Прогнозирование состояния иммунного статуса при использовании базовой терапии и тималина у тяжелобольных COVID-19

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

При новой коронавирусной инфекции CОVID-19 наблюдаются значительные изменения со стороны клеточного и гуморального иммунитета. А в случае тяжелого течения развивается «цитокиновый шторм», сопровождаемый значительным повышением уровня провоспалительных цитокинов, нередко сменяемый супрессией иммунного ответа. При этом прогнозирование иммунного статуса является актуальнейшей задачей, позволяющей своевременно корректировать используемую терапию.

Цель – выявление возможности прогнозирования сдвигов в состоянии иммунной системы на шестой день заболевания COVID-19 при использовании стандартной терапии и при добавлении в схему лечения иммунокорректора тималина.

Исследование проведено на 87 пациентах с тяжелым течением COVID-19. Все пациенты были разделены на 2 группы: 1 – контроль (базовая схема лечения), и 2 – (базовая схема лечения и тималин, 10 мг, 1 раз в сутки в течение 5 суток, внутримышечно). Оценка тяжести течения COVID-19 и базовая схема лечения пациентов соответствовали актуальной версии временных методических рекомендаций Минздрава РФ «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19». Лабораторные исследования: общий анализ крови, показатели иммунограммы с расчетом соотношения отдельных видов лейкоцитов, – проводили в динамике на 1-е и 6-е сутки наблюдения. Статистический анализ выполнен с помощью скриптов специализированного языка статистического анализа R (http://cran.r-project.org) версии 4.1.3. Анализ динамики показателей крови реализован методом бинарной классификации. С помощью ROC-анализа производилась классификация изменений исследуемых показателей клеточного иммунитета.

Установлено, что при базовой терапии тяжелобольных COVID-19 не наступало восстановления иммунного статуса на 6-й день от начала лечения. При этом с оценкой «слабо» можно лишь говорить о вероятном прогнозировании увеличения числа WBC и MON, уменьшения CD4+, NK и CD8+perNK а также соотношения CD4+/CD8+. Добавлении к базовой терапии тималина в значительной степени сопровождается нормализацией иммунограммы, и при этом с оценкой «отлично» можно прогнозировать увеличение числа Т-LIM, в том числе CD4+ и B-LIM, а с оценкой «хорошо» – повышение общего числа LIM, а также CD8+, HLA-CD3+DR+ и NK.

Полученные данные у тяжелобольных COVID-19 позволяют с большой долей вероятности прогнозировать изменения иммунного статуса, а, следовательно, и течения заболевания.

Полный текст

Введение

Известно, что в процессе развития новой коронавирусной инфекции CОVID-19, независимо от штамма SARS-CoV2, ее вызвавшего, наблюдаются значительные изменения со стороны клеточного и гуморального иммунитета. У тяжелобольных COVID-19 развивается так называемый «Цитокиновый шторм», характеризующийся в основном резким увеличением концентрации провоспалительных цитокинов (IL-á и IL-â, IL- 6, IL-8, TNFá и др.), который у значительной части больных способен перейти в депрессию иммунного ответа [2, 10, 11, 14, 20, 25]. Вместе с тем, от сдвигов в иммунной системе во многом зависит тяжесть течения и исход COVID-19. Показано, что при возникновении «цитокинового шторма» развивается эндотелиальная дисфункция, сопровождаемая воспалительными изменениями эндотелия, что не только может привести к тромбозу мелких и крупных кровеносных сосудов, но и развитию полиорганной недостаточности – ПОН [4, 13, 22, 23].

В терапии среднетяжелых и тяжелых форм CОVID-19 в настоящее время применяются различные иммунокорректоры, в том числе иммуномодулятор широкого спектра действия, комплекс полипептидов с ММ до 10 000, выделенный из вилочковой железы – тималин [3, 7, 15, 16, 17]. Тималин, как известно, не только способствует нормализации клеточного и гуморального иммунитета при самых различных патологических состояниях, но и ликвидирует наличие тромбоопасных состояний [4, 8, 15]. Однако до сих пор не разработаны методы, которые позволяли бы предвидеть, какие изменения произойдут в иммунной системе, а, следовательно, и возможный исход заболевания COVID-19 при использовании тималина.

В то же время решение поставленных задач классификации исследуемых показателей делает необходимым выбирать пороговое значение анализируемого параметра для отнесения наблюдений (пациентов) к рассматриваемым в поставленной задаче классам. С этой целью мы решили воспользоваться ROC-кривой, применяемой для представления результатов двоичной классификации и оценки эффективности классификации. ROC-кривая показывает зависимость правильно классифицированных положительных от количества неверно классифицированных отрицательных исходов. При этом чаще используют относительные показатели чувствительности (доля правильно классифицированных положительных исходов) и специфичности (доля правильно классифицированных отрицательных исходов). В биомедицинских исследованиях ROC-анализ чаще всего применяется для решения задач оценки прогностических моделей (бинарной логистической регрессии, дискриминантного анализа). Однако задачи классификации не ограничиваются прогностическими (оценкой наступления результата по признаку, исследованному до его наступления), но могут выполнять роль диагностических (оценкой скрытого результата по признаку, исследованному после его наступления) и лечебных (оценкой эффективности лечебных процедур по признаку, определяемому до и после лечения). В связи с приведенными сведениями нами выделялись два результирующих класса: до лечения (1-й день) и после лечения (6-й день).

Целью настоящего исследования явилось выявление возможности прогнозирования сдвигов в состоянии иммунной системы на шестой день заболевания COVID-19 при использовании стандартной терапии и при добавлении в схему лечения иммунокорректора тималина.

Материалы и методы

Выполнено ретроспективное исследование у 87 пациентов с COVID-19, течение которого соответствовало критериям тяжелого течения коронавирусной инфекции в соответствии с актуальной версией временных методических рекомендаций Минздрава РФ «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19». Все пациенты были разделены на 2 группы: 1 – контроль (базовая схема лечения – соответствовала актуальной версии временных методических рекомендаций Минздрава РФ «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19» – https://стопкоронавирус.рф/fo/ofdoc/who), куда вошло 44 человека в возрасте 62±13,4 г., и 2 – (базовая схема лечения и тималин, 10 мг, 1 раз в сутки в течение 5 суток, внутримышечно) включала 43 больных в возрасте 61,3±10,1 г. Для принятия решения о применении тималина дополнительно к базовой терапии принимались во внимание клинические критерии тяжелого течения COVID-19, снижение числа лейкоцитов < 3,0 × 109/л, числа лимфоцитов < 0,75 × 109/л. Все лабораторные исследования, включая общий анализ крови и показатели иммунограммы, проводили перед введением препаратов и на 6-е сутки от начала их применения. В исследование не включались пациенты с тромбоцитопенией, повышением уровня трансаминаз, почечной недостаточностью, исходными иммунодефицитами, онкопатологией.

Все больные находились на лечении в моностационаре на базе ГУЗ «Городская клиническая больница № 1» г. Читы в июне-августе 2020 г. Госпитализация всех включенных в исследование лиц проводилась с 6-го по 10-й дни с момента появления симптомов заболевания. Все проводимые мероприятия соответствовали этическим стандартам, разработанным на основе Хельсинкской декларации всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2008 г, и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 № 266. Получено положительное решение локального этического комитета ФГБОУ ВО Читинская государственная медицинская академия МЗРФ протокол № 102 от 15.05.2020. На использование в лечении тималина оформлялось информированное добровольное согласие пациента.

Подсчет общего числа лейкоцитов, лимфоцитов и моноцитов производили на гемоанализаторе PENTRA-80 Horiba ABX Diagnostics (США). Содержание субпопуляций лимфоцитов (Т-лимфоциты, В-лимфоциты, CD4+, CD8+, CD3+HLA-DR, NKT, CD8+perNKT) определяли методом проточной цитофлуометрии на анализаторе Beckman Coulter (США), используя набор для мультиплексного анализа LEGENDplex™ HU Immune Checkpoint Panel 1 Beckman Coulter (США). Исследования показателей крови проведены на 1-й и 6-й дни терапии в контроле или на следующий день после отмены тималина. При этом общепринятая терапия осуществлялась до конца пребывания больного в стационаре.

Статистический анализ выполнен с помощью скриптов специализированного языка статистического анализа R (http://cran.r-project.org) версии 4.1.3 [20]. Анализ динамики показателей крови выполнен методом бинарной классификации. В качестве детерминируемых классов выступили состояния пациента до лечения (1-й день) и после цикла терапии (6-й день). Классифицирующая способность каждого показателя крови определялась методом ROC анализа. При построении ROC-кривой происходит изменение величины (порога) исследуемого показателя крови, при принятии решения о принадлежности к классу и на заданном пороге по экспериментальным данным рассчитывается чувствительность и специфичность оценки. Цикл ROC-анализа начинается с 0% чувствительности и 100% специфичности, заканчивается при 100% чувствительности, 0% специфичности. В ходе этой процедуры строится ROC-кривая и определяется точка баланса чувствительности/специфичности, в которой эти показатели максимальны. Полученная в этой точке величина исследуемого признака может считаться оптимальным порогом, выше (или ниже, в зависимости от направления изменения признака) которого проявляется влияние исследуемой терапии. Расчет показателя площади под кривой AUC (Area Under Curve) проводился методом численного интегрирования по правилу Симпсона [24]. Экспертная шкала классификации принималась в следующем виде: 90-100% – отличная; 80-90% – хорошая; 70-80% – приемлемая; 60-70% – слабая; 50-60% – неудовлетворительная [6, 9, 12, 18]. Показатели AUC представлены в рамках 95% доверительных интервалов. Пороговые точки нанесены непосредственно на ROC-кривые.

Результаты

Наши наблюдения показали, что в контроле сдвиги в исследуемых показателях общего анализа крови и иммунограммы на 6-й день терапии практически не изменяются. С оценкой «слабо» можно лишь говорить о возможном прогнозировании увеличения числа WBC и MON, уменьшении CD4+, NK и CD8+perNK (рис. 1, 2), а также соотношения CD4+/CD8+, (рис. 1, 2). Лишь количество NKT на 6-й день в контроле уменьшалось с оценкой «удовлетворительно».

 

Рисунок 1. ROC-кривые оценки изменения лейкоцитарного пула при использовании традиционной схемы лечения

Примечание. Легенда содержит тип линии, название отображаемого параметра, рассчитанную площадь под кривой (AUC) и ее 95% доверительный интервал.

 

Рисунок 2. ROC-кривые оценки изменения Т-клеток при использовании традиционной схемы лечения

Примечание. См. примечание к рисунку 1.

 

При исследовании соотношения отдельных видов лейкоцитов с оценкой «слабо» можно было прогнозировать увеличение CD4+/CD8+ и уменьшение CD8+/NK, с оценкой «удовлетворительно» увеличение CD8+/CD8+perNK и с оценкой «хорошо» NK/NKT (рис. 3).

 

Рисунок 3. ROC-кривые оценки изменения клеточных соотношений при использовании традиционной схемы лечения

Примечание. См. примечание к рисунку 1.

 

Таким образом при базовой терапии сдвиги в исследуемых показателях общего анализа крови, иммунограммы и соотношения отдельных видов лейкоцитов не существенны и не способны оказать значительного влияния на результаты лечение тяжело больных COVID-19.

Иное наблюдается при использовании тималина (рис. 4, 5). Так, на 6-й день (на следующие сутки после его отмены) можно с оценкой «отлично» прогнозировать увеличение числа Т-LIM, в том числе CD4+ и B-LIM, а с оценкой «хорошо» – повышение общего числа LIM, а также CD8+, HLA-CD3+DR+ и NK. С оценкой «удовлетворительно» можно строить прогнозы возрастания числа MON, CD8+perNKT. Наконец, с оценкой «слабо» можно судить об увеличении WBC и NK-клеток.

 

Рисунок 4. ROC-кривые оценки изменения лейкоцитарного пула при использовании тималина

Примечание. См. примечание к рисунку 1.

 

 

Рисунок 5. ROC-кривые оценки изменения Т-клеток при использовании тималина

Примечание. См. примечание к рисунку 1.

 

Исследование соотношения отдельных видов лимфоцитов и их субпопуляций при использовании тималина на 6-й день показало, что с оценкой «слабо» можно лишь прогнозировать увеличение NK/NKT и уменьшение T-LYM/CD3+HLA-DR+ (рис. 6).

 

Рисунок 6. ROC-кривые оценки изменения клеточных соотношений при использовании тималина

 

Следовательно, соотношение отдельных популяций и субпопуляций лимфоцитов не может играть существенной роли в предсказании сдвигов в иммунограмме на 6-й день при использовании тималина.

Обсуждение

Одной из важнейших задач терапии COVID-19 является ликвидация «цитокинового шторма», приводящая к нормализации состояния клеточного и гуморального иммунитета [1, 7, 10, 22, 25]. Отсюда невольно возникает предположение, что исследования, направленные на прогнозировании иммунного статуса, позволят не только предвидеть исход заболевания, но и своевременно вмешиваться в тактику терапии.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что при базовой терапии тяжелобольных COVID-19 не прогнозировалась тенденция и не наступало восстановление иммунного статуса на 6-й день от начала применяемого лечения, что в значительной степени является причиной затяжного, неблагоприятного течения пневмонии при COVID-19 и фактором развития тромботических осложнений.

При добавлении к базовой терапии пятидневного курса тималина можно с большой долей вероятности с оценками «отлично», прогнозировать увеличение числа Т-LIM, в том числе CD4+ и B-LIM, а с оценкой «хорошо» – повышение общего числа LIM, а также CD8+, HLA-CD3+DR+ и NK. С оценкой «удовлетворительно» можно строить прогнозы возрастания числа MON и CD8+perNKT

Как показывают многочисленные исследования [2, 7, 14, 15, 16, 17], иммунокорректор тималин, используемый в терапии COVID-19, как правило, способствует нормализации не только клеточного и гуморального иммунитета, но и системы гемостаза, за счет чего и наступает улучшение состояния больных, снижение летальности, уменьшение частоты тромботических и других осложнений. Полученные прогностические сведения о возможных изменениях основных показателей иммунограммы в результате применения тималина во многом могут определить дальнейшую тактику терапии больных с тяжелым течением COVID-19 и иных вирусных инфекций.

Выводы

  1. При базовой терапии тяжелобольных COVID-19 по исходным показателям общего анализа крови, иммунограммы и соотношению различных видов лейкоцитов на шестой день лечения нельзя прогнозировать сдвиги в иммунограмме и возможный исход патологического процесса.
  2. В случае присоединения к базовой терапии пятидневного курса тималина можно с высокой долей вероятности говорить о том, как на шестой день изменятся показатели клеточного иммунитета, и на этом основании строить дальнейшую тактику терапии.
×

Об авторах

Борис Ильич Кузник

ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ; Инновационная клиника «Академия здоровья»

Email: bi_kuznik@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2502-9411

д.м.н., профессор кафедры нормальной физиологии ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ; Инновационная клиника «Академия здоровья»

Россия, г. Чита; г. Чита

Юрий Николаевич Смоляков

ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ; Инновационная клиника «Академия здоровья»

Email: smolyakov@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-7920-7642

к.м.н., доцент, заведующий кафедрой медицинской физики и информатики ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ; Инновационная клиника «Академия здоровья»

Россия, г. Чита; г. Чита

Константин Геннадьевич Шаповалов

ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ; ГУЗ «Городская клиническая больница № 1», г. Чита

Email: shkg26@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3485-5176

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ; ГУЗ «Городская клиническая больница №1»

Россия, г. Чита; г. Чита

Павел Петрович Терешков

ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ

Email: tpp6915@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8601-3499

к.м.н., заведующий лабораторией экспериментальной и клинической биохимии и иммунологии ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ

Россия, г. Чита

Валерий Анатольевич Коннов

ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ

Email: vlrknv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3540-178X

к.м.н., доцент кафедры анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ

Россия, г. Чита

Наталья Иосифовна Чалисова

АННО ВО НИЦ «Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии»; ФГБУН «Институт физиологии имени Павлова» Российской академии наук

Автор, ответственный за переписку.
Email: ni-chalisova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2371-0043

д.б.н., профессор, ведущий научный сотрудник группы пептидной регуляции старения ФГБУН «Институт физиологии имени Павлова» Российской академии наук; ведущий научный сотрудник лаборатории онкогеронтологии отдела биогеронтологии АННО ВО НИЦ «Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии»

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Кузник Б.И., Хавинсон В.Х., Линькова Н.С. COVID-19: влияние на иммунитет, систему гемостаза и возможные пути коррекции // Успехи физиологических наук, 2020. Т. 51, № 4. С. 51-63. [Kuznik B.I., Khavinson V.Kh., Linkova N.S. COVID-19: effect on immunity. homeostasis system and the correction possible ways. Uspekhi fiziologicheskikh nauk = Advances in Physiological Sciences, 2020, Vol. 51, no. 4, pp. 51-63. (In Russ.)]
  2. Кузник Б.И., Хавинсон В.Х., Лукьянов С.А., Шаповалов К.Г., Смоляков Ю.Н., Терешков П.П., Шаповалов Ю.К., Коннов В.А., Зайцев Д.Н., Маген Э. Влияние тоцилизумаба и тималина на системное воспаление у больных COVID-19 // Врач, 2020. Т. 31, № 11. С. 87-96. [Kuznik B.I., Khavinson Kh.V., Lukyanov S.A., Shapovalov K.G., Smolyakov Yu.N., Tereshkov P.P., Shapovalov Y.K., Konnov V.A., Zaiztsev D.N., Magen E. Tocilizumab and thymalin effect on the system inflammation in COVID-19 patients. Vrach = Doctor, 2020, Vol. 31, no. 11, pp. 87-96. (In Russ.)]
  3. Кузник Б.И., Хавинсон В.Х., Смирнов В.С. Особенности патогенеза и течения covid-19 у лиц пожилого и старческого возраста // Успехи геронтологии, 2020. Т. 33, № 6. С. 1032-1042. [Kuznik B.I., Khavinson Kh.V., Smirnov V.S. Speciality of COVID-19 pathogenesis and course of disease in aged and old age. Uspekhi gerontologii = Advances in Gerontology, 2020, Vol. 3, no. 6, pp. 1032-1042. (In Russ.)]
  4. Кузник Б.И., Васильев Н.В., Цыбиков Н.Н. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма. М.: Медицина 1989. 320 с. [Kuznik B.I., Vasiliev N.V., Tsybikov N.N. Immunogenesis, hemostasis and nonspecific resistance of the body]. Moscow: Meditsina, 1989. 320 p.
  5. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Новый класс биологических регуляторов многоклеточных систем – цитомедины // Успехи современной биологии, 1983. Т. 96, № 6. С. 339-352. [Morozov V.G., Khavinson V.Kh. New class of biological regulators of multicellular systems – cytomedins. Uspekhi sovremennoy biologii = Advances of Current Biology, 1983, Vol. 96, no. 6, pp. 339-352. (In Russ.)]
  6. Потапова Н.Л., Смоляков Ю.Н. Информативность ROC-анализа в определении предикторов тяжелой бронхиальной астмы у детей // Забайкальский медицинский вестник, 2021. № 3. С. 13-18. [Potapova N.L., Smolyakov Yu.N. Informational value of ROC analysis in the detection of predictors of long bronchial asthma in children. Zabaykalskiy meditsinskiy vestnik = Transbaikal Medical Bulletin, 2021, no. 3, pp. 13-18. (In Russ.)]
  7. Хавинсон В.Х., Кузник Б.И., Рукавишникова С.А., Линькова Н.С., Ахмедов Т.А., Башук В.В. Влияние тималина на показатели клеточного, гуморального иммунитета и качество жизни у пациентов пожилого возраста с COVID-19 // Врач, 2021. № 6. С 51-54. [Khavinson V.Kh., Kuznik B.I., Rukavishnikova S.A., Linkova N.S., Akhmedov T.A. Thymalin effect on the index of cellular, humoral immunity and life quality in the aged patients. Vrach = Doctor, 2021, no. 6, pp. 51-54. (In Russ.)]
  8. Хавинсон В.Х., Кузник Б.И., Рыжак Г.А. Пептидные геропротекторы – эпигенетические регуляторы физиологических функций организма. СПб.: РГПУ им. А.И. Герцена, 2014. 271 с. [Khavinson V.Kh., Kuznik B.I., Rizhak G.A. Peptide geroprotectors – epigenetic regulators of organism physiological functions]. St. Petersburg A. Herzen Russian State Pedagogical Institute, 2014. 271 p.
  9. Ярцев С.С. Значение ROC-анализа для определения диагностической эффективности вентиляционных показателей у больных бронхиальной астмой // Пульмонология, 2021. № 6. С. 20-25. [Yartsev S.S. Mean of ROC analysis for detection of diagnostic effectiveness of ventilation rates in patients with bronchial asthma. Pulmonologiya = Pulmonology, 2021, no. 6, pp. 20-25. (In Russ.)]
  10. Choi J.H., Lee Y.H., Kwon T.W., Ko S.G., Nah S.Y., Cho I.H. Can Panax ginseng help control cytokine storm in COVID-19? J. Ginseng Res., 2022, Vol. 46, no. 3, pp. 337-347.
  11. Hadid T., Kafri Z., Al-Katib A. Coagulation and anticoagulation in COVID-19. Blood Rev., 2021, Vol. 47, 100761. doi: 10.1016/j.blre.2020.100761.
  12. Hughes G., Kopetzky J., McRoberts N. Mutual Information as a performance measure for binary predictors characterized by both ROC curve and PROC curve analysis. Entropy, 2020, Vol. 22, no. 9, 938. doi: 10.3390/e22090938.
  13. Joly B.S., Siguret V., Veyradier A. Understanding pathophysiology of hemostasis disorders in critically ill patients with COVID-19. Intensive Care Med., 2020, Vol. 46, no. 8, pp. 1-4.
  14. Khavinson V.K., Kuznik B.I., Trofimova S.V., Volchkov V.A., Rukavishnikova S.A., Titova O.N., Akhmedov T.A., Trofimov A.V., Potemkin V.V., Magen E. Results and prospects of using activator of hematopoietic stem cell differentiation in complex therapy for patients with COVID-19. Stem Cell Rev. Rep., 2021, Vol. 17, no. 1, pp. 285-290.
  15. Khavinson V.K., Kuznik B.I., Ryzhak G.A. Peptide bioregulators: A new class of geroprotectors. Report 2. The results of clinical trials. Adv. Gerontol., 2014, Vol. 4, pp. 346-361.
  16. Khavinson V., Linkova N., Dyatlova A., Kuznik B., Umnov R. Peptides: prospects for use in the treatment of COVID-19. Molecules, 2020, Vol. 25, no. 19, 4389. doi: 10.3390/molecules25194389.
  17. Kuznik B.I., Smolyakov Y.N., Shapovalov Y.K., Shapovalov K.G., Lukyanov S.A., Parts D.S. The state of microcirculatory hemodynamics in patients with moderate and severe COVID-19. Bull. Exp. Biol. Med., 2021, Vol. 171, no. 4, pp. 453-457.
  18. Obuchowski N.A., Bullen J.A. Receiver operating characteristic (ROC) curves: review of methods with applications in diagnostic medicine. Phys. Med. Biol., 2018, Vol. 63, no. 7, 07TR01. doi: 10.1088/1361-6560/aab4b1.
  19. Otifi H.M., Adiga B.K. Endothelial dysfunction in COVID-19. Am. J. Med. Sci., 2022, Vol. 363, no. 4. pp. 281-287.
  20. R Core Team (2022). R: A language and environment for statistical computing, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. Available at: https://www.R-project.org (Accessed May 15, 2022).
  21. Ribes A., Vardon-Bounes F., Mémier V., Poette M., Au-Duong J., Garcia C., Minville V., Sié P., Bura-Rivière A., Voisin S., Payrastre B. Thromboembolic events and COVID-19. Adv. Biol. Regul., 2020, Vol. 77, 100735. doi: 10.1016/j.jbior.2020.100735.
  22. Sbirkov Y., Dzharov V., Todorova K., Hayrabedyan S., Sarafian V. Endothelial inflammation and dysfunction in COVID-19. Vasa, 2022, Vol. 51, no. 2, pp. 62-70.
  23. Seitz A., Ong P. Endothelial dysfunction in COVID-19: A potential predictor of long-COVID? Int. J. Cardiol., 2022, Vol. 15, no. 349, pp. 155-156.
  24. Tuah A.N., Ibrahim A.B., Dzulkifly S., Yusof F.M., Nor R.A., Ariffin R. Analysis of the Area Under a Curve (AUC) using C-programming: Trapezium and Simpson rules techniques. J. ICT Educ., 2022, Vol. 9, no. 1, pp. 143-153.
  25. Zanza C., Romenskaya T., Manetti A.C., Franceschi F., La Russa R., Bertozzi G., Maiese A., Savioli G., Volonnino G., Longhitano Y. Cytokine storm in COVID-19: Immunopathogenesis and therapy. Medicina (Kaunas), 2022, Vol. 58, no. 2, 144. doi: 10.3390/medicina58020144.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рисунок 1. ROC-кривые оценки изменения лейкоцитарного пула при использовании традиционной схемы лечения

Скачать (1MB)
Метаданные
3. Рисунок 2. ROC-кривые оценки изменения Т-клеток при использовании традиционной схемы лечения

Скачать (1MB)
Метаданные
4. Рисунок 3. ROC-кривые оценки изменения клеточных соотношений при использовании традиционной схемы лечения

Скачать (1MB)
Метаданные
5. Рисунок 4. ROC-кривые оценки изменения лейкоцитарного пула при использовании тималина

Скачать (1MB)
Метаданные
6. Рисунок 5. ROC-кривые оценки изменения Т-клеток при использовании тималина

Скачать (1MB)
Метаданные
7. Рисунок 6. ROC-кривые оценки изменения клеточных соотношений при использовании тималина

Скачать (1MB)
Метаданные

© Кузник Б.И., Смоляков Ю.Н., Шаповалов К.Г., Терешков П.П., Коннов В.А., Чалисова Н.И., 2022

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № 77 - 11525 от 04.01.2002.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах