Russian Journal of ImmunologyRussian Journal of ImmunologyRussian Journal of Immunology1028-72212782-7291Russian Society of Immunology999410.46235/1028-7221-9994-QAPSHORT COMMUNICATIONSКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯShort CommunicationQuantitative and phenotypic transformation of CD16+IFNα/βR1-CD119+, CD16+IFNα/βR1+CD119- and CD16+IFNα/βR1+CD119+ neutrophil granulocytes subsets in patients with post-COVID syndromeКоличественная и фенотипическая трансформация субпопуляций CD16+IFNα/βR1-CD119+, CD16+IFNα/βR1+CD119- и CD16+IFNα/βR1+CD119+ нейтрофильных гранулоцитов у пациентов с постковидным синдромомhttps://orcid.org/0000-0001-6071-440956553330300A-8785-20164714-2488NesterovaIrina V.НестероваИрина Вадимовна
Russian Federation

Doctor of Medical Sciences, Professor, Chief Researcher, Department of Clinical and Experimental Immunology and Molecular Biology, Central Scientific Research Laboratory, Professor of the Department of Clinical Immunology, Allergology and Adaptology Faculty of Continuing Medical Education of the Medical Institute

доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отдела клинико-экспериментальной иммунологии и молекулярной биологии, профессор кафедры клинической иммунологии, аллергологии и адаптологии факультета непрерывного медицинского образования Медицинского института

inesterova1@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8005-93256507554434AAB-2922-20202092-6412ChudilovaGalina A.ЧудиловаГалина Анатольевна
Russian Federation

Doctor of Biological Sciences, Associate Professor, head of the department of clinical and experimental immunology and molecular biology of the Central Scientific Research Laboratory, Professor of the Department of Clinical Immunology, Allergology and Laboratory Diagnostics of the Faculty of Professional Development and Professional Retraining of Specialists

доктор биологических наук, доцент, заведующая отелом клинико-экспериментальной иммунологии и молекулярной биологии Центральной научно-исследовательской лаборатории, профессор кафедры клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС

chudilova2015@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5516-4964AtazhakhovaMargarita G.АтажаховаМаргарита Галимовна
Russian Federation

Postgraduate Student, Department of Clinical Immunology, Allergology and Laboratory Diagnostics of FAT and PRS

аспирант кафедры клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС

doctor_atazhachova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6407-6598MatushkinaValeriya A.МатушкинаВалерия Александровна
Russian Federation

Assistant of the Department of Infectious Diseases and Epidemiology of FAT and PRS

ассистент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ФПК и ППС

lm.mva@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9604-580655535685400AAB-3408-20208289-5342KovalevaSvetlana V.КовалеваСветлана Валентиновна
Russian Federation

Doctor of Medical Sciences (MD), Associate Professor, senior researcher of the department of clinical and experimental immunology and molecular biology of the Central Scientific Research Laboratory, Associate Professor of the Department of Clinical Immunology, Allergology and Laboratory Diagnostics of FAT and PRS

доктор медицинских наук, старший научный сотрудник отдела клинико-экспериментальной иммунологии и молекулярной биологии Центральной научно-исследовательской лаборатории, доцент кафедры клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС

3483335@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1912-2038ChapurinaValeriya N.ЧапуринаВалерия Николаевна
Russian Federation

assistant of the Department of Clinical Immunology, Allergology and Laboratory Diagnostics of FAT and PRS

ассистент кафедры клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС

Pavlenkoevi2016@yandex.ruKuban State Medical UniversityФГБОУ ВО Кубанский государственный медицинский университет Минздрава РоссииP. Lumumba Peoples’ Friendship UniversityФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»110820232633633721505202329062023Copyright ©; 2023, Nesterova I.V., Chudilova G.A., Atazhakhova M.G., Matushkina V.A., Kovaleva S.V., Chapurina V.N.Copyright ©; 2023, Нестерова И.В., Чудилова Г.А., Атажахова М.Г., Матушкина В.А., Ковалева С.В., Чапурина В.Н.2023Nesterova I.V., Chudilova G.A., Atazhakhova M.G., Matushkina V.A., Kovaleva S.V., Chapurina V.N.Нестерова И.В., Чудилова Г.А., Атажахова М.Г., Матушкина В.А., Ковалева С.В., Чапурина В.Н.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://rusimmun.ru/jour/article/view/9994

In patients who underwent COVID-19, various manifestations of post-COVID syndrome (PCS) are noted, causing the development of disorders accompanying severe viral infections, complicated by chronic fatigue syndrome (CFS) and severe cognitive disorders (CD). Studying the molecular mechanisms of these disorders in the system of neutrophilic granulocytes (NG) in patients with PCS associated with IFN production, receptor function of NG, in particular, their subsets expressing IFNα/βR, IFNγR(CD119), is relevant for the search for therapeutic strategies, restoration and enhancement of the innate immune response after COVID-19.

Our objective was to clarify the quantitative and phenotypic characteristics of certain subsets of neutrophil granulocytes, i.e., CD16+IFNα/βR1-CD119+, CD16+IFNα/βR1+CD119-, CD16+IFNα/βR1+CD119+, in peripheral blood of patients with post-COVID syndrome.

We have examined 39 patients (24-60 years old) with PCS 3 months after COVID-19 (study group 1, SG1). The comparison group (CG) included 30 volunteers examined over the pre-COVID period. Detection of herpesvirus infections (HSV1, EBV, HHV6, CMV) was carried out in scrapings from the tonsils and the posterior wall of the pharynx. To determine the severity of the clinical PCS symptoms, a questionnaire was used to assess its severity using a point scale. The content and phenotype of NG subsets CD16+IFNα/βR1-CD119+, CD16+IFNα/βR1+CD119-, CD16+IFNα/βR1+CD119+ were assessed by means of FC 500 (Beckman Coulter, USA).

In all patients of SG1, clinical manifestations of CFS and CD were revealed, at the average severity rates of 16.0 points (14.75-20.25). When detecting herpesvirus infections, 37.2% had only HSV1 infection; 62.8% of patients showed mixed infection (HSV1, EBV, HHV6), which exhibited more pronounced clinical symptoms. We have noted absence of CD16+IFNα/βR1+CD119+NG subset and phenotype transformation of CD16+IFNα/βR1-CD119+NG, CD16+IFNα/βR1+CD119-NG subsets. Increased density expression of CD16, IFNα/βR1, CD119 receptors was also found (p1-3 < 0.05) thus suggesting ability to accept the interferon signaling and response.

Reduced infectious burden in the post-COVID period and adequate functioning of the immune system, including the neuroimmunoendocrine regulation mechanisms, should contribute to the functional recovery of various organs, systems, thus neutralizing the PCS manifestations. Therefore, usage of recIFNα2b in combination with highly active antioxidants may contribute to development of protective immunity, prevention of acute respiratory viral infections, exacerbation of chronic infections, and restoration of the NG phenotypes followed by restoration of anti-infectious immune balance.

У пациентов, перенесших COVID-19, отмечают разнообразные проявления постковидного синдрома (ПКС), вызывающие развитие осложнений, сопровождающих течение тяжелых вирусных инфекций с развитием синдрома хронической усталости (СХУ) и выраженных когнитивных расстройств (КР). Изучение молекулярных механизмов нарушений в системе НГ у пациентов с ПКС, связанных с продукцией IFN, рецепторной функцией НГ, в частности субпопуляций, экспрессирующих IFNα/βR, IFNγR(CD119) на мембране НГ, является актуальным и представляет несомненный интерес, для поиска терапевтических стратегий, восстановления и усиления врожденного иммунного ответа после перенесенного COVID-19. Цель – уточнить количественные и фенотипические характеристики субпопуляций CD16+IFNα/βR1-CD119+, CD16+IFNα/βR1+CD119-, CD16+IFNα/βR1+CD119+ нейтрофильных гранулоцитов периферической крови пациентов с постковидным синдромом.

Обследованы 39 пациентов (24-60 лет) с ПКС, через 3 месяца после COVID-19 – группа исследования 1 (ГИ1). Группа сравнения (ГС) сформирована из 30 добровольцев обследованных в доковидный период. Проведена детекция ГВИ (ВПГ1, ВЭБ, ВЧГ6, ЦМВ) в соскобе с миндалин и задней стенки глотки. Для определения выраженности клинических симптомов ПКС использована анкета с оценкой тяжести их проявления в баллах. Исследовано содержание и фенотип НГ субпопуляций CD16+IFNα/βR1-CD119+, CD16+IFNα/βR1+CD119-, CD16+IFNα/βR1+CD119+ (FC 500, Beckman Coulter, США).

У всех пациентов ГИ1 выявлены клинические проявления СХУ и КР, выраженность которых в баллах составила 16,0 (14,75-20,25). При детекция ГВИ у 37,2% определена моно – ВПГ1 инфекция; у 62,8% микст-ГВИ (ВПГ1, ВЭБ, ВЧГ6), при которых отмечались более выраженные клинические симптомы. Установлено отсутствие субпопуляции CD16+IFNα/βR1+CD119+НГ и трансформация фенотипа субпопуляций CD16+IFNα/βR1-CD119+НГ, CD16+IFNα/βR1+CD119-НГ. Определено повышение плотности экспрессии CD16, IFNα/βR1, CD119-рецепторов (р1-3 < 0,05), демонстрирующих готовность к восприятию интерфероновых сигналов и ответа на них.

Снижение инфекционной нагрузки в постковидном периоде и адекватная работа иммунной системы с реализацией механизмов нейроиммуноэндокринной регуляции будут приводить к восстановлению функционирования различных органов, систем и нивелировать проявления ПКС. С этих позиций рекIFNα2b в комбинации с высокоактивными антиоксидантами, может способствовать формированию протективного иммунитета для профилактики ОРВИ, обострения хронических инфекций, реставрации фенотипа субпопуляций НГ с последующим устранением дисбаланса в противоинфекционном иммунитете.

post-COVID syndromeneutrophil granulocytessubsetsphenotypeinterferonchronic fatigue syndromeherpesvirus infectionsпостковидный синдромсубпопуляциинейтрофильные гранулоцитыфенотипинтерферонсиндром хронической усталостигерпесвирусные инфекцииБелопасов В.В., Журавлева Е.Н., Нугманова Н.П., Абдрашитова А.Т. Постковидные неврологические синдромы // Клиническая практика, 2021. Т. 12, № 2. С. 69-82. [Belopasov V.V., Zhuravleva E.N., Nugmanova N.P., Abdzashitova A.T. Post-COVID-19 Neurological Syndromes. Klinicheskaya praktika = Journal of Clinical Practic, 2021, Vol. 12, no. 2, pp. 69-82. (In Russ.)]Канорский С.Г. Постковидный синдром: распространенность и патогенез органных поражений, направления коррекции. Систематический обзор // Кубанский научный медицинский вестник, 2021. T. 28, № 6. C. 90-116. [Kanorsky S.G. Postcovid syndrome: prevalence and pathogenesis of organ lesions, directions of correction. Systematic review. Kubanskiy nauchnyy meditsinskiy vestnik = Kuban Scientific Medical Bulletin, 2021, Vol. 28, no. 6, pp. 90-116. (In Russ.)]Ковальчук В.В., Дроздова М.С., Чепель Ю.А., Нестерин К.В. Постковидный синдром. Мифы и реалии // Эффективная фармакотерапия, 2022. T. 18, № 23. C. 20-26. [Kovalchuk V.V., Drozdova M.S., Chepel Yu.A., Nesterin K.V. Postcovid syndrome. Myths and realities. Effektivnaya farmakoterapiya = Effective Pharmacotherapy, 2022, Vol. 18, no. 23, pp. 20-26. (In Russ.)]Методические рекомендации «Особенности течения Long-COVID инфекции. Терапевтические и реабилитационные мероприятия» // Терапия, 2022. T. 1 (Приложение). C. 1-147. [Methodological recommendations “Features of Long-COVID infection clinical course. Therapeutic and rehabilitation measures”. Terapiya = Therapy, 2022, Vol. 1 (Suppl.), pp. 1-147. (In Russ.)]Нестерова И.В., Городин В.Н., Чудилова Г.А., Чапурина В.Н., Матушкина В.А., Габдрахманова Р.Ю., Ломтатидзе Л.В., Ковалева С.В., Малиновская В.В., Семененко Т.А. Эффекты влияния рекомбинантного интерферона α-2b на фенотип субпопуляций нейтрофильных гранулоцитов пациентов с COVID-19 // Инфекционные болезни, 2022. T. 20, № 1. C. 43-51. [Nesterova I.V., Gorodin V.N., Chudilova G.A., Chapurina V.N., Matushkina V.A., Gabdrakhmanova R.Yu., Lomtatidze L.V., Kovaleva S.V., Malinovskaya V.V., Semenenko T.A. Effects of recombinant interferon α-2b on the phenotype of neutrophil granulocyte subpopulations of patients with COVID-19. Infektsionnye bolezni = Infectious Diseases, 2022, Vol. 20, no. 1, pp. 43-51. (In Russ.)]Нестерова И.В., Ковалева С.В., Чудилова Г.А., Халтурина Е.О., Малиновская В.В. Врожденные и приобретенные интерферонопатии, ассоциированные с нетипично протекающими вирусными инфекциями и с COVID-19 // Иммунотерапия в практике ЛОР-врача и терапевта / Под ред. А.С. Симбирцев, Г.В. Лавренова. СПб.: Диалог, 2022. С. 234-269. [Nesterova I.V., Kovaleva S.V., Chudilova G.A., Khalturina E.O., Malinovskaya V.V. Congenital and acquired interferonopathies associated with atypical viral infections and COVID-19. Immunotherapy in the practice of ENT doctor and therapist / Ed. Simbirtsev A.S., Lavrenova G.V]. St. Petersburg: Dialog, 2022, pp. 234-269.Нестерова И.В., Халтурина Е.О., Малиновская В.В. Клинико-иммунологическая эффективность интеграционной программы реабилитации иммунной системы у пациентов с атипичной хронической активной герпесвирусной коинфекцией до и во время COVID-19, а также в постковидном периоде // Эффективная фармакотерапия, 2022. Т. 18, № 37. С. 30-41. [Nesterova I.V., Khalturina E.O., Malinovskaya V.V. Clinical and immunological effectiveness of the integration program for the rehabilitation of the immune system in patients with atypical chronic active herpesvirus coinfection before and during COVID-19, as well as in the postcovid period. Effektivnaya farmakoterapiya = Effective Pharmacotherapy, 2022, Vol. 18, no. 37, pp. 30-41. (In Russ.)]Хасанова Д.Р., Житкова Ю.В., Васкаева Г.Р. Постковидный синдром: обзор знаний о патогенезе, нейропсихиатрических проявлениях и перспективах лечения // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика, 2021. T. 13, № 3. C. 93-98. [Khasanova D.R., Zhitkova Yu.In, Maskaeva G.R. Postcovid syndrome: a review of knowledge about pathogenesis, neuropsychiatric manifestations and treatment prospects. Nevrologiya, neyropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics, 2021, Vol. 13, no. 3, pp. 93-98. (In Russ.)]Chua R.L., Lukassen S., Trump S., Hennig B.P., Wendisch D., Pott F., Debnath O., Thürmann L., Kurth F., Völke M.T., Kazmierski J., Timmermann B., Twardziok S., Schneider S., Machleidt F., Müller-Redetzky H., Maier M., Krannich A., Schmidt S., Balzer F., Liebig J., Loske J., Suttorp N., Eils J., Ishaque N., Liebert U.G., von Kalle C., Hocke A., Witzenrath M., Goffinet C., Drosten C., Laudi S., Lehmann I., Conrad C., Sander L.-E., Eils R. COVID-19 severity correlates with airway epithelium-immune cell interactions identified by single-cell analysis. Nat. Biotechnol., 2020, Vol. 38, pp. 970-979.COVID-19 rapid guideline: managing the long-term effects of COVID-19. NICE guideline. Available at: www.nice.org.uk/guidance/ng188.Nesterova I.V., Khalturina E.O., Malinovskaya V.V., Nguen T.L. Recombinant IFNα2b in complex with immunotropic drugs restored antiviral functions of subset iFNα/βR1+IFNγR+TLR4+NG neutrophilic granulocyte and demonstrated good clinical efficacy in patients with active chronic herpes-viral infections and chronic fatigue syndrome. Allergy & asthma, COVID-19 & COPD, immunophysiology & immunorehabilitology: innovative technologies. Ed. R. Sepiashvili. Bologna: Filodiritto Publishe, 2021, pp. 70-78.Reusch N., de Dominico E., Bonaguro L., Schulte-Schrepping J., Babler K., Schultze J.L., Aschenbrenner A.C. Neutrophils in COVID-19. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 652470. doi: 10.3389/fimmu.2021.652470.Simonnet A., Engelmann I., Moreau A.S., Garciaa B., Sixa S., Kalioubie A.E., Robriquet L, Hober D., Jourdain M. High incidence of Epstein–Barr virus, cytomegalovirus, and human-herpes virus-6 reactivations in critically ill patients with COVID-19. Infect. Dis. Now, 2021, Vol. 51, no. 3, pp. 296-299.Whiteside D.M., Oleynick V., Holker E., Waldron E.J., Porter J., Kasprzak M. Neurocognitive deficits in severe COVID-19 infection: Case series and proposed model. Clin. Neuropsychol., 2021, Vol. 35, no. 4, pp. 799-818.Yang J., Zheng Y., Gou X., Pu K., Chen Z., Guo Q., Ji R., Wang H., Wang Y., Zhou Y. Prevalence of comorbidities and its effects in patients infected with SARS-CoV-2: a systematic review and meta-analysis. Int. J. Infect. Dis., 2020, Vol. 94, pp. 91-95.