Динамика изменений цитокинового профиля сыворотки крови у пациенток с папилломавирусной инфекцией до и после терапии в период прегравидарной подготовки

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Вирус папилломы человека является одним из самых распространенных вирусов, передающихся преимущественно половым путем. Состояние иммунной системы является основополагающим фактором исхода инфекционного процесса вирусного и бактериального генеза, которое и определяет качество прегравидарной подготовки. Цель исследования – провести комплексный анализ про- и противовоспалительных цитокинов при папилломавирусной инфекции и дать иммунологическую оценку эффективности терапии у женщин.

Проведено обследование 137 пациенток с папилломавирусной инфекцией, средний возраст пациенток 31±2,5 лет. Исследование состояло из 2 этапов: 1-й этап – анализ особенностей гуморальных факторов врожденного иммунитета у женщин основной группы, распределенных с учетом этиологического фактора (Г-I – с папилломавирусной инфекцией (ПВИ); Г-II – с папилломавирусной и герпетической инфекцией (ПВИ + ГВИ 1/2 тип); Г-III – с папилломавирусной и хламидийной инфекцией (ПВИ + Хлам.); 2-й этап – иммунологический анализ влияния схем терапии при ПВИ (Г-IА – с папилломавирусной инфекцией (ПВИ) – Inosine pranobex (n = 11), IB – Solanum tuberosum (n = 10); Г-II А – с папилломавирусной и герпетической инфекцией (ПВИ + ГВИ 1/2 тип) – Валацикловир + Inosine pranobex (n = 24), Г-IIB – Валацикловир + Solanum tuberosum (n = 23); Г-IIIA – с папилломавирусной и хламидийной инфекцией (ПВИ + Хлам.) – Доксициклин + Inosine pranobex (n = 20), IIIB – Доксициклин + Solanum tuberosum (n = 19). Определение уровней IL-17А, IL-12 p70, IL-12 p40, IL-13 в сыворотке крови проводили с помощью специфических реактивов фирмы R&D Diagnostics Inc. (США).

В сыворотке крови пациенток до терапии наблюдается повышение IL-17 и IL-13 (p < 0,05) и выраженный дефицит IL-12 p40 и IL-12 p70 (p < 0,001). После применения терапии установлено снижение IL-13 и увеличение IL-12 p40 и IL-12 p70. Уровень IL-17 остался без динамических изменений. Во всех исследуемых группах пациенток применение терапии оказало положительный эффект вне зависимости от препарата.

Полный текст

Введение

Папилломавирусная инфекция (ПВИ) занимает первое место по распространенности среди инфекций, передающихся половым путем. По данным Всемирной организации здравоохранения, ПВИ распространена среди всех географических и социально-экономических подгрупп по всему миру [1].

Ежегодно регистрируется более 6 млн случаев инфицирования вирусом папилломы человека (ВПЧ), но оценить истинные данные не представляется возможным, в связи с большим количеством случаев, протекающих в бессимптомной форме, при этом инфекция может в 30-50% случаев заканчиваться самоизлечением с элиминацией вируса из организма, однако данный механизм не установлен [1, 18].

Прегравидарная подготовка (ПП) является основным этапом для полноценного оплодотворения, пролонгации беременности и рождения здорового ребенка с минимальными рисками патологии плода. Качественная ПП способствует снижению рисков развития перинатальных, акушерских и неонатальных осложнений, от хромосомных нарушений, врожденных пороков развития плода, так и самопроизвольных выкидышей и преждевременных родов [10, 12].

Состояние системы иммунитета является решающим фактором, которое определяет тяжесть и продолжительность воспалительных заболеваний, особенностей течения латентных вирусных инфекций, в том числе и ПВИ. Действие иммунной системы организма направлено на предотвращение персистенции и развития клинической симптоматики ПВИ. В настоящее время отсутствуют комплексные исследования системы про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови у пациенток с ПВИ инфекцией, в том числе в ассоциациях с герпетической и хламидийной инфекцией в период подготовки к беременности [2, 6, 13].

Отсутствуют единые стандарты терапии ПВИ у женщин. Методические рекомендации и согласительные документы не позволяют однозначно ответить на вопрос о принципах выбора и эффективности противовирусной и иммуномодулирующей терапии. В научных исследованиях представлены разрозненные данные о влиянии препаратов синтетического (Inosine pranobex) и растительного (Solanum tuberosum) происхождения на показатели врожденного иммунитета [11, 19].

Цель исследования – провести комплексный анализ про- и противовоспалительных цитокинов при папилломавирусной инфекции и дать иммунологическую оценку эффективности терапии у женщин.

Материалы и методы

В исследование было включено 137 пациенток женского пола в возрасте от 19 до 44 лет (средний возраст пациенток 31±2,5 лет). С учетом цели, исследование состояло из 2 этапов: 1-й этап – анализ особенностей гуморальных факторов врожденного иммунитета у женщин основной группы, распределенных с учетом этиологического фактора (Г-I – с папилломавирусной инфекцией (ПВИ); Г-II – с папилломавирусной и герпетической инфекцией (ПВИ + ГВИ 1/2 тип); Г-III – с папилломавирусной и хламидийной инфекцией (ПВИ + Хлам.); 2-й этап – иммунологический анализ влияния схем терапии при ПВИ (Г-IА – с папилломавирусной инфекцией (ПВИ) – Inosine pranobex (n = 11), IB – Solanum tuberosum (n = 10); Г-II А – с папилломавирусной и герпетической инфекцией (ПВИ + ГВИ 1/2 тип) – Валацикловир + Inosine pranobex (n = 24), Г-IIB – Валацикловир + Solanum tuberosum (n = 23); Г-IIIA – с папилломавирусной и хламидийной инфекцией (ПВИ + Хлам.) – Доксициклин + Inosine pranobex (n = 20), IIIB – Доксициклин + Solanum tuberosum (n = 19). Комплексное клинико-лабораторное исследование проводили дважды, исходно – до терапии и через один месяц после терапии, в амбулаторных условиях по единой программе, включающей клинико-функциональное, биохимическое и иммунологическое обследование с целью детализации иммунологических механизмов хронического воспаления, ассоциированного с вирусным или вирусно-бактериальным фактором урогенитального тракта женщин в прегравидарный период.

Определение в сыворотке крови уровня про- и противовоспалительных цитокинов (IL-17А, IL-12 p70, IL-12 p40, IL-13) проведено методом твердофазного ИФА с использованием специфических реактивов фирмы R&D Diagnostic Inc. (США).

Для оценки степени иммунных расстройств (СИР) до терапии и СИР через один месяц после терапии применялся метод оценки степени иммунных расстройств использовалась формула для каждой группы пациенток с ПВИ [6].

Статистическая обработка данных проведена с использованием программ IBM SPSS® v. 22. Внутри и межгрупповые различия оценивали с помощью критерия Манна–Уитни. Для проверки взаимосвязи или независимости между величинами определяли коэффициент корреляции Спирмена. Ассоциативная связь показателей с признаками оценивалась с помощью отношения шансов и их 95% доверительных интервалов. Статистически достоверным считали уровень значимости p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Результаты анализа уровня исследованных про- и противовоспалительных цитокинов представлены в таблице 1.

 

ТАБЛИЦА 1. СРАВНИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИНАМИКИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ СЫВОРОТКИ КРОВИ ДО И ПОСЛЕ ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОК РАЗНЫХ ГРУПП, Me (Q0,25-Q0,75)

TABLE 1. COMPARATIVE RESULTS OF THE DYNAMICS OF THE CYTOKINE PROFILE OF BLOOD SERUM BEFORE AND AFTER THERAPY IN PATIENTS OF DIFFERENT GROUPS, Me (Q0.25-Q0.75)

Показатели

Indicators

Группа контроля

Control group

(n = 30)

Группа I

ВПЧ

GroupI

HPV

(n = 21)

1

Группа II

GroupII

ВПГ + ВПЧ

HSV + HPV

(n = 47)

2

Группа III

ВПЧ + хлам.

GroupIII

HPV + chlamydia

(n = 39)

3

Уровень достоверности

(p)

P-value

IL-17А до терапии, пг/мл

IL-17А before therapy, pg/mL

2,8

(0,5-6,3)

7,39*

(6,29-7,82)

pдо-IА = 0,071

pдо-IВ = 0,067

7,04 *

(5,48-7,63)

pдо-IIА = 0,091

pдо-IIВ = 0,066

8,91*

(7,04-10,14)

pдо-IIIА = 0,12

pдо-IIIВ = 0,24

p1-2 > 0,05

p2-3 > 0,05

p1-3 > 0,05

Inosine pranobex

(A)

7,85*

(7,15-8,54)

pIA-IB = 0,128

5,56*

(5,06-6,60)

pIIA-IIB = 0,085

9,24*

(6,82-13,42)

pIIIA-IIIB = 0,65

p1-2 > 0,05

p2-3 > 0,05

p1-3 < 0,05

Solanum tuberosum

(В)

 

6,11*

(6,01-6,87)

6,93*

(5,99-8,86)

7,82*

(6,55-9,10)

p1-2 > 0,05

p2-3 > 0,05

p1-3 > 0,05

IL-12 p70

до терапии, пг/мл

IL-12 p70

before therapy, pg/mL

6,85

(2,86-20,59)

4,18*

(3,27-11,56)

pдо-IА = 0,045

pдо-IВ < 0,001

1,03**

(0,11-8,96)

pдо-IIА = 0,006

pдо-IIВ < 0,001

3,27*

(1,94-3,43)

pдо-IIIА = 0,008

pдо-IIIВ < 0,001

p1-2 = 0,002

p2-3 = 0,048

p1-3 > 0,05

Inosine pranobex

(A)

9,18*

(8,36-20,01)

pIA-IB = 0,021

14,36*

(12,39-18,85)

pIIA-IIB < 0,001

10,72*

(8,67-18,43)

pIIIA-IIIB < 0,001

p1-2 > 0,05

p2-3 > 0,05

p1-3 > 0,05

Solanum tuberosum

(В)

24,45**

(10,66-28,10)

34,61**

(11,79-37,45)

32,77**

(19,15-36,40)

p1-2 > 0,05

p2-3 > 0,05

p1-3 > 0,05

IL-12 p40

до терапии, пг/мл

IL-12 p40,

before therapy, pg/mL

106,0

(69,2-151,0)

12,92**

(1,28-30,76)

pдо-IА = 0,036

pдо-IВ = 0,007

0,36***

(0,29-11,96)

pдо-IIА = 0,008

pдо-IIВ = 0,007

9,60***

(1,28-12,92)

pдо-IIIА = 0,025

pдо-IIIВ = 0,045

p1-2 < 0,01

p2-3 = 0,002

p1-3 = 0,004

Inosine pranobex

(A)

33,26**

(26,43-40,12)

pIA-IB = 0,038

27,93**

(18,71-34,97)

pIIA-IIB = 0,027

14,22***

(1,04-16,40)

pIIIA-IIIB = 0,028

p1-2 > 0,05

p2-3 < 0,01

p1-3 < 0,01

Solanum tuberosum

(В)

50,10**

(32,12-61,13)

22,68**

(11,63-36,04)

12,43***

(1,41-13,45)

p1-2 < 0,001

p2-3 < 0,001

p1-3 < 0,001

IL-13

до терапии, пг/мл

IL-13

before therapy, pg/mL

39,61

(11,36-72,45)

76,28*

(50,40-77,55)

pдо-IА = 0,047

pдо-IВ = 0,028

73,17*

(69,02-76,28)

pдо-IIА = 0,006

pдо-IIВ = 0,031

90,82**

(69,02-141,83)

pдо-IIIА = 0,007

pдо-IIIВ = 0,002

p1-2 > 0,05

p2-3 = 0,003

p1-3 = 0,002

Inosine pranobex

(A)

 

48,45*

(39,30-56,80)

pIA-IB = 0,45

48,85*

(43,31-54,53)

pIIA-IIB = 0,33

46,21*

(40,83-76,70)

pIIIA-IIIB = 0,017

p1-2 > 0,05

p2-3 > 0,05

p1-3 > 0,05

Solanum tuberosum

(В)

48,62*

(29,11-56,11)

53,45*

(45,61-61,45)

71,8**

(48,44-75,21)

p1-2 > 0,05

p2-3 < 0,05

p1-3 < 0,05

Примечание. 1. Статистическая достоверность различий с группой контроля: * – p < 0,05; ** – p < 0,01; *** – p < 0,001. 2. Статистическая достоверность между группами: p1-2 – I и II группы – с ВПЧ и ВПЧ + ВПГ; p2-3 – I и III группы – с ВПЧ + ВПГ и ВПЧ + хламидии; p1-3 – III и I группа – c ВПЧ + хламидии и ВПЧ. 3. Статистическая достоверность между подгруппами: pдо-IА – до терапии и I подгруппа с Inosine pranobex (IA) – с ПВИ; pдо-IB – до терапии и II подгруппа с Solanum tuberosum (IB) – с ПВИ; pIA-IB – IA и IB подгруппы – с ПВИ; pдо-IIА – до терапии и I подгруппа с Inosine pranobex (IIA) – с ПВИ + ГВИ; pдо-IIB – до терапии и II подгруппа с Solanum tuberosum (IIB) – с ПВИ; pIIA-IIB – IIA и IIB подгруппы – с ПВИ + ГВИ; pдо-IIIА – до терапии и III подгруппа с Inosine pranobex (IIIA) – с ПВИ + хламидийная инфекция; pдо-IIIB – до терапии и III подгруппа с Solanum tuberosum (IIIB) – с ПВИ + хламидийная инфекция; pIIIA-IIIB – IIIA и IIIB подгруппы – с ПВИ + хламидийная инфекция.

Note. 1. Statistical significance of differences with the control group: *, p < 0.05; **, p < 0.01; ***, p < 0.001. 2. Statistical significance between groups: p1-2, groups I and II – with HPV and HPV + HSV; p2-3, groups I and III – with HPV + HSV and HPV + chlamydia; p1-3, groupIII and I – with HPV + chlamydia and HPV. 3. Statistical significance between subgroups: pdo-IA, before therapy and subgroupI with Inosine pranobex (IA) – with PVI; pdo-IB, before therapy and subgroupII with Solanum tuberosum (IB) – with PVI; pIA-IB, IA and IB subgroups – with PVI; pdo-IIA, before therapy and subgroupI with Inosine pranobex (IIA) – with PVI + GVI; pdo-IIB, before therapy and subgroupII with Solanum tuberosum (IIB) – with PVI; pIIA-IIB, IIA and IIB subgroups – with PVI + GVI; pdo-IIIA, before therapy and subgroupIII with Inosine pranobex (IIIA) – with PVI + chlamydia infection; pdo-IIIB, before therapy and subgroupIII with Solanum tuberosum (IIIB) – with PVI + chlamydia infection; pIIIA-IIIB, IIIA and IIIB subgroups – with PVI + chlamydia infection.

 

Было установлено разнонаправленное изменение про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови пациенток в исследуемых группах до лечения.

Уровень IL-17A был повышен в сравнении с группой контроля (p < 0,05) у пациенток всех основных групп. При этом не установлено статистически значимой разницы в его содержании в сыворотке крови между группами. В основных группах женщин было выявлено снижение IL-12 субтипа p70 при дефиците IL-12 p40 в сравнении с группой контроля. При этом у пациенток II группы (с ПВИ и ГВИ) определен дефицит IL- 12 p70 (p < 0,01) как в сравнении с группой контроля, так и с группами с бактериальной инфекцией (p2-3 = 0,003) и моноинфекцией (p1-2 = 0,002). IL-12 p40 во II группе так же наиболее низким по отношению к контрольной группе (p < 0,001) и к группе с хламидийной инфекцией (p2-3 = 0,002), и I группе (p1-2 = 0,004).

Значения IL-13 были повышены в сыворотке крови во всех группах пациенток в сравнении в группой контроля (p < 0,05-0,01). Наиболее высокие показатели зарегистрированы в группе с вирусной и бактериальной ассоциацией в сравнении с I (p1-3 = 0,002) и II (p2-3 = 0,003) группами пациенток. Межгрупповых различий между I и II группами выявлено не было.

При анализе про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови, через один месяц после терапии у пациенток, продемонстрирован ряд закономерностей и различий. Данные представлены в таблице 1.

В группе I при анализе содержания в сыворотке крови исследуемых цитокинов в целом выявлена тенденция к восстановлению, однако без достижения контрольных значений. При терапии Inosine pranobex (подгруппа IA) было выявлено увеличение уровней IL-12 p70 в среднем в 2 раза, IL-12 р40 – в 2,5 раза и снижение IL-13 – в 1,5 раза, относительно значений до терапии. В сыворотке крови пациенток подгруппы IIB отмечена аналогичная тенденция, однако более выраженная и отличающаяся от подгруппы IA по значениям субтипов IL-12: IL-12 р70 – в 5 раз, IL-12 р40 – в 3 раза. IL-13 в среднем стал ниже в сравнении со значениями до терапии в 1,5 раза, в той же мере и без достоверных отличий от результатов подгруппы IA. Контрольные значения IL-12 р40, IL-13 не были достигнуты в обеих подгруппах, значения IL-12 р70 стали достоверно выше, как в подгруппе IA, так и в подгруппе IB по сравнению с референсными величинами.

В группе II была установлена практически идентичная картина динамики всех исследуемых цитокинов в сыворотке крови. В подгруппе IIA было задокументировано существенное увеличение IL-12 р70 в среднем в 13 раз, IL-12 р40 – в 77 раз. Уровень IL-13 в сыворотке крови, напротив, снизился и стал в 1,4 раза ниже, в сравнении с показателями до терапии. В подгруппе IIB у пациенток, получавших терапию Solanum tuberosum, также были зарегистрированы подобные изменения уровня цитокинов в виде повышения в среднем – IL-12 р70 в 33 раза, IL-12 р40 – в 63 раза, и снижения IL-13 в среднем в 1,3 раза. Достоверные отличия между подгруппами были выявлены лишь в содержании IL-12 р70 и IL-12 р40 (табл. 1). Уровни цитокинов, соответствующие значениям контрольной группы, достигнуты не были.

В группе III изменения содержания цитокинов в сыворотке крови были несколько иными, а также были выявлены различия между подгруппами. В сыворотке крови подгруппы IIIA после терапии Inosine pranobex было зафиксировано увеличение содержания IL-12 р70 в среднем в 3,2 раза, IL-12 р40 – 1,4 раза, IL-13 понизился в среднем в 1,9 раз. В то время как в сыворотке пациенток из подгруппы IIIB увеличивался уровень IL-12 р70 в среднем в 10 раз, IL-12 р40 – 1,2 раза и снижались значения IL-13 – в 1,2 раза. При сравнении подгрупп между собой, выявлено большее повышение IL-12 р70 в подгруппе IIIB и IL-12 р40 – в подгруппе IIIA, и снижение содержания IL-13 в подгруппе IIIA (табл. 1).

Оценивая содержание IL-17А в сыворотке крови пациенток всех групп, не было выявлено существенных динамических изменений: цитокин сохранялся на повышенном уровне, относительно контрольных значений, вне зависимости от проведенной терапии и характера инфекции (табл. 1).

При расчете коэффициента IL-12 р70 к IL-12 р40, в сыворотке крови, были выявлены выраженные изменения (табл. 2).

 

ТАБЛИЦА 2. ПОКАЗАТЕЛИ КОЭФФИЦИЕНТА IL-12 р70 / IL-12 р40 В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ДО И ПОСЛЕ ТЕРАПИИ

TABLE 2. INDICATORS OF THE IL-12 р70 / IL-12 р40 COEFFICIENT IN BLOOD SERUM BEFORE AND AFTER THERAPY

 

Группа контроля

Control group

(n = 30)

Г-I

G-I

(n = 21)

1

Г-II

G-II

(n = 47)

2

Г-III

G-III

(n = 39)

3

Уровень достоверности

(p)

P-value

До терапии

Before therapy

0,06

(0,04-0,16)

0,32**

(0,16-0,41)

2,86***

(1,34-3,20)

0,3*

(0,05-0,41)

p1-2 < 0,001

p2-3 < 0,001

p1-3 > 0,05

Inosine pranobex

(A)

0,27**

(0,09-0,33)

0,4*

(0,02-0,52)

0,75**

(0,44-1,20)

p1-2 < 0,05

p2-3 < 0,05

p1-3 < 0,01

Solanum tuberosum

(В)

0,4*

(0,10-0,72)

1,5***

(1,1-1,9)

2,6***

(1,7-3,3)

p1-2 < 0,001

p2-3 < 0,01

p1-3 < 0,001

Примечание. 1. Статистическая достоверность различий с группой контроля: * – p < 0,05; ** – p < 0,01; *** – p < 0,001. 2. Статистическая достоверность между группами: p1-2 – I и II группы – с ВПЧ и ВПЧ + ВПГ; p2-3 – II и III группы – с ВПЧ + ВПГ и ВПЧ + хламидии; p1-3 – III и I группа – c ВПЧ + хламидии и ВПЧ.

Note. 1. Statistical significance of differences with the control group: *, p < 0.05; **, p < 0.01; ***, p < 0.001. 2. Statistical significance between groups: p1-2, I and II groups – with HPV and HPV + HSV; p2-3, II and III groups – with HPV + HSV and HPV + chlamydia; p1-3, III and I groups – with HPV + chlamydia and HPV.

 

Повышенный коэффициент IL-12 p70 к p40 в сыворотке крови отражает поляризацию иммунного ответа по T1 типу [16]. Особенно высокий коэффициент определен во II группе женщин до применения терапии. Данный эффект возможен за счет активности каталазы при ВПГ инфекции [14]. Каталаза должна оказывать защитный эффект на клетку, но ассоциация вирусных инфекций приводит к дефекту защитной функции и способствует патологическим изменениям. При применении терапии выявлено снижение данного коэффициента, что свидетельствует об эффективности терапии, но в подгруппе II B коэффициент был выше в сравнении с подгруппой IIA.

В III группе женщин после терапии этот коэффициент повысились как в подгруппе IIIA, так и в IIIB по сравнению с исходными данными. Это может свидетельствовать о выраженной поляризации иммунного ответа по T1 типу, что необходимо для элиминации внутриклеточных патогенов [14, 17, 20]. При применении комбинированной терапии с доксициклином, за счет прямого антимикробного действия, усиливается бактерицидный эффект и усиливает окислительный стресс [14, 17, 20]. Однако после приема курса лечения и устранения патогена, вызвавшего воспалительный процесс, окислительный стресс, возможно, снизится. Так же как и в подгруппе IIB, подгруппа IIIB имеет более высокие показатели в сравнении с подгруппой IIIА, что так же можно объяснить эффектом ST.

При анализе степени иммунных расстройств было установлено, что до терапии в целом наблюдалась гиперпродукция исследуемых цитокинов, за исключением выявленного дефицита IL-12 р70 и IL-12 р40 во всех группах. В результате терапии в большей степени происходила индукция продукции IL-12 р70 во всех исследуемых подгруппах основных групп.

Полученные результаты до применения терапии показывают, что статистически значимое увеличение в сыворотке крови уровня IL-17A у женщин в основных исследуемых группах может говорить об обширной тканевой реакции, приводящей, в том числе к миграции нейтрофилов в воспалительную зону и о важной роли этих клеток в патогенезе ПВИ, не исключено также и включение аутоиммунного компонента [5, 9, 13, 15].

IL-12 секретируется, прежде всего, активированными макрофагами и влияет на иммунные клеточные реакции. Гликозилированные субъединицы p40 и p35 кодируются двумя различными, независимыми друг от друга генами. Наибольшей биологической активностью обладает гетеродимер IL-12 p70, однако клетки, продуцирующие IL-12, секретируют в большом количестве субъединицу р40, которая в свою очередь не является биологически активной. Субъединица р40 секретируется с наибольшим избытком в сравнении с p35. p40 участвует в связывании с рецептором, но р35 способствует трансдукции сигнала. Снижение уровня обоих субтипов p35 и p40 IL- 12 свидетельствует о дисфункции и истощении моноцитов-макрофагов, нарушении способности стимулировать цитотоксические лимфоциты (NK и T) и индуцировать дифференцировку как T1-клеток, которые способствуют запуску клеточных механизмов защиты против внутриклеточных патогенов, так и T2-лимфоцитов, регулирующих гуморальный иммунитет [16].

Повышенный уровень IL-13 способствует ингибированию продукции других цитокинов, стимулирующих воспалительный процесс, что вероятно, свидетельствует об активации компонентов иммунной системы, направленных на элиминацию вируса и снижение воспалительного процесса в организме. Однако, учитывая плейотропность действия этого цитокина, он так же может вызывать и пролонгировать воспалительный процесс [3]. Гиперактивации Th17 иммунного ответа ассоциируются с хронизацией воспалительного процесса и фиброзом с дисбалансом регуляторных Т-лимфоцитов и Т-хелперов, что приводит к экспрессии профибриногенных цитокинов в том числе IL-13 [16]. Таким образом, участвуя в фиброгенезе, IL-13 проявляют прямую фиброгенную активность.

Повышение IL-13 и IL-17А, по нашим результатам, сопряжено с инфекционным процессом вирусно-хламидийной природы и может приводит к активации фиброгенеза, способствующего бесплодию по трубному фактору. Также повышение IL-13 отражает активацию T2 типа иммунного ответа, который патогенетически не целесообразен при внутриклеточных инфекциях [4, 8, 13]. Увеличение содержания IL-17А в сыворотке крови у пациенток всех основных групп может свидетельствовать о выраженном воспалительном процессе, тканевой реакции, при этом индуцируя хемотаксис и активацию нейтрофилов в зоне воспаления, что играет важное значение при ПВИ.

Проанализировав полученные результаты исследования после проведения, терапии установлено, что наибольшие изменения после терапии показали IL-12 р70 и IL-12 р40. В I группе пациенток IL-12 р70 и IL-12 р40 более выраженно повышались при применении терапии терапии ST. Результаты II группы пациенток зарегистрировали иные данные, так терапия IP способствовала повышению уровня IL-12 р40, в то время как ST, напротив, индуцировала повышение IL-12 р70. В группе с ассоциацией вирусной и бактериальной инфекциий выражено повысился IL-12 р70 при терапии ST.

При анализе результатов коэффициента IL-12 р70 / IL-12 р40 выявлено, что при применении терапии в комбинации с ST в подгруппах IIB и IIIB продемонстрировано его повышение в сравнении с терапией IP в подгруппах IIA и IIIА, что свидетельствует о большей поляризация иммунного ответа по T1 типу, что предполагает возможную элиминацию внутриклеточных патогенов.

Заключение

Избыточная продукция IL-12 p40 способствует преобладанию T2-ответа за счет увеличения продукции гомодимеров IL-12 p40, которые могут служить антагонистом T1-индуцирующего цитокина IL-12 p70.

Изменение уровня субтипов IL-12 p40 в сыворотке крови приводило к увеличению молекулярного отношения IL-12 p70 к p40, как выявило наше исследование. Мономерные субъединицы IL-12 p40 могут образовывать более стабильные гомодимеры IL-12 p40, которые, как известно, связываются с рецептором IL-12β1 и служат антагонистами для IL-12 p70. Субъединицы IL-12 p40 также связываются с p19, образовывая гетеродимер p40 / p19, известного как IL-23, который имеет биоактивность, аналогичную IL-12, но он не анализировался в нашем исследовании. Поскольку известно, что IL-23 связывает рецептор IL-12β1, возможно, что усиленная продукция гомодимеров IL-12 p40, вызванная окислительным стрессом, приводит к ингибированию активности этого цитокина [16].

Во всех исследуемых группах пациенток применение терапии оказало положительный эффект вне зависимости от препарата. Таким образом, во всех группах установлено повышение IL-12 и его субтипов p70 и p40, а так же снижение IL-13.Уровень IL-17А оставался высоким после терапии без статистически значимой разницы между подгруппами.

Анализ коэффициента IL-12 р70 / IL-12 р40 показал, что при применении терапии в комбинации с ST, в группах с вирусными и бактериальной ассоциациями (IIB и IIIB), коэффициент повышался более существенно. Выявлена поляризация иммунного ответа по T1 типу.

Благодарности

Авторы выражают признательность ректору ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России Шуматову Валентину Борисовичу, первому проректору ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России Транковской Лидии Викторовне, проректору ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России Елисеевой Екатерине Валерьевне, а также научному отделу ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России в лице руководителя Поддубного Евгения Александровича, за поддержку исследования в рамках программы кадрового резерва.

×

Об авторах

М. А. Черникова

ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ

Email: www.tanya.ru9292@mail.ru

ассистент кафедры нормальной и патологической физиологии

Россия, Владивосток

Е. В. Маркелова

ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ

Email: www.tanya.ru9292@mail.ru

д.м.н., профессор, заведующая кафедрой нормальной и патологической физиологии

Россия, Владивосток

Т. А. Невежкина

ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ

Автор, ответственный за переписку.
Email: www.tanya.ru9292@mail.ru

ассистент кафедры нормальной и патологической физиологии

Россия, Владивосток

Л. С. Матюшкина

ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ

Email: www.tanya.ru9292@mail.ru

к.м.н., доцент, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии

Россия, Владивосток

М. С. Тулупова

ООО «Парацельс»

Email: www.tanya.ru9292@mail.ru

к.м.н., главный врач

Россия, Владивосток

С. В. Кныш

ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ

Email: www.tanya.ru9292@mail.ru

к.м.н., доцент кафедры нормальной и патологической физиологии

Россия, Владивосток

К. Г. Шевченко

КГБУ «Надеждинская центральная районная больница»

Email: www.tanya.ru9292@mail.ru

врач – акушер-гинеколог

Россия, Владивосток

Список литературы

  1. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Таточенко В.К., Вишнева Е.А., Федосеенко М.В., Селимзянова Л.Р., Чемакина Д.С., Лобзин Ю.В., Харит С.М., Брико Н.И., Лопухов П.Д., Сухих Г.Т., Уварова Е.В., Прилепская В.Н., Поляков В.Г., Гомберг М.А., Краснопольский В.И., Зароченцева Н.В., Костинов М.П., Белоцерковцева Л.Д., Мельникова А.А., Батыршина Л.Р. Вакцинопрофилактика заболеваний, вызванных вирусом папилломы человека: позиции доказательной медицины. Обзор клинических рекомендаций // Вопросы современной педиатрии, 2017. Т. 16, № 2. С.107-117. [Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Tatochenko V.K., Vishneva E.A., Fedoseenko M.V., Selimzianova L.R., Chemakina D.S., Lobzin Yu.V., Kharit S.M., Briko N.I., Lopukhov P.D., Sukhikh G.T., Uvarova E.V., Prilepskaya V.N., Polyakov V.G., Gomberg M.A., Krasnopolskiy V.I., Zarochentseva N.V., Kostinov M.P., Belotserkovtseva L.D., Melnikova A.A., Batyrshina L.R. Vaccinal Prevention of the Diseases Caused by Human Papillomavirus: Evidence-Based Medicine. Review of Clinical Guidelines. Voprosy sovremennoy pediatrii = Issues of Modern Pediatrics, 2017, Vol. 16, no. 2, pp. 107-117. (In Russ.)]
  2. Барановская Е.И. Генотипы вируса папилломы человека у беременных // Иммунопатология, аллергология, инфектология, 2012. № 3. С. 56-62. [Baranovskaya E.I. Human papillomavirus genotypes in pregnant women. Immunopatologiya, allergologiya, infektologiya = Immunopathology, Allergology, Infectology, 2012, no. 3, pp. 56-62. (In Russ.)]
  3. Варламов Е.Е., Пампура Е.Е., Сухороков А.Н. Значение цитокинов в патогенезе атопического дерматита // Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2018. Т. 63, № 1. С. 28-33. [Varlamov E.E., Pampura E.E., Sukhorukov A.N. The significance of cytokines in the pathogenesis of atopic dermatitis. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii = Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics, 2018, Vol. 63, no. 1, pp. 28-33. (In Russ.)]
  4. Караулов А.В., Афанасьев С.С., Алешкин В.А., Воропаева Е.А., Афанасьев М.С., Несвижский Ю.В., Алешкин А.В., Метельская В.А., Гречишникова О.Г., Байракова А.Л., Егорова Е.А., Урбан Ю.Н., Евсегнеева И.В., Микрофлора, колонизационная резистентность слизистых и мукозальный иммунитет // Иммунология, 2015. Т. 36, № 5. С. 290-295. [Karaulov A.V., Afanasyev S.S., Aleshkin V.A., Voropaeva E.A., Afanasyev M.S., Nesvizskiy Yu.V. Aleshkin A.V., Metel’skaya V.A., Grechishnikova O.G., Bayrakova A.L., Egorova E.A., Urban U.N., Evsegneeva I.V. Microflora, colonization resistance of mucous membranes and mucosal immunity. Immunologiya = Immunologiya, 2015, Vol. 36, no. 5, pp. 290-295. (In Russ.)]
  5. Караулов А.В., Афанасьев М.С., Несвижский Ю.В., Афанасьев С.С., Воропаева Е.А., Борисова О.Ю., Воропаев А.Д., Борисова А.Б. Микробные патогены при урогенитальной инфекции беременных // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2019. № 6. С. 13-20. [Karaulov A.V., Afanasyev M.S., Nesvizh Yu.V., Afanasyev S.S., Voropaeva E.A., Borisova O.Yu., Voropaev A.D., Borisova A.B. Microbial pathogens in urogenital infection of pregnant women. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii, immunobiologii = Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology, 2019, no. 6, pp. 13-20. (In Russ.)]
  6. Караулов А.В., Земсков А.М., Земском В.М. Клиническая иммунология и аллергология. М.: МИА, 2002. 650 с. [Karaulov A.V., Zemskov A.M., Zemskov V.M. Clinical immunology and allergology]. Moscow: MIA, 2002. 650 p.
  7. Маркелова Е.В., Здор В.В., Романчук А.Л., Бирко О.Н. Матриксные металлопротеиназы: их взаимосвязь с системой цитокинов, диагностический и прогностический потенциал // Иммунопатология, аллергология, инфектология, 2016. № 2. C. 11-22. [Markelova E.V., Zdor V.V., Romanchuk A.L., Birko O.N. Matrix metalloproteinases: their relationship with the cytokine system, diagnostic and prognostic potential. Immunopatologiya, allergologiya, infektologiya = Immunopathology, Allergology, Infectology, 2016, no. 2, pp. 11-22. (In Russ.)]
  8. Маркелова Е.В., Тулупова М.С., Хамошина М.Б., Чепурнова Н.С., Невежкина Т.А. Роль мужского фактора при невынашивании беременности // Проблемы репродукции, 2020. Т. 26, № 4. С. 85-90. [Markelova E.V., Tulupova M.S., Khamoshina M.B., Chepurnova N.S., Nevezhkina T.A. The role of the male factor in miscarriage. Problemy reproduktsii = Problems of Reproduction, 2020, Vol. 26, no. 4, pp. 85-90. (In Russ.)]
  9. Мельников В.Л., Митрофанова Л.В., Мельников Л.В. Аутоиммунные заболевания: учебное пособие. П.: Изд-во ПГУ, 2015. 68 с. [Melnikov V. L., Mitrofanova N.N., Melnikov L.V. Autoimmune diseases: textbook]. Penza: Publishing House of PSU, 2015. 68 p.
  10. Радзинский В.Е. Прегравидарная подготовка: клинический протокол. М.: StatusPraesens, 2016. 80 с. [Radzinsky V.E. Pregravidar preparation: clinical protocol]. Moscow: StatusPraesens, 2016. 80 p.
  11. Самощенкова И.Ф., Гаранкина Р.Ю., Бобкова Е.А., Омельченко А.А. Изучение ассортимента противовирусных лекарственных препаратов с углубленным товароведческим анализом препарата «Нормомед» // Вестник Северо-Восточного федерального университета им. М.К. Аммосова. Серия: Медицинские науки, 2021. № 1 (22). С. 41-51. [Samoshchenkova I.F., Garankina R.Y., Bobkova E.A., Omelchenko A.A. The study of the assortment of antiviral drugs with an in-depth commodity analysis of the drug “Normomed”. Vestnik Severo-Vostochnogo federal`nogo universiteta im. M.K. Ammosova. Seriya: Meditsinskie nauki = M. Ammosov Bulletin of the Northeastern Federal University. Series: Medical Sciences, 2021, no. 1 (22), pp. 41-51. (In Russ.)]
  12. Соснова Е.А. Прегравидарная подготовка пациенток с вирусными инфекциями // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2011. № 5 (10). С. 4-8. [Sosnova E.A. Pregravidar preparation of patients with viral infections. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii = Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology, 2011, no. 5 (10), pp. 4-8. (In Russ.)]
  13. Хаитов Р.М., Гариб Ф.Ю. Иммунология: атлас. 2-е изд., обновленное. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. 416 с. [Khaitov R.M., Garib F.Yu. Immunology: Atlas. 2nd ed., updated]. Moscow: GEOTAR-Media, 2020. 416 p.
  14. Harpur C.M., Kato Yu., Dewi S.T., Stankovic S., Johnson D.N., Bedoui S., Whitney P.G., Lahoud M.H., Caminschi I., Heath W.R., Brooks A.G., Gebhardt T. Classical Type 1 Dendritic Cells Dominate Priming of Th1 Responses to Herpes Simplex Virus Type 1 Skin Infection. J. Immunol., 2019, Vol. 20, no. 3, pp. 653-663.
  15. Huang X.L., Zhang L., Duan Y., Wang Y.J., Wanga J. Association of pentraxin 3 with autoimmune diseases: a systematic review and meta-analysis. Arch. Med. Res., 2016, Vol. 47, no. 3, pp. 223-231.
  16. Marks E., Naudin C., Nolan G., Goggins B.J., Burns G., Mateer S.W., Latimore J.K., Minahan K., Plank M., Foster P.S., Callister R., Veysey M., Walker M.M., Talley N.J., Radford-Smith G., Keely S. IL-12p40 by HIF controls Th1/Th17 responses to prevent mucosal inflammation. Mucosal Immunol., 2017, Vol. 10, no. 5, pp. 1224-1236.
  17. Mezouar S., Lepidi H., Osman O.I., Gorvel J-P., Raoult D., Mege J-L., Bechah Y. T-Bet Controls Susceptibility of Mice to Coxiella burnetii Infection. Front. Microbiol., 2020, Vol. 11, 1546. doi: 10.3389/fmicb.2020.01546.
  18. Pereira N., Kucharczyk K.M., Estes J.L, Gerber R.S., Lekovich J.P., Elias R.T., Spandorfer S.D. Human papillomavirus infection, infertility, and assisted reproductive outcomes. J. Pathog., 2015, Vol. 2015, 578423. doi: 10.1155/2015/578423.
  19. Sliva J., Pantzartzi C.N., Votava M. Inosine pranobex: a key player in the game against a wide range of viral infections and non-infectious diseases. Adv. Ther., 2019, Vol. 36, no. 8, pp. 1878-1905.
  20. Zhu X., Zhu J. CD4 T helper cell subsets and related human immunological disorders. Int. J. Mol. Sci., 2020, Vol. 21, no. 21, 8011. doi: 10.3390/ijms21218011.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Черникова М.А., Маркелова Е.В., Невежкина Т.А., Матюшкина Л.С., Тулупова М.С., Кныш С.В., Шевченко К.Г., 2022

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № 77 - 11525 от 04.01.2002.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах