Contents of matrix metalloproteinase type 2 (MMP-2) and complexes MMP-9/TIMP-1, MMP-2/TIMP-2, and total cholesterol in practically healthy people and patients with hypertension

Natalya S. Chepurnova; Чепурнова Наталья Сергеевна; S. V. Knysh; Кныш С. В.; V. N. Yushchuk; Ющук В. Н.; E. V. Markelova; Маркелова Е. В.; K. R. Sanatsky; Санацкий К. Р.; A. N. Yushchenko; Ющенко А. Н.; M. Z. Yermolitskaya; Ермолицкая М. З.

doi:10.46235/1028-7221-13546-COM

Содержание матриксной металлопротеиназы 2-го типа (ММР-2) и комплексов ММР-9/TIMP-1, ММР-2/TIMP-2 и общего холестерина у практически здоровых людей и пациентов с артериальной гипертензией

Авторы: Чепурнова Н.С.¹, Кныш С.В.¹, Ющук В.Н.¹, Маркелова Е.В.¹, Санацкий К.Р.¹, Ющенко А.Н.¹, Ермолицкая М.З.²
Учреждения:
1. ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ
2. ФГБУН «Институт автоматики и процессов управления» Дальневосточного отделения Российской академии наук
Выпуск: Том 26, № 4 (2023)
Страницы: 567-572
Раздел: Школа Клинической Иммунологии "Сочи-2023"
Дата подачи: 08.07.2023
Дата принятия к публикации: 12.07.2023
Дата публикации: 22.09.2023
URL: https://rusimmun.ru/jour/article/view/13546
DOI: https://doi.org/10.46235/1028-7221-13546-COM
ID: 13546

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Артериальная гипертензия (АГ) является самым распространенным возраст-ассоциированным заболеванием среди трудоспособного населения. Полиэтиологичность АГ диктует необходимость более тщательного определения и изучения ее предикторов для понимания роли внешних воздействий, а также установления наследственных полиморфизмов на ранних этапах с целью ограничения их реализации. В научных обзорах обсуждается важная роль аномального ремоделирования сосудов в патогенезе развития артериальной гипертензии. Причиной таких перестроек является реорганизация внеклеточного матрикса посредством работы матриксных металлопротеиназ (ММР), представляющих собой цинк-зависимые ферменты с широкой субстратной специфичностью. Кроме того, более чем в 70% случаев АГ сочетается с нарушениями липидного обмена, в том числе повышением уровня холестерина. Эти механизмы обязывают учитывать их при оценке факторов риска развития кардиоваскулярных катастроф. В обзорных источниках недостаточно описывается роль ММР- 2 и комплексов ММР-9/TIMP-1, ММР-2/TIMP-2 в патогенезе реструктуризации сосудов. В статье представлены результаты исследования системы протеолитических ферментов и уровня общего холестерина у 110 практически здоровых людей и 90 людей с артериальной гипертензией в возрасте от 18 до 74 лет. Уровни MMP-2, комплексов ММР-9/TIMP-1, ММР-2/TIMP-2 в сыворотке крови исследовали методом сендвич-варианта твердофазного иммуноферментного анализа. Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью аналитического программного обеспечения IBM SPSS Statistics, v. 22.0.1. Выявлено, что группах женщин, независимо от наличия или отсутствия патологии уровень общего холестерина выше в сравнении с мужской группой обследуемых. Значения ММР-2 были низкими как в общей группе практически здоровых людей независимо от пола, так и в группе мужчин с АГ. Протеолитическая активность ММР-2 в большей степени проявляет свою широкую субстратную активность в группе женщин с АГ. В группе практически здоровых мужчин и женщин зафиксированы более низкие уровни исследуемых комплексов матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов. Дисбаланс в системе протеолиз/антипротеолиз наблюдается как в группе женщин с АГ, где более выражено влияние на миграцию, пролиферацию и апоптоз гладкомышечных, эндотелиальных и воспалительных клеток, определяющих формирование интимы и артериальное ремоделирование, так и в группе мужчин с АГ, где превалирует ремоделирующий фактор, влияющий на ригидность стенки сосудов.

Ключевые слова

матриксные металлопротеиназы, возраст, практически здоровые женщины, система протеолиза, холестерин, артериальная гипертензия

Полный текст

Введение

Научным сообществом признается важнейшая роль сосудистой дисфункции и ремоделирования сосудов в развитии артериальной гипертензии. Зафиксированы доказательства критической роли повышения экспрессии и активности ММР в сосудах, что приводит к аномальной деградации компонентов внеклеточного матрикса, рецепторов, пептидов и внутриклеточных белков, участвующих в регуляции функции и структуры сосудов [1, 6, 7]. Несбалансированная активность ММР в сосудах способствует их сужению и ухудшает вазодилатацию, стимулируя клетки гладкой мускулатуры сосудов переключаться с сократительного на синтетический фенотип, тем самым облегчая рост и/или миграцию клеток, что сопряжено с нарушением структуры внеклеточного матрикса [4, 7]. В литературе представлены лишь отдельные работы, касающиеся взаимосвязи маркеров АГ и выраженности процессов ремоделирования, а исследования, посвященные оценке вышеуказанных показателей у практически здоровых людей, единичны.

Цель исследования – провести сравнительный анализ некоторых компонентов системы металлопротеиназ и уровня общего холестерина у практически здоровых людей и людей с артериальной гипертензией.

Материалы и методы

Материалом для исследования послужила сыворотка крови 110 практически здоровых женщин и мужчин, а также 90 женщин и мужчин с артериальной гипертензией. Уровни MMP-2, комплексов ММР-9/TIMP-1, ММР-2/TIMP-2 и общего холестерина в сыворотке крови исследовали методом сендвич-варианта твердофазного иммуноферментного анализа, учет результатов производили с помощью иммуноферментного анализатора Multiscan (Финляндия). Расчет количества MMP-2, комплексов ММР-9/TIMP-1, ММР-2/TIMP-2 и общего холестерина проводили путем построения калибровочной кривой с помощью компьютерной программы, результаты представили в нг/мл и ммоль/л соответственно. Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью аналитического программного обеспечения IBM SPSS Statistics, 22.0. Для выявления взаимосвязи между переменными был использован коэффициент корреляции рангов Спирмена.

Результаты и обсуждение

При исследовании уровня общего холестерина в группе практически здоровых женщин и женщин с АГ выявлены более высокие значения в сравнении с показателями группы практически здоровых мужчин (p < 0,05, табл. 1). Плехова Н.Г. и соавт. (2019) значимых различий в уровне общего холестерина (ОХ) между обследуемыми лицами с нормальным давлением и лицами с наличием АГ не обнаружили [5]. Уровень ММР-2 также был выше в группах женщин, однако самые высокие показатели зафиксированы в группе женщин с АГ, в то время как в обеих исследуемых группах мужчин значения ММР-2 между собой достоверно не отличались. Похожая тенденция была отмечена при определении комплекса ММР- 9/ TIMP-1: в группах женщин без патологии и с АГ отмечены более высокие значения, между группами достоверных различий не выявлено. Значения комплекса ММР-9/TIMP-1 у мужчин были достоверно ниже (p < 0,05). Деградация и реорганизация внеклеточного матрикса сосудистой стенки осуществляются под влиянием в том числе ММР типа 9, в изобилии представленной в артериальной сосудистой сети. Литвинова М.С. и соавт. (2022) при изучении активности ММР у лиц с АГ зафиксировали повышение уровня ММР-9 в группах с контролируемой и неконтролируемой резистентной АГ. Это может приводить к компенсаторной активации ТIMP- 1 [2]. В некоторых исследованиях сообщалось, что повышенное содержание ТIMP-1 было ассоциировано с повышенной частотой гипертензии и риском прогрессирования АГ [8]. Литвинова М.С. и соавт. (2022) выявили у лиц с неконтролируемой резистентной АГ более выраженное повышение ТIMP-1 и соотношения ТIMP- 1/ ММР-9 [2]. Исследователи объяснили это тем, что синтез и высвобождение ММР-9 в большей степени связаны с уровнем артериального давления, а образование TIMP-1 регулируется более сложным сочетанием нейрогормональных факторов и связано с большей напряженностью профибротических процессов. Неоднозначные результаты были получены при исследовании значений комплекса ММР-2/TIMP-2: самые высокие уровни зафиксированы в группе женщин с АГ, а самые низкие в группе мужчин с АГ. Михин В.П. и соавт. (2022) продемонстрировали высокие уровни (в отличие от здоровых людей) ММР-1 и ММР-9 и низкие значения TIMP-1 и ТIMP-4 в крови больных АГ с высоким сердечно-сосудистым риском [3]. Были выявлены корреляционные закономерности в исследуемых группах. В группе практически здоровых женщин обнаружены значимые отрицательные корреляции между комплексом ММР-9/TIMP-1 и ММР-2 (r = -0,618), прямые корреляции между комплексами ММР- 9/ TIMP- 1 и ММР- 2/ TIMP- 2 (r = 0,440). В группе практически здоровых мужчин обнаружена прямая связь между комплексами ММР- 9/ TIMP-1 и ММР- 2/ TIMP-2 (r = 0,59), ММР-2 и уровнем общего холестерина (r = 0,345). В группе женщин с АГ установлена отрицательная связь средней силы между уровнями комплекса ММР-9/TIMP-1 и ММР-2 (r = -0,66). В группе мужчин с АГ выявлена прямая корреляция между уровнем общего холестерина и ММР-2 (r = 0,42) и отрицательная корреляционная связь средней силы между комплексом MMP-9/TIMP- 1 и ММР-2 (r = -0,55), а также между ММР-2 и комплексом ММР-9/TIMP-1 (r = -0,544).

ТАБЛИЦА 1. ЗНАЧЕНИЯ MMP-2, КОМПЛЕКСОВ ММР-9/TIMP-1 И ММР-2/TIMP-2, А ТАКЖЕ УРОВНЯ ОБЩЕГО ХОЛЕСТЕРИНА У ОБСЛЕДУЕМЫХ МУЖЧИН И ЖЕНЩИН, Ме (Q_0,25-Q_0,75)

TABLE 1. VALUES OF MMP-2, MMP-9/TIMP-1 AND MMP-2/TIMP-2 COMPLEXES, AS WELL AS THE LEVEL OF TOTAL CHOLESTEROL IN THE MEN AND WOMEN EXAMINED, Ме (Q_0.25-Q_0.75)

№

No.

Показатели

Indicators

Практически здоровые женщины

Practically healthy women

n = 60

Женщины с АГ

Women with AH

n = 50

Практически здоровые мужчины

Practically healthy women

n = 50

Мужчины с АГ

Women with AH

n = 40

Общий холестерин, ммоль/л

Total cholesterol, mmol/L

5,27

(4,51-6,20)

р_1-3 < 0,05

5,38

(4,38-6,26)

р_2-3 < 0,05

4,35

(3,70-4,67)

5,0

(4,20-5,78)

MMP-2, нг/мл

MMP-2, ng/mL

93,3

(74,30-103,23)

р_1-2 < 0,05

111,28

(91,53-127,54)

р_2-3 < 0,001

р_2-4 < 0,001

76,8

(69,95-82,11)

р_1-3 < 0,01

78,12

(73,17-85,34)

р_1-4 < 0,01

ММР-9/TIMP-1, нг/мл

ММР-9/TIMP-1, ng/mL

8,82

(6,21-9,05)

р_1-3 < 0,05

р_1-4 < 0,05

8,94

(6,71-9,12)

р_2-3 < 0,05

р_2-4 < 0,05

7,65

(6,61-9,23)

6,53

(6,01-7,28)

ММР-2/TIMP-2, нг/мл

ММР-2/TIMP-2, ng/mL

51,5

(8,48-112,14)

р_1-2 < 0,01

р_1-4 < 0,01

70,89

(11,25-145,23)

р_2-3 < 0,01

р_2-4 < 0,001

45,08

(7,93-65,89)

25,64

(14,42-43,18)

Таким образом, дисбаланс в системе протеолиз/антипротеолиз наблюдается как в группе женшин с АГ, где более выражено влияние на миграцию, пролиферацию и апоптоз гладкомышечных, эндотелиальных и воспалительных клеток, определяющих формирование интимы и артериальное ремоделирование, так и в группе мужчин с АГ, где превалирует ремоделирующий фактор, влияющий на ригидность стенки сосудов.