Иммунотерапия – новая возможность ведения пациенток с «тонким» эндометрием в циклах переноса размороженных эмбрионов

Полный текст

Введение

Главным показателем результативности программ экстракорпорального оплодотворения является частота живорождений. Общеизвестно, что невозможно достичь 100% эффективности при применении вспомогательных репродуктивных технологий [2, 3, 4, 5].

Результат программ в первую очередь зависит от двух основных факторов – компетентных эмбриона [6] и эндометрия [7].

С одной стороны, мы не можем повлиять на генетический потенциал родителей, из биологического материала которых получают эмбрионы. С целью идентификации эмбрионов, непригодных для переноса, можно провести преимплантационную генетическую диагностику. Это позволяет отменить перенос генетически некомпетентных эмбрионов [8]. Для проведения преимплантационной генетической диагностики необходима сегментация программы экстракорпорального оплодотворения с последующим переносом эмбрионов, пригодных к переносу по результатам генетической диагностики.

С другой стороны, можно попытаться улучшить качество эндометрия, особенно у женщин с «тонким» эндометрием. Так называемый синдром «тонкого» эндометрия большинство исследователей связывают с наличием хронического эндометрита [9, 10].

Тенденция последних десятилетий – поиск терапевтического воздействия на так называемый «тонкий» эндометрий. Тем не менее до настоящего времени не существует оптимальной схемы ведения пациенток с «тонким» эндометрием в программах вспомогательных репродуктивных технологий [11].

Раннее нами было установлено, что у женщин с хроническим эндометритом на мукозальном (эндометрий) уровне наблюдается дисбаланс секреции цитокинов, в частности достоверное снижение IL-2 [1], что позволяет провести попытку его применения при ведении пациенток с «тонким» эндометрием в циклах переноса размороженных эмбрионов.

Цель исследования – оценить эффективность применения рекомбинантного IL-2 перед проведением криотрансфера у женщин старшего репродуктивного возраста с «тонким» эндометрием и многократными неудачными попытками переноса эмбрионов хорошего качества.

Материалы и методы

В исследование включено 63 пациентки позднего репродуктивного возраста, проходивших лечение в Центре семейного здоровья «БИНА» (г. Витебск, Республика Беларусь) за период 2017-2023 гг.

Первую группу составили 25 пациенток позднего репродуктивного возраста. В анамнезе пациенток первой группы было от 2 до 5 программ экстракорпорального оплодотворения и от 2 до 9 переносов эмбрионов хорошего качества. Все попытки были отрицательными. Криоперенос пациенткам первой группы был проведен в модифицированном естественном цикле.

Вторая группа – 38 женщин позднего репродуктивного возраста, у которых в анамнезе было от 3 до 5 программ экстракорпорального оплодотворения и от 3 до 9 переносов эмбрионов хорошего качества без эффекта, все попытки переноса эмбрионов были отрицательными. Криоперенос женщинам второй группы был проведен в цикле с заместительной гормональной терапией.

Пациенткам первой и второй групп в цикле перед криопереносом был назначен рекомбинантный IL-2.

Всем женщинам первой и второй групп проводилось трансвагинальное ультразвуковое исследование органов малого таза в 2D-режиме на 9-10-й день менструального цикла, когда был назначен рекомбинантный IL-2, в следующем менструальном цикле, цикле криопереноса.

Пациенткам первой группы в цикле криопереноса трансвагинальное ультразвуковое исследование органов малого таза в 2D-режиме было проведено на 10-12-й день менструального цикла, а женщинам второй группы в цикле криопереноса трансвагинальное ультразвуковое исследование органов малого таза в 2D-режиме было проведено на 9-10-й день от начала заместительной гормональной терапии.

В обеих группах оценены частота имплантации, клинической беременности и живорождения после назначения рекомбинантного IL-2.

Статистическая обработка данных осуществлялась с применением прикладного программного пакета Statistica 6.0 (StatSoft, Ink. 1994-2001), адаптированного для медико-биологических исследований. При использовании описательной статистики определялись параметры: выборочное среднее (М); среднее квадратическое отклонение (SD); медиана (Ме), 25-й квартиль (Q_0,25), 75-й квартиль (Q_0.75). Интерпретация полученных результатов проводилась путем определения их статистической значимости. Во всех случаях критическое значение уровня значимости принималось р < 0,05 (5%).

Результаты и обсуждение

Средний возраст пациенток первой группы составил 39,0 (34,0-41,0) лет, второй группы – 38 (34,0-41,0) лет. Таким образом, группы сопоставимы по возрасту (р > 0,05).

При переносе эмбрионов (как в свежем, так и в криоцикле), очень важна толщина эндометрия в конце первой фазы менструального цикла (криоперенос в естественном цикле или модифицированном естественном цикле), а также перед назначением прогестерона (в цикле с заместительной гормональной терапией).

Так, толщина эндометрия пациенток первой группы составила в первую фазу менструального цикла (10-12-й день) 5,2 (4,3-5,8) мм. Женщинам этой группы был назначен рекомбинантный IL-2 производства ООО «НПК»Биотех». Препарат назначался в дозе 500 000 МЕ внутривенно капельно на 400 мл физиологического раствора 1 раз в 3 суток, всего 5 инфузий.

В следующем менструальном цикле толщина эндометрия в этой группе составила в первую фазу – 7,1 (6,2-8,3) мм (статистически значимо больше, чем до лечения, р < 0,05). Статистически значимое увеличение толщины эндометрия позволило провести перенос размороженных эмбрионов пациенткам первой группы. Во всех случаях были перенесены эмбрионы хорошего качества. Таким образом, толщина эндометрия статистически значимо увеличивается после лечения рекомбинантным IL-2. Частота биохимической беременности составила 48% (12 женщин), клинической – 40,0% (10 женщин), родов – 28,0% (7 женщин). Что является хорошим результатом, учитывая многократные неудачи имплантации после переноса эмбрионов хорошего качества в анамнезе пациенток этой группы.

Кроме того, мы измеряли толщину эндометрия в конце первой фазы менструального цикла пациенткам, у которых попытка криопереноса эмбрионов после назначения рекомбинантного IL-2 была отрицательная в течение следующих двух менструальных циклах. Так, через месяц после лечения толщина эндометрия в этой группе составила в первую фазу – 7,5 (6,4-8,6) мм (статистически значимо больше, чем до лечения, р < 0,05). Но через 2 месяца толщина эндометрия в конце первой фазы менструального цикла статистически значимо не отличалась от толщины эндометрия до лечения (5,4 (4,2-5,8) мм, р > 0,05).

Так, толщина эндометрия пациенток второй группы составила в первую фазу менструального цикла (10-12-й день) 5,1 (4,4-5,9) мм, что статистически не отличается от толщины эндометрия пациенток первой группы. Женщинам второй группы также был назначен рекомбинантный IL-2 в дозе 500 000 МЕ внутривенно капельно на 400 мл физиологического раствора 1 раз в 3 суток, всего 5 инфузий.

В следующем менструальном цикле толщина эндометрия женщин второй группы составила в первую фазу – 7,0 (6,1-8,4) мм (статистически значимо больше, чем до лечения, р < 0,05). Увеличение толщины эндометрия на фоне проведенной иммунотерапии позволило провести перенос размороженных эмбрионов этой группы. Во всех случаях были перенесены эмбрионы хорошего качества.

Частота биохимической беременности во второй группе составила 44,7% (17 женщин), клинической – 36,8% (14 женщин), родов – 26% (10 пациенток). Частота наступления биохимической, клинической беременностей и родов статистически не отличается между первой и второй группами (р > 0,05),

Во второй группе мы также измеряли толщину эндометрия пациенткам, у которых попытка криопереноса эмбрионов после проведения иммунотерапии была отрицательная в течение следующих двух менструальных циклах на 10-12-й день цикла и получили такую же закономерность – статистически значимое увеличение толщины эндометрия через месяц после лечения – 7,3 (6,5-8,9) мм (статистически значимо больше, чем до лечения, р < 0,05). Но через 2 месяца, как и в первой группе, толщина эндометрия на 10-12-й день менструального цикла статистически значимо не отличалась от толщины эндометрия до лечения (5,2 (4,1-5,7) мм, р > 0,05).

В последние годы, несмотря на огромный прорыв во вспомогательных репродуктивных технологиях, невозможно получить 100%-ную эффективность программ. Это побуждает искать новые подходы, улучшающие результативность проведенного лечения. Особый контингент женщин – это пациентки с «тонким» эндометрием.

Иммунотерапия рекомбинантным IL-2 показала хорошие результаты при криопереносе, как в модифицированном естественном цикле, так и в цикле с заместительной гормональной терапией, что позволило получить беременности и роды у пациенток с «тонким» эндометрием и многократными неудачами имплантации при переносе эмбрионов хорошего качества в анамнезе.

Но необходимо помнить о том, что клинические изменения в виде увеличения толщины эндометрия происходят в первые два менструальных цикла после проведения лечения, поэтому перенос размороженных эмбрионов следует планировать в цикле после проведения иммунотерапии, а не откладывать более чем на 2 менструальных цикла после проведения иммунотерапии.

Выводы

С целью увеличения толщины эндометрия при проведении криопереноса в модифицированном естественном цикле, а также в цикле с заместительной гормональной терапией можно использовать рекомбинантный IL-2 у женщин с «тонким» эндометрием с многократными неудачными попытками имплантации при переносе эмбрионов хорошего качества.

Криоперенос следует производить в первые два менструальных цикла после проведенной иммунотерапии.

Об авторах

О. В. Лысенко

УО «Витебский государственный медицинский университет»; Центр семейного здоровья «БИНА»

Автор, ответственный за переписку.
Email: lysenko_o_v@mail.ru

д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии; врач – акушер-гинеколог, репродуктолог

Белоруссия, Витебск; Витебск

А. Г. Бресский

УО «Витебский государственный медицинский университет»

Email: lysenko_o_v@mail.ru

к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии

Белоруссия, Витебск

И. Н. Огризко

УО «Витебский государственный медицинский университет»

Email: lysenko_o_v@mail.ru

к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии

Белоруссия, Витебск

Список литературы

Дополнительные файлы