К вопросу о взаимосвязи аносмии/дисгевзии и неспецифической иммунопрофилактики COVID-19

Полный текст

Работа выполнена по теме из Плана НИР «ИИФ» УрО РАН, № гос. регистрации 122020900136-4, руководитель – академик РАН, д.м.н., профессор А.В. Черешнев.

Введение

Вопросы неспецифической иммунопрофилактики случаев заражения новой коронавирусной инфекцией поднимались с момента объявления Всемирной организацией здравоохранения в марте 2020 года пандемии COVID-19 [3, 6, 11, 13]. Наряду с использованием средств индивидуальной защиты и в отсутствие на момент начала распространения инфекции вакцин, можно было полагать, что применение препаратов, содержащих противовирусные белки, витамины, микроэлементы позволит снизить риск заражения или обеспечит более легкое течение инфекционного заболевания.

В ранее проведенных исследованиях имеются многочисленные упоминания о том, что новая коронавирусная инфекция сопровождается проявлениями аносмии и дисгевзии [15]. Иногда данные симптомы являются единственным клиническим признаком заболевания [16]. Есть свидетельства того, что аносмия при коронавирусной инфекции связана с воспалением [12], в эксперименте показано, что процесс локализуется в зоне обонятельного эпителия [7]. Зафиксированы клинические случаи, где чувствительность в течение значительного времени не восстанавливается [4]. Следствием вышеописанных фактов является необходимость поиска факторов, позволяющих снизить риск появления аносмии/дисгевзии в последующие вспышки активности инфекции [17]. К настоящему моменту сведений, отражающих взаимосвязь между использованием неспецифических иммунопрофилактических препаратов в целях предотвращения инфицирования SARS-CoV-2 и проявлениями аносмии/дисгевзии, в литературе не имеется. Более того, появление таких данных в ближайшем будущем будет затруднительным ввиду того, что значительная часть населения планеты уже перенесла новую коронавирусную инфекцию, вызванную одним из штаммов возбудителя заболевания, с другой стороны, существует значительный пул вакцинированного населения, т. е. тех, кто использовал средства специфической иммунопрофилактики.

Целью данного исследования стало ретроспективное изучение взаимосвязи неспецифической иммунопрофилактики новой коронавирусной инфекции со случаями аносмии/дисгевзии у больных, перенесших COVID-19 на территории Свердловской области в 2020 году.

Материалы и методы

В период с 07 октября по 29 декабря 2020 года изучены клинико-лабораторные данные 84 сотрудников многопрофильного медицинского учреждения, оказывавшего неотложную педиатрическую помощь жителям города Екатеринбурга. Все участники исследования работали в период пандемии новой коронавирусной инфекции, т. е. имели непосредственный контакт с первично необследованным контингентом пациентов. Индивидуальные средства защиты (медицинские маски), а также профилактическая обработка рук дезинфицирующими жидкостями использовались респондентами на работе и в бытовых условиях постоянно.

Представленная исследовательская работа не ущемляла права обследованных сотрудников лечебного учреждения, не подвергала опасности их жизнь и здоровье, осуществлялась с предварительного добровольного информированного согласия на использование полученных данных из медицинской документации и анкет, заполненных участниками исследования собственноручно. Исследования выполнены согласно положениям Приказа Минздрава РФ № 266 от 19.06.2003 года «Об утверждении Правил клинической практики в Российской Федерации», международных документов, основой которых является «Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации» и ее последующие редакции, и документов Организации Объединенных Наций, касающихся прав пациента. Выполненная работа одобрена локальным этическим комитетом медицинского учреждения, экспертное заключение о возможности открытого опубликования полученных данных перед отправкой публикации в открытую печать утверждено членами экспертной комиссии ФГБУН ИИФ УрО РАН.

Все обследованные участники на момент экспертизы однократно перенесли новую коронавирусную инфекцию, первые случаи которой были зарегистрированы 08.12.2019 в Китайской народной республике, город Ухань, возбудитель – вирус SARS-CoV-2. Этиологическая диагностика заболевания пациентов включала обязательное молекулярно-биологическое тестирование соскоба эпителия слизистой оболочки носоглотки и ротоглотки, согласно порядку выполнения молекулярно-биологических исследований, основанному на нормативных документах Министерства здравоохранения Российской Федерации (временные методические рекомендации). Выделение рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса SARS-CoV-2, проведение реакции обратной транскрипции, а также осуществление полимеразной цепной реакции в реальном времени производили не позднее 7 суток с момента клинико-инструментальной диагностики новой коронавирусной инфекции для верификации диагноза. РНК возбудителя заболевания обнаружена во всех случаях инфицирования вирусом.

Выполнение данной работы также включало анкетирование сотрудников на бумажных носителях для получения сведений общего характера (медицинский статус, наличие средств индивидуальной защиты, использование иммунопрофилактических препаратов и другое), преморбидного состояния (наличия инфекционных, аутоиммунных, аллергических, сердечно-сосудистых и других заболеваний, зависимостей), характера течения новой коронавирусной инфекции (выявленные изменения, синдромы, использованные в лечении лекарственные препараты), постморбидные изменения (обострение хронических и появление новых заболеваний), всего более 70 вопросов, а также получение сведений об уровне антител к вирусу SARS-CoV-2 класса G. Концентрация антител к вирусу определялась с использованием набора реагентов SARS-CoV-2-IgG количественный-ИФА-Бест (D-5505, РУ № РЗН 2021/14458, АО «Вектор-Бест», г. Новосибирск).

Часть обследованных (41 человек; 48,8% от всех) заявили о проведении по личной инициативе (без консультации с врачом) неспецифической иммунопрофилактической терапии COVID-19 в период объявления пандемии коронавирусной инфекции. С этой целью применялись следующие средства. Использование колекальциферола осуществляли путем приема раствора, содержащего действующее вещество в дозе 625-1250 MЕ в сутки перорально. Риамиловир с профилактической целью принимали внутрь по 250 мг трижды в день. Иммунопрофилактика с использованием IFNa-2b человеческого рекомбинантного выполнялась путем закапывания в каждый носовой ход по 3000 ME действующего вещества дважды в день. Прием умифеновира гидрохлорида моногидрата с профилактической целью осуществлялся 2 раза в неделю по 100 мг перорально. Использование витамина С производили путем приема внутрь раствора, содержащего 250 мг аскорбиновой кислоты в 200 мл кипяченой охлажденной воды дважды в сутки. Ацетат цинка с профилактической целью применялся в дозировке 75-100 мг/сутки [8]. Иммунопрофилактические средства применялись длительностью не менее трех недель и использовались до момента диагностирования заболевания COVID-19. Изучены случаи только изолированного применения иммунопрофилактических препаратов без предварительной вакцинации.

У 58 человек среди общего количества обследованных (69,0% от всех) течение новой коронавирусной инфекции осложнялось потерей вкусовой чувствительности (дисгевзия) и обоняния (аносмия). Не было обнаружено ни одного случая изолированной аносмии или дисгевзии. Данные пациенты составили группу исследования № 1. У другой части людей, 26 человек (31,0% от всех), изменений вкуса и обоняния не было выявлено, они были объединены в группу изучения № 2.

В группе № 1 было 19 (32,8%) врачей, 27 (46,6%) человек со средним и 3 (5,2%) – с младшим медицинским образованием, а также 9 (15,5%) человек иного персонала лечебного учреждения; группу № 2 составили 6 (23,1%) врачей, 17 (65,4%) медицинских сестер и 3 (11,5%) сотрудника вспомогательного персонала больницы. В первой группе было 8 (13,8%) мужчин во второй – 4 (15,3%). Медиана и межквартильный размах возраста группы № 1 составили 42,5 (32,8-49,3) лет, группы № 2 – 50,0 (43,5-53,5) лет. Метаболический синдром выявлялся в равных количествах у пациентов обеих групп: 10,3% и 11,6% (6 и 3 человека) соответственно в группе № 1 и в группе № 2. Различий в частоте переносимых в годы, предшествующие пандемии, острых респираторных вирусных инфекций, а также наличия хронических и острых сердечно-сосудистых, эндокринных, инфекционных заболеваний, болезней желудочно-кишечного тракта не отмечалось.

Длительность лечения заболевания COVID-19 в обеих группах была сходной, ее медиана составляла 21 сутки с межквартильным размахом от 15 до 29 дней. Временной промежуток от момента окончания терапии заболевания до анкетирования больных в обеих группах был равным и составлял 60 суток.

Статистическая обработка полученных данных произведена с использованием операционной системы Windows 10 (Microsoft Corporation, США): статистический пакет STATISTICA v. 12.5.192.5 (StatSoft, Inc., США); табличный процессор Microsoft Excel пакета офисного приложения Microsoft Office на базе процессора Intel^® Pentium^® CPU G2010 2.80GHz [2]. Данные представлены в виде количества случаев, процента от общего количества человек в группе, медианы (Me) и межквартильного размаха (Q_0,25-Q_0,75). Изученные показатели имели преимущественно категориальный вид данных. Проверку нормальности распределения производили с использованием теста Колмогорова–Смирнова (p < 0,05 свидетельствовал о анормальном распределении изученных данных). Различия между группами оценивали с использованием теста Chi-Square. Уровень значимости (P-value) вероятности отказа от принимаемой статистической гипотезы считали равным 0,05. В оценке полученных данных был также использован кластерный анализ [1].

Результаты и обсуждение

На старте статистической обработки все данные, собранные в результате исследования, были подвергнуты кластерному анализу с целью ранжирования их на группы. Это позволяло выделить когорту связанных между собой критериев для последующего изучения. Центральный фрагмент полученного результата кластерного анализа представлен на рисунке 1.

Установлено, что в центре иерархического дерева среди более чем 100 изученных клинико-лабораторных и инструментальных данных оказались сведения о взаимосвязи случаев аносмии/дисгевзии при инфицировании вирусом SARS-CoV-2 и применения сотрудниками лечебного учреждения, участвовавшими в исследовании, средств для неспецифической иммунопрофилактики. В связи с тем, что обе категории данных оказались расположенными ближе всех к центру кластера, они стали существенными признаками, определившими ранжирование остальных изученных показателей в единую когорту.

Последующему анализу выявленной взаимосвязи между аносмией/дисгевзией и неспецифической иммунопрофилактикой была посвящена данная работа.

На втором этапе исследования была произведена оценка значимости различий между фактическим и теоретическим распределением всех изученных клинико-лабораторных и инструментальных показателей. Применен критерий согласия Пирсона – χ² (хи-квадрат). Предварительно убедились в возможности его использования с помощью теста Колмогорова–Смирнова.

Установлено, что в целом количество человек, осуществлявших неспецифическую иммунопрофилактику в группе с аносмией и дисгевзией при COVID-19 было 44,8% и значимо не отличалось от числа таких людей в группе без потери обоняния и вкуса – 57,7% (Колмогоров–Смирнов d = 0,30, p < 0,01; Chi-Square = 0,40, p = 0,53).

Интересными были данные по различию встречаемости случаев аносмии/дисгевзии у больных при использовании конкретных средств для неспецифической иммунопрофилактики COVID-19 в сравнении с теми реципиентами, кто не использовал их. В частности, не было обнаружено значимых различий между двумя группами при использовании: колекальциферола (Vitamin D3) – 42,3% случаев и 13,3% случаев для групп № 1 и № 2 соответственно (Chi-Square = 2,06, p = 0,15); риамиловира – 34,6% случаев и 53,3% случаев для групп № 1 и № 2 соответственно (Chi-Square = 0,55, p = 0,46); умифеновира гидрохлорида моногидрата – 11,5% случаев и 1% случаев для групп № 1 и № 2 соответственно (Chi-Square = 1,67, p = 0,20); аскорбиновой кислоты (витамин С) – 3,9% случаев и 1% случаев для групп № 1 и № 2 соответственно (Chi-Square = 0,57, p = 0,45); цинка – 3,9% случаев и 1% случаев для групп № 1 и № 2 соответственно (Chi-Square = 0,57, p = 0,45).

Вместе с тем выявлены достоверные различия в наблюдении фактов отсутствия аносмии/дисгевзии среди тех, кто использовал IFNa-2b человеческий рекомбинантный – 3,9% случаев в сравнении с 33,3% случаев для групп № 1 и № 2 соответственно (Chi-Square = 4,68, p = 0,031). У пациентов – перенесших COVID-19 в отсутствие аносмии/дисгевзии – на фоне превентивного использования интерферона помимо отмеченного феномена отмечались: достоверное снижение длительности госпитализации на 14,3%, что составляло примерно 2 суток (Chi-Square = 6,51, p = 0,011); достоверное снижение объема поражения тканей легких, выявленное методом компьютерной томографии на 26,0% – медианные значения и межквартильный размах 13,5 (5,0-25,0) % и 10,0 (5,3-26,0) % для групп № 1 и № 2 соответственно (Chi-Square = 4,54, p = 0,034); значимо более высокие (в 3,5 раза) концентрации IgG к SARS-CoV-2 после перенесенного заболевания на момент обследования (60 суток) – медианные значения и межквартильный размах 5,4 (4,9-16,0) BAU/мл (binding antibody units, единицы связывающих антител) в сравнении с 18,8 (18,1-20,3) BAU/мл для групп № 1 и № 2 соответственно (Chi-Square = 25,19, p = 0,001).

Вышеописанные особенности согласовались с данными кластерного анализа (см. рис. 1), где в центре иерархического дерева оказались данные об объеме поражения тканей легких, установленные методом компьютерной томографии, и концентрации антител к SARS-CoV-2 класса G после перенесенной инфекции.

 

Рисунок 1. Фрагмент результата кластерного анализа клинико-лабораторных и инструментальных данных, полученных у обследованных, перенесших COVID-19. Примечание. Аносмия – случаи аносмии/дисгевзии; иммунопрофилактика – использование неспецифических иммунопрофилактических средств; IgG, г/л – антитела к SARS-CoV-2 класса G; KT, % – процент поражения тканей легких, установленный методом компьютерной томографии; Евклидово расстояние объединения. / Figure 1. Fragment of the result of cluster analysis of clinical, laboratory and instrumental data obtained from the examined patients who underwent COVID-19. Note. Anosmia, cases of anosmia / dysgeusia; immunoprophylaxis, use of nonspecific immunoprophylactic agents; IgG, g/L, antibodies to SARS-CoV-2 class G; KT, %, percentage of lung tissue damage determined by computed tomography; linkage distance, Euclidean linkage distance

 

Никакие другие среди изученных показателей не имели значимых отличий у больных с наличием и отсутствием чувствительности при COVID-19 (группа № 1 и группа № 2). В частности, не было выявлено связи с тяжестью течения заболевания (легкое / среднетяжелое / тяжелое), восстановлением трудоспособности (полное / частичное / сохранилась утомляемость), фактами курения (табака / электронных сигарет), случаями пневмонии в процессе COVID-19, видом лечения (стационарное / амбулаторное), наличием клинических показаний для проведения компьютерной томографии, наличием аллергических реакций в анамнезе и многих других показателей.

В связи с тем, что в группах № 1 и № 2 были обнаружены различия во взаимосвязи профилактического использования IFNa-2b человеческого рекомбинантного с проявлениями аносмии/дисгевзии при заболевании новой коронавирусной инфекцией, дополнительно исследовали есть ли различие между разными клинико-лабораторными показателями среди тех, кто использовал IFNa-2b человеческий рекомбинантный в целях профилактики заражения новой коронавирусной инфекцией и всеми остальными респондентами, т. е. теми, кто ничего не использовал или использовал другие иммунопрофилактические средства.

Показано, что во всех случаях, когда был использован IFNa-2b человеческий рекомбинантный через 60 суток наблюдения все пациенты заявили о полном восстановлении состояния здоровья после перенесенного заболевания, среди тех, кто не использовал интерферон таких оказалось 80,4% (т. е. 4/5 всех случаев). Однако, как можно полагать, это лишь тенденция к различию сравниваемых параметров оценки состояния больного, поскольку достоверность различий для клинических показателей показана не была (Chi-Square = 0,14, p = 0,71).

Известно, что в ранее опубликованных работах неоднократно сообщалось о том, что COVID-19 сопровождается случаями как изолированной аносмии, так и сочетанной с дисгевзией. В частности, согласно данным ряда авторов, встречаемость нарушения восприятия вкуса и запаха при новой коронавирусной инфекции составляет 47-49% [5, 14]. В настоящем исследовании данные показали несколько более высокие значения распространения осложнения, в частности – 69,0% случаев, несмотря на то, что пациенты с подобным осложнением инфекционного заболевания не отбирались в исследование на основании данного критерия. По-видимому, такие различия можно связать с тем, что представленные в исследовании данные были получены в период первой волны коронавирусной инфекции, штамм возбудителя которой обладал более выраженным нейротропным действием [9].

В связи с тем, что о взаимосвязи между применением неспецифических иммунопрофилактических средств и потерей вкусовой и обонятельной чувствительности больных COVID-19 ранее в научных исследованиях не сообщалось, интересным стало проанализировать выявленные случаи с оценкой возможной этой взаимосвязи. В частности, применение кластерного анализа в изучении полученных данных позволило установить, что между наблюдениями аносмии / дисгевзии и использованием иммунопрофилактических средств связь существует. В частности, применение IFNa-2b человеческого рекомбинантного является протективным в отношении снижения числа случаев развития осложнения инфекции, в частности аносмии / дисгевзии, вызванной новым коронавирусом. Использование данного препарата показало снижение числа этого осложнения в 8,5 раза (p = 0,03). Также у пациентов при привентивном интраназальном использовании интерферона отмечалось: снижение длительности госпитализации на 14,3% (p = 0,01), объема поражения тканей легких (p = 0,03), более высокие концентрации IgG к SARS-CoV-2 через 2 месяца после перенесенного заболевания (p = 0,001). Подтверждением выявленной взаимосвязи стал кластерный анализ, в связи с тем, что перечисленные параметры образовали центр однородных элементов иерархического дерева и имели наименьшее расстояние до его ядра.

Некоторыми исследователями ранее упоминалось, что аносмия чаще была у курильщиков табака и пациентов с аллергическими заболеваниями, преимущественно дыхательной системы [10]. Согласно полученным нами данным, действительно аносмия встречалась в 10 раз чаще у курильщиков табака или электронных сигарет, а также вдвое чаще у тех, кто имел аллергические заболевания, однако достоверных различий установлено не было, по-видимому ввиду ограниченности количества наблюдений.

Между тем, у полученных результатов есть два ограничения. Во-первых, небольшая выборка исследования, на которой получены представленные данные, и, во-вторых, отсутствие контроля при использовании иммунопрофилактических средств. Однако, в связи с тем, что сотрудники лечебного учреждения, в котором оказывалась медицинская помощь в период пандемии коронавируса, являются информированными, квалифицированными специалистами действовали в интересах сохранения собственного здоровья, а также ознакомлены с порядком приема препаратов (дозировки, длительность курса) данных групп фармацевтических средств, можно полагать, что данное ограничение может рассматриваться как условное. Более того, если даже на выборке такого объема были показаны результаты, обладающие статистической значимостью, то заключение выполненного исследования может считаться обоснованным.

Заключение

Впервые получены данные об отрицательной взаимосвязи использования неспецифичных к конкретному вирусу иммунопрофилактических средств с проявлениями аносмии / дисгевзии при COVID-19. Показана протективная роль использования IFNa-2b человеческого рекомбинантного в отношении снижения числа случаев развития легочных и нейрогенных осложнений инфекции. Полученные данные могут быть использованы для обоснования клинических рекомендаций по неспецифической профилактике новых вспышек коронавирусной инфекции. Ограничением полученных результатов может быть необходимость проведения дополнительных исследований на более широкой выборке респондентов и более детальное изучение конкретных иммуномодулирующих препаратов.

Благодарности

Авторы выражают искреннюю благодарность министру здравоохранения Свердловской области к.м.н. А.А. Карлову, заведующей эпидемиологическим отделом ГАУЗ СО «ДГКБ № 9» г. Екатеринбурга Т.А. Катунцевой, директору ФГБУН «ИИФ» УрО РАН д.ф.-м.н., профессору О.Э. Соловьевой за помощь в организации данного исследования.

Об авторах

Ольга Викторовна Бердюгина

ФГБУН «Институт иммунологии и физиологии» Уральского отделения Российской академии наук

Автор, ответственный за переписку.
Email: berolga73@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-3479-9730
SPIN-код: 5230-7435
Scopus Author ID: 6504489044
ResearcherId: O-1102-2019
https://www.researchgate.net/profile/Olga-Berdyugina

д.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории иммунологии воспаления

Россия, 620049, Екатеринбург, ул. Первомайская, 106

Евгений Юрьевич Гусев

ФГБУН «Институт иммунологии и физиологии» Уральского отделения Российской академии наук

Email: gusev36@mail.ru

д.м.н., профессор, заведующий лабораторией иммунологии воспаления

Россия, 620049, Екатеринбург, ул. Первомайская, 106

Список литературы

Дополнительные файлы