Russian Journal of ImmunologyRussian Journal of ImmunologyRussian Journal of Immunology1028-72212782-7291Russian Society of Immunology983910.46235/1028-7221-9839-CEOSHORT COMMUNICATIONSКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯShort CommunicationCombined effect of methotrexate and bifidobacteria metabolites on TNFα AND IFNγ production by human peripheral blood mononuclearsЭффект совместного влияния метотрексата и метаболитов бифидобактерий на продукцию TNFα И IFNγ мононуклеарами периферической крови человекаIvanovaElena V.ИвановаЕлена Валерьевна
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Associate Professor, Head, Laboratory of Infectious Symbiology

доктор медицинских наук, доцент, заведующая лабораторией инфекционной симбиологии

walerewna13@gmail.comChaynikovaIrina N.ЧайниковаИрина Николаевна
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Leading Research Associate, Laboratory of Infectious Symbiology

доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории инфекционной симбиологии

inchainicova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5020-2493BekpergenovaAnastasia V.БекпергеноваАнастасия Владимировна
Russian Federation

PhD, Senior Researcher, Laboratory of Infectious Symbiology, Institute of Cellular and Intracellular Symbiosis

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории Инфекционной симбиологии Института клеточного и внутриклеточного симбиоза

nsavasteeva@gmail.comBondarenkoTaisiya A.БондаренкоТаисия Александровна
Russian Federation

Research Associate, Laboratory of Infectious symbiology

научный сотрудник лаборатории инфекционной симбиологии, Институт клеточного и внутриклеточного симбиоза

semenovih88@mail.ruChelpachenkoOlga E.ЧелпаченкоОльга Ефимовна
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Leading Research Associate

доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории инфекционной симбиологии

oech57@gmail.comZdvizhkovaIrina A.ЗдвижковаИрина Александровна
Russian Federation

Research Associate, Laboratory of Infectious Symbiology

научный сотрудник лаборатории инфекционной симбиологии

zdvizhkova.irina@gmail.comPerunovaNatalya B.ПеруноваНаталья Борисовна
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Russian Academy of Sciences

доктор медицинских наук, профессор РАН, заместитель директора по научной работе

perunovanb@gmail.comBukharinOleg V.БухаринОлег Валерьевич
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Full Member, Russian Academy of Sciences, Scientific Director

доктор медицинских наук, академик РАН, научный руководитель

ofrc@list.ruInstitute of Cellular and Intracellular Symbiosis, Orenburg Federal Research Center, Ural Branch, Russian Academy of SciencesИнститут клеточного и внутриклеточного симбиоза УрО РАН – обособленное структурное подразделение ФГБУН Оренбургского федерального исследовательского центра УрО РАН110820232632812861505202329062023Copyright ©; 2023, Ivanova E.V., Chaynikova I.N., Bekpergenova A.V., Bondarenko T.A., Chelpachenko O.E., Zdvizhkova I.A., Perunova N.B., Bukharin O.V.Copyright ©; 2023, Иванова Е.В., Чайникова И.Н., Бекпергенова А.В., Бондаренко Т.А., Челпаченко О.Е., Здвижкова И.А., Перунова Н.Б., Бухарин О.В.2023Ivanova E.V., Chaynikova I.N., Bekpergenova A.V., Bondarenko T.A., Chelpachenko O.E., Zdvizhkova I.A., Perunova N.B., Bukharin O.V.Иванова Е.В., Чайникова И.Н., Бекпергенова А.В., Бондаренко Т.А., Челпаченко О.Е., Здвижкова И.А., Перунова Н.Б., Бухарин О.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://rusimmun.ru/jour/article/view/9839

Methotrexate (Mtx) is a first-line drug for the treatment of numerous rheumatic and non-rheumatic disorders, including oncological disdiseases. However, therapeutic efficacy of Mtx is limited by severe toxicity to many organs (myelo-, hepato-, nephrotoxicity, mucositis, enteritis, dysbiosis at various human biotopes, etc.). Recently, a number of studies showed that some metabolites of Bifidobacteria and Lactobacilli are able to enhance effect of chemotherapeutic drugs and limit their toxic properties. The aim of the present work was to study the possible potentiating action of Bifidobacteria cell-free supernatants and methotrexate upon secretion of pro-inflammatory TNFα and IFNγ cytokines by human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). The immunoregulatory effects upon production of TNFα and IFNg was evaluated in the in vitro model of cultured PBMC supplemented with Bifidobacteria metabolites, methotrexate, or their combination. Analysis of the combined effect of Bifidobacteria metabolites and Mtx on the cytokine production revealed their synergism towards the key pro-inflammatory cytokines (TNFα and IFNγ). We found an increase against the control cultures (with Mtx only), inhibition of the early pro-inflammatory cytokine TNFα production. On the contrary, we revealed an increased secretion of IFNγ which regulates the effector cells. The results obtained with these cytokines suggest the presence of a potentiating effect of Bifidobacteria metabolites upon anti-inflammatory and immunoregulatory properties of methotrexate. Thus, Bifidobacteria metabolites can be considered a promising agent which potentiates the therapeutic action of methotrexate by suppressing TNFα secretion and stimulating IFNγ by immunocompetent cells. Further studies of the combined effects of Mtx and metabolites from the intestinal microbiota upon the cytokine production by effector cells could be recommended, aiming to enhance therapeutic effect of methotrexate and limit its toxic properties using the Bifidobacteria metabolites.

Метотрексат является препаратом первой линии для лечения ряда ревматических и неревматических заболеваний, включая онкопатологию, однако его терапевтическая эффективность ограничивается выраженной токсичностью в отношении многих органов (миело-, гепато-, нефротоксичность, мукозит, энтерит, дисбиоз различных биотопов человека и др.). В последнее время в ряде исследований установлено, что метаболиты бифидо- и лактобактерий способны усиливать терапевтический эффект химиотерапевтических препаратов и ограничивать их токсические свойства. Целью работы явилось исследование возможного потенцирующего эффекта бесклеточных супернатантов бифидобактерий при совместном с метатрексатом воздействии на секрецию провоспалительных цитокинов TNFα и IFNγ мононуклеарными клетками периферической крови человека. Изучение иммунорегуляторного влияния метаболитов бифидобактерий, метотрексата и их совместной комбинации оценивали по способности изменять продукцию цитокинов TNFα и IFNγ на модели мононуклеаров при сокультивировании в условиях in vitro. Анализ сочетанного влияния метаболитов бифидобактерий и цитостатика на продукцию цитокинов выявил их синергидный эффект в отношении двух ключевых провоспалительных цитокинов – TNFα и IFNγ усиление, по сравнению с контролем (пробы с метотрексатом без супернатантов бифидобактерий), ингибирования продукции раннего провоспалительного цитокина TNFα и, напротив, усиление стимуляции секреции IFNγ, регулирующего клеточные эффекторы. Полученные результаты на примере исследуемых цитокинов свидетельствуют о наличии потенцирующего влияния метаболитов бифидобактерий на противовоспалительные и иммунорегуляторные свойства метотрексата. Таким образом, метаболиты бифидобактерий могут рассматриваться в качестве перспективного средства, потенцирующего терапевтические свойства метотрексата посредством подавления секреции TNFα и стимуляции IFNγ иммунокомпетентными клетками. Дальнейшее изучение сочетанного влияния метотрексата и метаболитов кишечной микробиоты на продукцию цитокинов различных функциональных групп эффекторными клетками целесообразно для разработки способов усиления терапевтического эффекта метотрексата и ограничения его токсических свойств метаболитами бифидобактерий.

Bifidobacteriacell-free supernatantsmethotrexatecytokinesperipheral blood mononuclear cellshumanбифидобактериибесклеточные супернатантыметотрексатцитокинымононуклеары периферической крови человекаИнститут клеточного и внутриклеточного симбиоза Уральского отделения Российской академии наук Оренбургского федерального исследовательского центра УрО РАНInstitute of Cellular and Intracellular Symbiosis, Ural Department of the Russian Academy of Sciences, Orenburg Federal Research Center UD of RASНИОКТР FUUG-2022-0007Alexander J.L., Wilson I.D., Teare J., Marchesi J.R., Nicholson J.K., Kinross J.M. Gut microbiota modulation of chemotherapy efficacy and toxicity. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 2017, Vol. 14, no. 6, pp. 356-365.An J., Ha E.M. Combination therapy of Lactobacillus plantarum supernatant and 5-fluouracil increases chemosensitivity in colorectal cancer cells. J. Microbiol Biotechnol., 2016, Vol. 26, no. 8, pp. 1490-14503.Bedoui Y., Guillot X., Sélambarom J., Guiraud P., Giry C., Jaffar-Bandjee M.C., Ralandison S., Gasque P. Methotrexate an old drug with new tricks. Int. J. Mol. Sci., 2019, Vol. 20, no. 20, 5023. doi: 10.3390/ijms20205023.Cronstein B.N., Aune T.M. Methotrexate and its mechanisms of action in inflammatory arthritis. Nat. Rev. Rheumatol., 2020, Vol. 16, no. 3, pp. 145-154.Faghfoori Z., Faghfoori M.H., Saber A., Izadi A., Yari Khosroushahi A. Anticancer effects of bifidobacteria on colon cancer cell lines. Cancer Cell. Int., 2021, Vol. 21, no. 1, 258. doi: 10.1186/s12935-021-01971-3.Husted A.S., Trauelsen M., Rudenko O., Hjorth S.A., Schwartz T.W. GPCR-mediated signaling of metabolites. Cell Metab., 2017, Vol. 25, no. 4, pp. 777-796.Koh A., de Vadder F., Kovatcheva-Datchary P., Bäckhed F. From dietary fiber to host physiology: short-chain fatty acids as key bacterial metabolites. Cell, 2016, Vol. 165, no. 6, pp. 1332-1345.Nowak A., Paliwoda A., Błasiak J. Anti-proliferative, pro-apoptotic and anti-oxidative activity of Lactobacillus and Bifidobacterium strains: A review of mechanisms and therapeutic perspectives. Crit. Rev. Food Sci. Nutr., 2019, Vol. 59, no. 21, pp. 3456-3467.Oliveira Silva E., Cruz de Carvalho T., Parshikov I.A., Alves dos Santos R., Silva Emery F., Jacometti Cardoso Furtado N.A. Cytotoxicity of lapachol metabolites produced by probiotics. Lett. Appl. Microbiol., 2014, Vol. 59, no. 1, pp. 108-114.Renuka R., Nayak M.A., Ishani D., Kye Stapleton-Gray, Bipin R., Patterson A.D., Ubeda C., Scher J.U., Turnbaugh P.J. Methotrexate impacts conserved pathways in diverse human gut bacteria leading to decreased host immune activation. Cell Host Microbe, 2021, Vol. 29, no. 3, pp. 362-377.e11.Said S.S., Ibrahim W.N. Cancer resistance to immunotherapy: comprehensive insights with future perspectives. Pharmaceutics, 2023, Vol. 15, no. 4, 1143. doi: 10.3390/pharmaceutics15041143.Scher J.U., Nayak R.R., Ubeda C., Turnbaugh P.J., Abramson S.B. Pharmacomicrobiomics in inflammatory arthritis: gut microbiome as modulator of therapeutic response. Nat. Rev. Rheumatol., 2020, Vol. 16, no. 5, pp. 282-292.Wei H., Chen L., Lian G., Yang J., Li F., Zou Y., Lu F., Yin Y. Antitumor mechanisms of bifidobacteria. Oncol. Lett., 2018, Vol. 16, no. 1, pp. 3-8.Yan H., Su R., Xue H., Gao C., Li X., Wang C. Pharmacomicrobiology of methotrexate in rheumatoid arthritis: gut microbiome as predictor of therapeutic response. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 789334. doi: 10.3389/fimmu.2021.789334.Zhou B., Dong C., Zhao B., Lin K., Tian Y., Zhang R., Zhu L., Xu H., Yang L. Bacteroides fragilis participates in the therapeutic effect of methotrexate on arthritis through metabolite regulation. Front. Microbiol., 2022, Vol. 13, 1015130. doi: 10.3389/fmicb.2022.1015130.