Характеристика взаимосвязи факторов врожденного иммунитета и результатов оценки нейрокогнитивной функции у людей, живущих с ВИЧ: промежуточные результаты исследования

Полный текст

Введение

С момента обнаружения первого случая ВИЧ-инфекции в России в 1987 году, показатели неумолимо росли и на конец 2021 года составляло более 1,5 млн случаев. Более 400 тысяч человек умерло за весь период наблюдения, при этом лишь 68% людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), состояло на диспансерном учете в 2021 году, а получало антиретровирусную терапию (АРТ) – 82% [2]. Несмотря на активно реализуемую политику профилактики и просвещения о проблеме ВИЧ-инфекции, эпидемиологическая картина остается тревожной. А учитывая длительный период субклинического течения инфекции и низкие охваты тестирования среди уязвимых групп населения, можно полагать, что реальная заболеваемость ВИЧ инфекцией значительно превышает задокументированные значения. В тоже время даже среди получающих терапию ЛЖВ, остается высоким процент случаев прогрессирования заболевания, связанный как с низкой приверженностью к терапии, так и с иными факторами [8].

ВИЧ-инфекция тесно связана с поражением нервной системы, и, даже несмотря на применение антиретровирусной терапии, остается высокий риск развития неврологических осложнений. ВИЧ поражает преимущественно CD4⁺Т-лимфоциты и клетки моноцитарно/макрофагального происхождения, что приводит к активной диссеминации возбудителя по всему организму, с последующим развитием хронического мультисистемного воспаления – процесса, реализуемого через несколько различных механизмов, включающих в себя как неадекватный ответ иммунной системы на кишечную микробиоту, так и активацию иммунной системы на фоне АРТ с последующим формированием синдрома восстановления иммунитета [1, 14]. Учитывая ограниченную проницаемость гематоэнцефалического барьера, возможность его поражения как напрямую белками ВИЧ-инфицированных клеток, так и опосредованно иммунной системой, путем индукции выработки медиаторов воспаления, вовлечение центральной нервной системы в патогенез ВИЧ-инфекции остается лишь вопросом времени. Применение АРТ по мнению большинства авторов может благоприятно сказаться на целостности гематоэнцефалического барьера, однако, существуют и противоположные мнения, базирующиеся на церебро- и вазотоксичности препаратов, что делает вопрос адекватной терапии ВИЧ-ассоцированных поражений центральной нервной системы трудноразрешимым в настоящее время [6, 7, 10].

ВИЧ-ассоциированные нейрокогнитивные расстройства (ВАНР) – это полиэтиологичное патологическое состояние, связанное с прямым и опосредованным поражение нейронов при ВИЧ-инфекции и основанное на трех основных диагностических категориях: бессимптомные нейропсихологические расстройства (БНР); легкие нейрокогнитивные расстройства (ЛНР) и ВИЧ-ассоциированная деменция [5]. Особо важное место занимают первые две категории, по причине того, что при БНР или ЛНР качество жизни ЛЖВ остается достаточно сохранным и чаще всего не выявляется в быту или на рабочем месте. Это обуславливает высокую важность нейрокогнитивных тестов для данной категории пациентов, однако, в определенной степени, является и «ловушкой», для специалиста, проводящего диагностику. Результаты подобных исследований, особенно при маловыраженных изменениях, сильно подвержены факторам образованности пациента, возраста, этнического происхождения, воспитания, поэтому однократное тестирование без оценки динамики может быть недостаточно точным и не продемонстрировать адекватную чувствительность, что обуславливает отсутствие единого мнения о том, какой набор тестов и шкал следует использовать в случае ВАНР [12].

Роль взаимодействия врожденной иммунной системы и медиаторов нервной системы при вирусных инфекциях позволяет предположить, что у людей, склонных к развитию БНР или ЛНР при ВИЧ-инфекции могут быть выявлены специфические изменения в содержании, а также соотношении про- и противовоспалительных цитокинов, – одних из наиболее полипотентных медиаторов иммунной регуляции [3, 4].

Цель исследования – охарактеризовать особенности сывороточного содержания и взаимосвязи показателей факторов врожденного иммунитета с результатами нейрокогнитивного тестирования у людей, живущих с ВИЧ.

Материалы и методы

В исследование было включено 123 человека, из которых 93 человека – люди, живущие с ВИЧ-инфекцией, разделенные на 3 группы по стадиям ВИЧ-инфекции, согласно Российской классификации ВИЧ-инфекции; 30 человек – группа условно здоровых добровольцев, сопоставимых по возрасту и полу с представителями основных групп и представляющая группу контроля. Основные группы представлены пациентами, находящимися на амбулаторном лечении в Центре профилактики и борьбы со СПИД ГБУЗ ККБ № 2 г. Владивостока: группа I – пациенты с ВИЧ-инфекцией, стадия 3; группа II – пациенты с ВИЧ-инфекцией, стадия 4А, фаза ремиссии; группа III – пациенты с ВИЧ-инфекцией, стадия 4А, фаза прогрессии. Характеристика участников исследования представлена в таблице 1. У всех участников исследования было исключено наличие острых заболеваний, обострения иных хронических заболеваний. Определение содержания IL-1β, IL-10 в сыворотке венозной крови осуществлялось методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА), с использованием анализатора Multiscan, наборов реактивов R&D Systems (каталожные номера DY217B, DY201). Уровень CD4⁺Т-лимфоцитов определялся методом проточной цитометрии. Нейрокогнитивное тестирование с использованием таблиц Шульте, теста Мюнстерберга проводилось медицинским психологом, согласно общепринятым методикам. Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с использованием программы IBM SPSS Statistics 26 методами непараметрической статистики. Нормальность распределения оценивалась методом Колмогорова–Смирнова, достоверность различий между сравниваемыми группами с использованием медианного критерия, U-критерия Манна–Уитни. Оценка корреляционных связей оценивалась с использованием корреляционного критерия Спирмена.

 

ТАБЛИЦА 1. ХАРАКТЕРИСТИКА УЧАСТНИКОВ ИССЛЕДОВАНИЯ, Me (Q_0,25-Q_0,75)

TABLE 1. CHARACTERISTICS OF SURVEY PARTICIPANTS, Me (Q_0.25-Q_0.75)

Показатель Parameter	Группа контроля (Г-0) Control group (G-0)	Группа I 3-я стадия (Г-1) Group I Stage 3 (G-1)	Группа II 4А стадия, ремиссия (Г-2) Group II Stage 4A, remission (G-2)	Группа III 4А стадия, прогрессия (Г-3) Group II Stage 4A, progression (G-3)
Количество, человек Amount, peoples	30	20	58	15
Половой состав группы, мужчин / женщин Gender composition of the group, male / female	15/15	10/10	29/29	10/5
Возраст, лет Age, years	35,5 (29,0-47,5)	37,5 (29,5-45,5)	43,5 (35,75-49,00)	38,0 (36,0-46,0)
Срок болезни, лет Duration of illness, years	–	2,0 (1,0-4,5)	8,0 (4,00-15,25)	4,0 (0,5-6,0)

 

Результаты и обсуждение

Значения исследуемых показателей у участников групп представлено в таблице 2. Выявлено достоверное повышение содержания IL-10 в сыворотке крови представителей основных групп в сравнении с группой контроля, а также в группе III в сравнении со значениями из групп I и II. Уровни IL-1β, CD4⁺Т-лимфоцитов были достоверно ниже в группе III, в сравнении со всеми остальными группами. Показатель эффективности работы, определяемый в тесте с таблицами Шульте, был снижен во всех группах, относительно группы контроля, с достоверным преобладанием результатов, полученных в группах I и II над результатами участников из группы III. Результат теста Мюнстерберга был в равной степени снижен во всех основных группах относительно значений, полученных в группе контроля. При оценке коэффициента Спирмена было установлено наличие различных профилей корреляционных связей в зависимости от стадии заболевания, данные представлены в таблице 3.

 

ТАБЛИЦА 2. ЗНАЧЕНИЯ ИССЛЕДУЕМЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ОСНОВНЫХ ГРУПП, УЧАСТВУЮЩИХ В ИССЛЕДОВАНИИ, Me (Q_0,25-Q_0,75)

TABLE 2. VALUES OF STUDIED PARAMETERS IN MAIN GROUPS, PARTICIPATING IN THE SURVEY, Me (Q_0.25-Q_0.75)

Показатель Parameter	Группа контроля (Г-0) Control group (G-0)	Группа I 3-я стадия (Г-1) Group I Stage 3 (G-1)	Группа II 4А стадия, ремиссия (Г-2) Group II Stage 4A, remission (G-2)	Группа III 4А стадия, прогрессия (Г-3) Group II Stage 4A, progression (G-3)	p-значение p-value
IL-10, пг/мл IL-10, pg/mL	8,17 (3,32-15,37)	17,86* (12,34-17,86)	14,13* (6,79-26,52)	40,28* (14,26-55,89)	p1-p2 > 0,05 p1-p3 < 0,01 p2-p3 < 0,01
IL-1β, пг/мл IL-1β, pg/mL	1,23 (0,79-2,26)	1,73 (1,25-2,09)	1,47 (1,07-2,18)	1,19* (0,89-1,28)	p1-p2 > 0,05 p1-p3 < 0,01 p2-p3 < 0,05
CD4, клеток/мкл CD4, cells/ìL	1020 (910-1300)	625,5* (500,50-857,75)	637,5* (354,75-885,00)	252,0* (90,0-309,0)	p1-p2 > 0,05 p1-p3 < 0,01 p2-p3 < 0,01
Эффективность работы, с Effectiveness of work, sec	36,4 (31,5-39,8)	41,5* (37,90-46,95)	44,9* (38,2-54,4)	45,2* (38,8-59,2)	p1-p2 < 0,05 p1-p3 < 0,05 p2-p3 > 0,05
Тест Мюнстерберга, слов Munsterberg Test, words	21 (19,0-24,0)	15* (13,0-17,0)	15* (12,0-18,0)	15* (11,0-17,0)	p1-p2 > 0,05 p1-p3 > 0,05 p2-p3 > 0,05

Примечание. * – cтатистическая достоверность различий с группой контроля: p < 0,05.

Note. *, statistical significance of differences with the control group: p < 0.05.

 

ТАБЛИЦА 3. ЗНАЧЕНИЯ КОЭФФИЦИЕНТА КОРРЕЛЯЦИИ СПИРМЕНА МЕЖДУ ИССЛЕДУЕМЫМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ В ОСНОВНЫХ ГРУППАХ, УЧАСТВУЮЩИХ В ИССЛЕДОВАНИИ

TABLE 3. VALUES OF SPEARMEN CORRELATION COEFFICIENT BETWEEN STUDIED PARAMETER IN MAIN GROUPS

Группа Group		IL-1β	IL-10	CD4	Срок болезни Duration of illness	Тест Мюнстерберга, слов Munsterberg Test, words
Группа I 3-я стадия (Г-1) Group I Stage 3 (G-1)	IL-1β	1,000	-0,314	-0,036	0,805*	-0,195
	IL-10	-0,314	1,000	-0,200	-0,265	-0,138
	CD4	-0,036	-0,200	1,000	-0,449*	0,022
	Срок болезни Duration of illness	0,805*	-0,265	-0,449*	1,000	0,029
	Тест Мюнстерберга, слов Munsterberg Test, words	-0,195	-0,138	0,022	0,029	1,000
Группа II 4А стадия, ремиссия (Г-2) Group II Stage 4A, remission (G-2)	IL-1β	1,000	0,100	-0,300	-0,616	-0,092
	IL-10	0,100	1,000	-0,900*	-0,667*	-0,155
	CD4	-0,300	-0,900*	1,000	0,014	0,194*
	Срок болезни Duration of illness	-0,616	-0,667*	0,014	1,000	0,094
	Тест Мюнстерберга, слов Munsterberg Test, words	-0,092	-0,155	0,194*	0,094	1,000
Группа III 4А стадия, прогрессия (Г-3) Group II Stage 4A, progression (G-3)	IL-1β	1,000	0,300	-0,346	-0,443*	0,975*
	IL-10	0,300	1,000	-0,196	-0,201	-0,051*
	CD4	-0,346	-0,196	1,000	0,205	0,376
	Срок болезни Duration of illness	-0,443*	-0,201	0,205	1,000	-0,112
	Тест Мюнстерберга, слов Munsterberg Test, words	0,975*	-0,051*	0,376	-0,112	1,000

Примечание. * – корреляция значима на уровне p < 0,05.

Note. *, correlation is significant at the level of p < 0,05.

 

Дискуссия об уровне IL-1β продолжает проблему дисбаланса про- и противовоспалительных цитокинов, вызванного ВИЧ. Классический взгляд сфокусирован на негативной роли IL-1β в патогенезе как ВАНР, так и самой ВИЧ-инфекции и, в большинстве исследований, отмечается преобладание уровня данного цитокина в сыворотке ЛЖВ, его снижение на фоне АРТ, однако без достижения контрольных цифр [11]. На данном этапе исследования нами было выявлено снижение уровня IL-1β только в группе III, на фоне прогрессирования заболевания. Учитывая отрицательную корреляцию показателя IL-1β с сроком болезни, а также его сильную положительную связь с результатом теста Мюнстерберга, мы можем предполагать, что данный цитокин играет различную роль в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции и нельзя исключать его нейропротективную функцию на поздних этапах болезни.

Мнения о роли IL-10 при хронических вирусных инфекциях в целом, и ВИЧ-инфекции в частности, разнятся. В широком круге исследований обсуждается протективная роль данного цитокина, направленная на сохранение уровня CD4⁺Т-лимфоцитов и влияющая на благоприятный прогноз АРТ [13]. Однако в течение последних трех лет, на фоне активного применения высокоактивной АРТ, появились исследования, демонстрирующие иную картину. По мнению ряда авторов, высокий уровень IL-10 ассоциирован с индукцией персистенции ВИЧ в лимфатических узлах и иных резервуарах в человеческом организме [9]. Данные представленные в нашем исследовании позволяют признать вероятность существования негативного влияния IL-10 на патогенез ВИЧ-инфекции и ВАНР, что следует как из общего значимого повышения уровня IL-10 в группе III, так и наличия отрицательной корреляционной связи в этой группе между данным цитокином и показателем Теста Мюнстерберга, который позволяет судить о нарушении в одном из основных когнитивных доменов. Неоднозначная картина отрицательной корреляционной связи между уровнем IL-10 и давностью заболевания зафиксирована в группе II, в которой на фоне АРТ достигнута ремиссия, что вероятно может быть свидетельством эффективности терапии и благоприятным признаком, в долгосрочной перспективе. В пользу данного суждения свидетельствует и наличие сильной отрицательной связи между уровнем IL-10 и количеством CD4⁺Т-лимфоцитов в данной группе, что, учитывая достоверное преобладание последних в этой группе над значениями, зафиксированными у пациентов из группы III, также может служить демонстрацией подавления продукции IL-10 на фоне ремиссии ВИЧ-инфекции.

Заключение

На текущем этапе исследования зафиксировано наличие ряда особенностей в состоянии врожденной иммунной системы, уровня CD4⁺Т-лимфоцитов и нейрокогнитивного статуса ЛЖВ. Зарегистрированные корреляционные связи, различающиеся в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции подчеркивают сложность и многокомпонентность патогенеза данного заболевания и связанных с ним нарушений в нервной системе – ВАНР. Важным является также то, что у всех обследованных пациентов, не зависимо от стадии болезни, отмечалось ухудшение результатов нейрокогнитивных тестов, что подчеркивает влияние ВИЧ инфекции на состояние высшей нервной деятельности и требует дальнейшего, углубленного исследования. В рамках данного исследования планируется увеличить численность групп и расширить перечень исследуемых показателей врожденной иммунной системы и их ассоциации со состоянием нейрокогнитивных функций ЛЖВ.

Благодарности

Авторы выражают признательность ректору ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России Шуматову Валентину Борисовичу, первому проректору ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России Транковской Лидии Викторовне, проректору ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России Елисеевой Екатерине Валерьевне, а также заведующему кафедрой, д-ру мед. наук, профессору Маркеловой Елене Владимировне, за поддержку исследования в рамках внутривузовского научного гранта и программы кадрового резерва.

Об авторах

С. В. Кныш

ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ

Автор, ответственный за переписку.
Email: immunolog.vl@gmail.com

к.м.н., доцент кафедры нормальной и патологической физиологии

Россия, Владивосток

Л. Ф. Скляр

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского»

Email: immunolog.vl@gmail.com

д.м.н., профессор кафедры инфекционных болезней

Россия, Москва

Ю. С. Черкасова

ГБУЗ «Краевая клиническая больница № 2»

Email: immunolog.vl@gmail.com

медицинский психолог

Россия, Владивосток

А. А. Черникова

ГБУЗ «Краевая клиническая больница № 2»; ФГАОУ ВО «Дальневосточный федеральный университет»

Email: immunolog.vl@gmail.com

к.м.н., и. о. заместителя главного врача по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями; доцент Школы Медицины 

Россия, Владивосток; Владивосток

А. А. Кныш

ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ

Email: immunolog.vl@gmail.com

студентка факультета общественного здоровья

Россия, Владивосток

Т. А. Невежкина

ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ

Email: immunolog.vl@gmail.com

ассистент кафедры нормальной и патологической физиологии

Россия, Владивосток

Е. А. Чагина

ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ

Email: immunolog.vl@gmail.com

к.м.н., доцент кафедры нормальной и патологической физиологии

Россия, Владивосток

Список литературы

Дополнительные файлы