R1. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 2017, 114(8), 1982–1987. doi: 10.1073/pnas.