Системный дисбаланс изоформ TGF-β у пациентов с различными проявлениями диабетической ретинопатии

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) – это группа схожих по структуре многофункциональных регуляторных белков, проявляющих плейотропность в различных тканях организма. Учитывая, что изоформы TGF-β проявляют тропность к различным клеткам, а при диабетической ретинопатии одновременно могут реализовываться как нейродегенеративный процесс, так и повреждение микрососудов, считаем, что изучение содержания TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3 у пациентов с различными проявлениями диабетической ретинопатии (ДР) является актуальным. Цель исследования – определить уровни TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3 в сыворотке крови у пациентов с нейродегенеративными и сосудистыми проявлениями диабетической ретинопатии на фоне сахарного диабета 2-го типа. В исследовании приняли участие 80 пациентов с диагнозом сахарный диабет 2-го типа и 30 практически здоровых добровольцев. На основании офтальмоскопии и оптической когерентной томографии (ОКТ) пациенты с сахарным диабетом 2-го типа были разделены на 4 группы: 1-я группа (n = 12) – пациенты без сосудистых симптомов ДР на глазном дне и без ОКТ-признаков нейродегенерации сетчатки; 2-я группа (n = 28) – пациенты без сосудистых симптомов ДР на глазном дне и наличием ОКТ-признаков нейродегенерации сетчатки; 3-я группа (n = 10) – пациенты с сосудистыми симптомами непролиферативной ДР и без ОКТ-признаков нейродегенерации сетчатки; 4-я группа (n = 30) – пациенты с сосудистыми симптомами непролиферативной ДР и наличием ОКТ-признаков нейродегенерации сетчатки. Сывороточное содержание TGF-β1 во всех группах было в пределах референсных значений на протяжении всего исследования. Сывороточная концентрация TGF-β2 во всех группах была выше в сравнении с контрольной группой. Содержание TGF-β3 в сыворотке крови пациентов с нейродегенративными проявлениями диабетической ретинопатии (2-я и 4-я группы) был достоверно ниже референсных значений. Более выраженный дефицит отмечался в 4-й группе, пациенты которой имели как сосудистые, так и нейродегенративные признаки ДР. Представленное исследование показало наличие системного дисбаланса уровней TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3 при сосудистых и нейрональных проявлениях диабетической ретинопатии. Полученные результаты подтверждают данные о том, что изменение продукции цитокинов из семейства TGF-β при одном патологическом процессе может иметь разнонаправленный характер.

Полный текст

Введение

Трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) – это группа схожих по структуре многофункциональных регуляторных белков, проявляющих плейотропность в различных тканях организма [8]. Среди основных функций TGF-β можно выделить следующие: влияние на деление, дифференцировку и выживание клеток, участие в морфогенезе, ангиогенезе, ремоделировании тканей и воспалении, поддержание гомеостаза [4]. Основными представителями суперсемейства TGF-β являются три изоформы TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, которые, несмотря на схожую структуру, при различных патологических и физиологических процессах реализуют неодинаковые эффекты [8].

Диабетическая ретинопатия (ДР) – многокомпонентное, нейромикрососудистое, специфическое поражение сетчатки глазного яблока, возникающее у пациентов с сахарным диабетом [1]. Патогенез диабетического повреждения микрососудов и нервных клеток сетчатки является сложным и мультифакторным, в котором нарушение баланса между различными биологически активными молекулами играет ключевую роль [2].

Учитывая, что изоформы TGF-β проявляют тропность к различным клеткам, а при диабетической ретинопатии одновременно могут реализовываться как нейродегенеративный процесс, так и повреждение микрососудов, считаем, что изучение содержания TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3 у пациентов с различными проявлениями диабетической ретинопатии является актуальным.

Цель исследования – определить уровни TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3 в сыворотке крови у пациентов с нейродегенеративными и сосудистыми проявлениями диабетической ретинопатии на фоне сахарного диабета 2-го типа.

Материалы и методы

В соответствии с запланированным дизайном (одобрен локальным этическим комитетом при ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России, протокол № 4 от 16.12.2019) и критериями включения/исключения, в исследовании приняли участие 80 пациентов с диагнозом «сахарный диабет 2 типа» и 30 практически здоровых добровольцев. Лицам контрольной и основной групп был проведен стандартный офтальмологический осмотр и обследование на оптическом когерентном томографе RTvue-100 (Optovue, США). Средний возраст пациентов основной группы составил 60,8 (54-68) года, медиана длительности сахарного диабета равнялась 6,5 (3,25-10) года, все пациенты наблюдались у врача-эндокринолога, контроль гликемии осуществляли при помощи пероральных сахароснижающих препаратов. Клинико-инструментальное обследование контрольной группы не выявило патологических изменений органа зрения. На основании офтальмоскопии и оптической когерентной томографии (ОКТ) пациенты с сахарным диабетом 2-го типа были разделены на 4 группы: 1-я группа (n = 12) – пациенты без сосудистых симптомов ДР на глазном дне и без ОКТ-признаков нейродегенерации сетчатки; 2-я группа (n = 28) – пациенты без сосудистых симптомов ДР на глазном дне и наличием ОКТ-признаков нейродегенерации сетчатки; 3-я группа (n = 10) – пациенты с сосудистыми симптомами непролиферативной ДР и без ОКТ-признаков нейродегенерации сетчатки; 4-я группа (n = 30) – пациенты с сосудистыми симптомами непролиферативной ДР и наличием ОКТ-признаков нейродегенерации сетчатки.

Всем участникам исследования при первичном осмотре проводился забор венозной крови с последующим центрифугированием для получения сыворотки. Определение концентрации TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3 в сыворотке крови проводили при помощи ИФА-анализатора (Multiscan, Финляндия) и специфических реактивов компании R&D Diagnostics Inc. (США), значения выражали в нг/мл или пг/мл. По истечении 6 месяцев пациенты основной группы были приглашены на повторное клинико-инструментальное и лабораторное обследование.

Статистический анализ результатов проводили при помощи программы SPSS Statistics v. 23 (IBM, США). Результаты представляли в виде медиан (Me), нижнего (Q0,25) и верхнего (Q0,75) квартилей. Использовали непараметрические критерии, различия между группами считали значимыми при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Показатели сывороточного уровня изоформ TGF-β представлены в таблице 1.

 

Таблица 1. Содержание TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3 в сыворотке крови пациентов групп 1-4 и у лиц контрольной группы (TGF-β1- нг/мл, TGF-β2, TGF-β3- пг/мл), Me (Q0,25-Q0,75)

Table 1. TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3 in the serum of patients of groups 1-4 and in control patients (TGF-β1- ng/ ml, TGF-β2, TGF-β3- pg/mL), Me (Q0.25-Q0.75)

Изоформа TGF-β

TGF-β Isoform

Контрольная группа

Control group

Группа 1

Group 1

Группа 2

Group 2

Группа 3

Group 3

Группа 4

Group 4

TGF-β1 первично

TGF-β1 primary

36,81

(34,30-43,01)

35,2

(29,38-38,50)

36,19

(30,93-43,22)

36,12

(34,16-39,72)

36,36

(27,79-42,49)

TGF-β1 через 6 месяцев

TGF-β1 after 6 months

–

34,5

(29,57-40,81)

36,44

(29,97-42,21)

35,89

(33,19-39,98)

36,45

(28,89-42,51)

TGF-β2 первично

TGF-β2 primary

116,9

(103,87-150,41)

142,86

(127,06-185,34)a

142,75

(122,59-183,70)a

139,76

(120,55-175,43)a

141,25

(118,93-172,43)a

TGF-β2 через 6 месяцев

TGF-β2 after 6 months

–

142,63

(124,96-181,31)a

144,02

(123,23-182,97)a

140,18

(125,68-177,31)a

137,21

(125,68-177,66)a

TGF-β3 первично

TGF-β3 primary

119,49

(66,09-196,64)

132,24

(59,14-191,00)

69,8

(37,54-118,50)a, b

118,31

(64,73-188,45)

49,8

(35,68-71,87)a, c, d

TGF-β3 через 6 месяцев

TGF-β3 after 6 months

–

123,33

(63,23-190,80)

75,89

(38,23-122,60)a, b

116,48

(64,21-186,43)

50,33

(34,13-76,34)a, c, d

Примечание. a – достоверная разница с контролем (p < 0,05); b – достоверная разница между группами 1 и 2 (p < 0,05); c – достоверная разница между группами 3 и 4 (p < 0,05); d – достоверная разница между группой 4 и группами 1-3 (p < 0,05).

Note. a, a significant difference with the control (p < 0.05); b, a significant difference between groups 1 and 2 (p < 0.05); c, a significant difference between groups 3 and 4 (p < 0.05); d, a significant difference between group 4 and groups 1-3 (p < 0.05).

 

Сывороточное содержание TGF-β1 во всех группах было в пределах референсных значений на протяжении всего исследования. В экспериментальных исследованиях показано, что данная изоформа TGF-β принимает участие в эмбриогенезе, васкулогенезе, гематопоэзе и подавлении воспалительных реакций [8]. Однако существуют данные, показывающие роль TGF-β1 в модификации функциональной активности микроглии сетчатки, которая заключается в подавлении их трансформации в М1-фенотип [6]. Chen H. и соавт. (2020) в своей работе продемонстрировали способность TGF-β1 повышать резистентность ганглиозных клеток сетчатки в условиях гипергликемии [4]. Таким образом, TGF-β1, хотя и не является ведущей изоформой данного семейства в глазном яблоке, но, учитывая его свойства, можно предположить, что уровень TGF-β1, сравнимый с контролем, является недостаточным в условиях сахарного диабета, что может играть роль в развитии диабетической ретинопатии.

Сывороточная концентрация TGF-β2 во всех группах была выше в сравнении с контрольной группой. Эта изоформа TGF-β чаще других обнаруживается в нервной системе и органах чувств, как при физиологических состояниях, так и при патологических процессах [8]. Некоторые авторы зафиксировали высокие концентрации TGF-β2 в стекловидном теле у пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией, что, возможно, связано с его пролиферативной и фибринопластической активностью [3, 5]. Также показана важная способность этого ростового фактора стимулировать секрецию нейротрофических факторов, которые играют ключевую роль в поддержании жизнедеятельности нейронов [4]. Вероятно, повышение TGF-β2 у пациентов с сахарным диабетом можно расценивать как компенсаторный ответ на хроническое воспаление, однако перманентно высокий системный уровень данного цитокина способен приводить к гиперактивации иммунных клеток и усугублять течение диабетической ретинопатии.

Содержание TGF-β3 в сыворотке крови пациентов с нейродегенративными проявлениями диабетической ретинопатии (2-я и 4-я группы) был достоверно ниже референсных значений. Более выраженный дефицит отмечался в 4-й группе, пациенты которой имели как сосудистые, так и нейродегенративные признаки ДР. Выявленную закономерность можно объяснить тем, что снижение уровня TGF-β3 может приводить к уменьшению секреции нейротрофических факторов, что стимулирует нейродегенеративный процесс [4]. Ранее была установлена способность этого цитокина предотвращать повреждение сосудистой стенки у больных сахарным диабетом через угнетение секреции плацентарного фактора роста и фактора роста эндотелия сосудов [8]. Таким образом, дефицит TGF-β3 может потенцировать развитие микрососудистых и нейрональных проявлений ДР.

Выводы

Изучение вклада различных иммунных факторов в патогенез диабетической ретинопатии является неотъемлемой частью поиска фундаментальных основ сахарного диабета и его осложнений. Представленное исследование показало наличие системного дисбаланса уровней TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3 при сосудистых и нейрональных проявлениях диабетической ретинопатии. Полученные результаты подтверждают данные о том, что изменение продукции цитокинов из семейства TGF-β при одном патологическом процессе может иметь разнонаправленный характер. Требуется изучение локальных уровней исследуемых ростовых факторов у пациентов с различными проявлениями диабетической ретинопатии на ранних и поздних стадиях.

×

Об авторах

М. П. Ручкин

ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ; ООО «Приморский центр микрохирургии глаза»

Автор, ответственный за переписку.
Email: michaelr-n@mail.ru

ассистент кафедры офтальмологии и оториноларингологии

Россия, Владивосток; Владивосток

Е. В. Маркелова

ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ

Email: michaelr-n@mail.ru

д.м.н., профессор, проректор по научно-исследовательской деятельности, заведующая кафедрой нормальной и патологической физиологии

Россия, Владивосток

Г. А. Федяшев

ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ; ООО «Приморский центр микрохирургии глаза»

Email: michaelr-n@mail.ru

д.м.н., профессор кафедры офтальмологии и оториноларингологии

Россия, Владивосток; Владивосток

Список литературы

  1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., Мокрышева Н.Г., Андреева Е.Н., Безлепкина О.Б., Петеркова В.А., Артемова Е.В., Бардюгов П.С., Бешлиева Д.Д., Бондаренко О.Н., Бурумкулова Ф.Ф., Викулова О.К., Волеводз Н.Н., Галстян Г.Р., Гомова И.С., Григорян О.Р., Джемилова З.Н., Ибрагимова Л.И., Калашников В.Ю., Кононенко И.В., Кураева Т.Л., Лаптев Д.Н., Липатов Д.В., Мельникова О.Г., Михина М.С., Мичурова М.С., Мотовилин О.Г., Никонова Т.В., Роживанов Р.В., Смирнова О.М., Старостина Е.Г., Суркова Е.В., Сухарева О.Ю., Тиселько А.В., Токмакова А.Ю., Шамхалова М.Ш., Шестакова Е.А., Ярек-Мартынова И.Я., Ярославцева М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 11-й выпуск // Сахарный диабет, 2023. Т. 26, № 2S. С. 1-157. [Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A.Yu., Mokrysheva N.G., Andreeva E.N., Bezlepkina O.B., Peterkova V.A., Artemova E.V., Bardiugov P.S., Beshlieva D.D., Bondarenko O.N., Burumkulova F.F., Vikulova O.K., Volevodz N.N., Galstyan G.R., Gomova I.S., Grigoryan O.R., Dzhemilova Z.N., Ibragimova L.I., Kalashnikov V.Yu., Kononenko I.V., Kuraeva T.L., Laptev D.N., Lipatov D.V., Melnikova O.G., Mikhina M.S., Michurova M.S., Motovilin O.G., Nikonova T.V., Rozhivanov R.V., Smirnova O.M., Starostina E.G., Surkova E.V., Sukhareva O.Yu., Tiselko A.V., Tokmakova A.Yu., Shamkhalova M. Sh., Shestakova E.A., Jarek-Martynowa I.Ya., Yaroslavceva M.V. Standards of Specialized Diabetes Care. 11th Edition. Sakharnyy diabet = Diabetes Mellitus, 2023, Vol. 26, № 2S, pp. 1-157. (In Russ.)]
  2. Ручкин М.П., Маркелова Е.В., Федяшев Г.А., Ющук В.Н. Роль цитокинов, нейропептидов и матриксных металлопротеиназ в иммунопатогенезе нейродегенерации сетчатки при диабетической ретинопатии // Российский иммунологический журнал, 2022. Т. 25, № 4. С. 515-520. [Ruchkin M.P., Markelova E.V., Fedyashev G.A., Yushchuk V.N. Role of cytokines, neuropeptids and matrix metalloproteinases in the immunopathogenesis of retinal neurodegeneration in diabetic retinopathy. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2022, Vol. 25, no. 4, pp. 515-520. (In Russ.)] doi: 10.46235/1028-7221-1157-ROC.
  3. Черных Д.В., Горбенко О.М., Шваюк А.П., Обухова О.О., Черных В.В. Трунов А.Н. Трансформирующий фактор роста бета и некоторые цитокины в стекловидном теле пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией // Медицина и образование в Сибири, 2015. № 1. С. 31. [Chernykh D.V., Gorbenko O.M., Shvayuk A.P., Obukhova O.O., Chernykh V.V., Trunov A.N. Transforming beta growth factor and some cytokinea in vitreous body of patients with proliferative diabetic retinipathy. Meditsina i obrazovaniye v Sibiri = Journal of Siberian Medical Sciences, 2015, Vol. 1, p. 31. (In Russ.)]
  4. Chen H., Ho Y., Chou H., Liao E., Tsai Y., Wei Y., Lin L., Lin M., Wang Y., Ko M., Chan H. The role of transforming growth factor-beta in retinal ganglion cells with hyperglycemia and oxidative stress. Int. J. Mol. Sci., 2020, Vol. 21, no. 18, 6482. doi: 10.3390/ijms21186482.
  5. Deuchler S., Schubert R., Singh P., Chedid A., Brui N., Kenikstul N. Vitreous expression of cytokines and growth factors in patients with diabetic retinopathy – An investigation of their expresson based on clinical diabetic retinopathy grade. PLoS One, Vol. 16, no. 5, e02488439. doi: 10.1371/journal.pone.0248439.
  6. Li X., Yu Z., Li H. Yuan Y., Gao X., Kuang H. Retinal microglia polarization in diabetic retinopathy. Vis. Neurosci., 2021, Vol. 38, e006. doi: 10.1017/s0952523821000031.
  7. Pan W., Lin F., Fort P. The innate immune system in diabetic retinopathy. Prog. Retin. Eye Res., 2021, Vol. 84, 100940. doi: 10.1016/j.preteyeres.2021.100940.
  8. Schlecht A., Vallon M., Wagner N., Ergun S., Braunger B. TGFβ-neurutrophin interactions in heart, retina and brain. Biomolecules, 2021, Vol. 11, 1360. doi: 10.3390/biom11091360.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Ручкин М.П., Маркелова Е.В., Федяшев Г.А., 2024

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № 77 - 11525 от 04.01.2002.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах