Дисрегуляция ростовых факторов и плацентарная дисфункция
- Авторы: Азизова З.Ш.1, Ешимбетова Г.З.2, Жураева Д.М.1
-
Учреждения:
- Институт иммунологии и геномики человека Академии наук Республики Узбекистан
- Центр развития профессиональной квалификации медицинских работников
- Выпуск: Том 27, № 4 (2024)
- Страницы: 845-852
- Раздел: КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ
- Дата подачи: 26.03.2024
- Дата принятия к публикации: 06.04.2024
- Дата публикации: 25.10.2024
- URL: https://rusimmun.ru/jour/article/view/16649
- DOI: https://doi.org/10.46235/1028-7221-16649-GFD
- ID: 16649
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Статья посвящена изучению ангиогенных и антиангиогенных факторов роста сосудов при плацентарной дисфункции, что имеет большое значение в акушерстве и перинатологии. Изучение факторов роста как предикторов развития плацентарной дисфункции позволяет заблаговременно установить развитие множества акушерских патологий, в числе которых преэклампсия и задержка роста развития плода, что имеет важное практическое значение для проведения диагностических, терапевтических мероприятий. Авторами проведено иммунологическое исследование беременных женщин с плацентарной дисфункцией и беременных женщин с физиологически протекающей беременностью. Целью исследования стало изучение сывороточных факторов роста у женщин с плацентарной дисфункцией.
В рамках работы обследовано 47 беременныx женщин, со сроком гестации 26-40 недель, с установленным диагнозом «плацентарная дисфункция», которые находились под наблюдением в акушерском отделении городского родильного комплекса № 3 города Ташкента, Узбекистан. Контрольную группу в рамках исследования составили 35 женщин с нормальной, физиологически протекающей беременностью.
Всем женщинам было проведено иммунологическое исследование крови: изучены показатели клеточного и гуморального иммунитета, цитокины (VEGF-A, PlGF, sFlt-1, sFlt-1/PlGF). Основываясь на полученных результатах, авторы предполагают, что повышенное содержание растворимой sFlt- 1 и одновременное понижение уровней VEGF-А и PlGF в плазме у беременных женщин на сроках гестации от 26 до 40 недель может служить предвестником развития таких осложнений беременности, как преэклампсия и задержка роста плода, увеличить риск преждевременного разрешения родов из-за нарушений плацентарного кровотока и дефицита кислорода для плода, привести к ухудшению в микроциркуляторном русле, а недостаточные уровни VEGF-А и PlGF могут способствовать дисфункции эндотелия сосудов, что также может способствовать развитию гестозов и других осложнений беременности. Изученные ангиогенные и антиангиогенные факторы роста сосудов являются важными показателями и могут служить маркерами для прогнозирования осложнений беременности для активного медицинского вмешательства в поддержании здоровья как матери, так и ребенка.
Ключевые слова
Полный текст
Введение
Изучение плацентарной дисфункции не теряет своей актуальности на протяжении многих лет и продолжает оставаться приоритетным направлением в современном акушерстве и перинатологии.
Плацентарная дисфункция (ПД) представляет собой комплексное состояние, характеризующееся изменениями в структуре и функционировании плаценты, а также нарушением ее способности адаптироваться к изменяющимся условиям в организме матери. Эти изменения могут вызывать разнообразные нарушения в плацентарной функции, включая нарушения в транспорте питательных веществ и кислорода, нарушения трофического обеспечения плода, а также дисбаланс эндокринной и метаболической активности, что может оказать отрицательное воздействие на здоровье и развитие плода и новорожденного [1, 5].
ПД имеет многочисленные причины, включая патологии сердечно-сосудистой системы (например пороки сердца, нарушения кровообращения, артериальная гипертензия и гипотензия), заболевания почек, печени, легких и крови, хронические инфекции, нарушения нейроэндокринной системы (например, сахарный диабет, нарушения функции щитовидной железы, патология гипоталамуса и надпочечников), а также акушерско-гинекологические проблемы, социальные и бытовые факторы, а также ряд других патологических состояний [2].
Одним из наиболее значимых патогенетических факторов, приводящих к развитию ПД, является недостаточность инвазии цитотрофобласта. Если к окончанию I триместра беременности не полностью реализуется первая волна инвазии, то это приводит к тому, что уже с ранних сроков беременности имеет место сниженный объем притекающей материнской крови к плаценте. При недостаточности второй волны инвазии цитотрофобласта в миометральные сегменты спиральных артерий сосуды сохраняют эндотелий, среднюю оболочку и эластические мембраны. Узкий просвет спиральных артерий, их резистентность и чувствительность к сосудодвигательным раздражителям препятствуют нормальному кровотоку, что не обеспечивает адекватного прироста маточно-плацентарного кровообращения и, в конечном итоге, приводит к уменьшению кровоснабжения плаценты и ишемии ворсин. Нарушение кровотока в спиральных артериях сопровождается также геморрагическими нарушениями в межворсинчатом пространстве. Патология спиральных артерий может привести как к преждевременной отслойке плаценты, так и к ее острому геморрагическому инфаркту [1, 2].
Нарушение формирования ворсинчатого дерева играет важную роль в развитии ПД, что опосредуется нарушением ангиогенеза в ворсинах. От процессов ангиогенеза и васкулогнеза напрямую зависит нормальное развитие плаценты [6]. Оба процесса имеют решающее значение, потому что от них зависит эффективная транспортировка кислорода, питательных веществ и выведение продуктов обмена веществ [1, 4].
Васкулогенез и ангиогенез – это сложные процессы, которые контролируются различными сигнальными молекулами, такими как цитокины и ростовые факторы, а также через взаимодействие эндотелиальных клеток между собой, элементы экстрацеллюлярного матрикса и клетки окружающей среды, такие как макрофаги, гладкие мышечные клетки, фибробласты и адипоциты [4].
Целью настоящего исследования явилось изучение сывороточных факторов роста у женщин с плацентарной дисфункцией.
Материалы и методы
В рамках настоящего исследования были обследованы 47 беременныx женщин, со сроком гестации 26-40 недель, с установленным диагнозом «плацентарная дисфункция», которые находились под наблюдением в акушерском отделении городского родильного комплекса № 3 г. Ташкента. Всем беременным осуществлялось комплексное клинико-лабораторное обследование. Оценивались возраст, акушерско-гинекологический и соматический анамнез, течение настоящей беременности. Контрольную группу составили 35 женщин с физиологически протекающей беременностью.
Иммунологические исследования проводились в лаборатории Иммунология репродукции Института иммунологии и геномики человека АН РУз.
Определение сывороточного уровня ростовых факторов (VEGF-A и PlGF) и растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1), проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем АО «Вектор-Бест» (Россия) и ЗАО «БиоХимМак» (Россия), в соответствии с рекомендациями производителя. Количественную оценку результатов проводили методом построения калибровочной кривой, отражающей зависимость оптической плотности от концентрации для стандартного антигена и позволяющих сравнение с ним исследуемых образцов.
Статистическая обработка результатов исследований осуществлялась методами вариационной статистики, реализованными стандартным пакетом прикладных программ BioStat LE 7.6.5.
Данные были статистически обработаны с использованием обычных подходов, результаты представлены как выборочное среднее (M) и стандартная ошибка среднего (m); медиана (Ме), характеризующая центральную тенденцию, и верхний и нижнего квартили, характеризующие разброс значений показателя у 50% респондентов (Q0,25-Q0,75), где Q0,25 – 25% перцентиль, Ме – 50% процентиль, Q0,75 – 75% процентиль. Достоверность различий средних величин (p) сравниваемых показателей оценивали по критерию Стьюдента (t).
Результаты и обсуждение
Как известно, ключевыми факторами, регулирующими ангиогенез гестационного периода, являются VEGF и PlGF [9].
Полученные результаты сывороточных уровней факторов роста приведены в таблице 1.
ТАБЛИЦА 1. СЫВОРОТОЧНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ФАКТОРОВ РОСТА В ГРУППАХ БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН С РАЗЛИЧНЫМИ СРОКАМИ ГЕСТАЦИИ
TABLE 1. SERUM LEVELS OF GROWTH FACTORS IN GROUPS OF PREGNANT WOMEN AT DIFFERENT GESTATIONAL AGES
Показатель Indicator | M±m, пг/мл M±m, pg/mL | Me (Q0,25-Q0,75) | Min, пг/мл Min, pg/mL | Max, пг/мл Max, pg/mL |
Контрольная группа (26-30 недель), n = 17 Control group (26-30 weeks), n = 17 | ||||
VEGF A | 109,22±3,60 | 102,8 (96,7-132,5) | 93,50 | 132,51 |
PlGF | 622,13±24,34 | 610,4 (587,3-691,3) | 380,14 | 819,32 |
Беременные женщины с ПД (26-30 недель), n = 25 Pregnant women with PD (26-30 weeks), n = 25 | ||||
VEGF A | 68,06±3,15*** | 68,0 (63,1-75,2) | 32,36 | 95,03 |
PlGF | 59,47±2,79*** | 68,6 (44,8-72,1) | 39,80 | 79,42 |
Контрольная группа (32-40 недель), n = 18 Control group (32-40 weeks), n = 18 | ||||
VEGF A | 126,56±3,52 | 128,2 (113,6-132,4) | 103,59 | 162,33 |
PlGF | 362,60±19,00 | 353,4 (300,0-430,6) | 241,21 | 526,51 |
Беременные женщины с ПД (32-40 недель), n = 22 Pregnant women with PD (32-40 weeks), n = 22 | ||||
VEGF A | 75,44±3,78*** | 77,4 (57,4-91,4) | 45,60 | 97,91 |
PlGF | 41,91±2,43*** | 44,9 (33,6-50,1) | 18,77 | 61,58 |
Примечание. * – достоверно по сравнению с данными контрольной группы (* – р < 0,05, ** – р < 0,01,*** – р < 0,001). Ме – медиана, Q0,25 (процентиль) – 25%, Q0,75 (процентиль) – 75%.
Note. *, significant compared to the control group (*, p < 0.05; **, p < 0.01; ***, p < 0.001). Me, median; Q0.25 (percentile), 25%; Q0.75 (percentile), 75%.
Семейство VEGF включает несколько групп: А, В, С, D, E. VEGF повышает выработку NO и PGI2 (простациклин), вызывая вазодилатацию, антитромботический эффект, снижает адгезию лейкоцитов, обладает противовоспалительными свойствами. Эти данные свидетельствуют о защитных функциях сосудистых факторов роста [1, 7].
VEGF влияет на развитие новых кровеносных сосудов и выживание незрелых сосудов (сосудистая поддержка), связываясь с двумя близкими по строению мембранными тирозинкиназными рецепторами (рецептор-1 VEGF и рецептор-2 VEGF) и активируя их. Эти рецепторы экспрессируются клетками эндотелия стенок кровеносных сосудов. Связывание VEGF с этими рецепторами запускает сигнальный каскад, который в конечном итоге стимулирует рост эндотелиальных клеток сосуда, их выживание и пролиферацию. Эндотелиальные клетки участвуют в таких разнообразных процессах, как вазоконстрикция и вазодилатация, презентация антигенов, а также служат очень важными элементами всех кровеносных сосудов как капилляров, так и вен или артерий [1, 8].
Согласно результатам, приведенным в таблице 1, анализ сывороточной концентрации VEGF-А в группе беременных женщин с ПД, со сроком гестации 26-30 недель была значимо снижена на 37,6% со средним значением 68,06±3,15 пг/мл, тогда как у беременных женщин с физиологически протекающей беременностью, аналогичным сроком гестации данный показатель составил 109,2±3,60 пг/мл (р < 0,001).
Также было выявлено, что в группе беременных женщин с ПД, со сроком гестации 32-40 недель сывороточное содержание VEGF-А было достоверно снижено на 40,4% и в среднем составило 75,44±3,78 пг/мл, а в группе беременных женщин с физиологически протекающей беременностью, аналогичным сроком гестации данный показатель составил 126,56±3,52 пг/мл (р < 0,001).
Плацентарный фактор роста (PlGF) осуществляет свое воздействие на эндотелий через специфическое связывание с рецептором VEGF-R1. По данным литературы, PlGF воздействует больше на процессы ангиогенеза, чем васкулогенеза, однако также отмечается, что PlGF влияет на мобилизацию мезенхимальных предшественников эндотелиальных клеток, которые участвуют в васкулогенезе [10].
Оценка содержания сывороточного уровня PlGF установила, что в группе беременных женщин с ПД, со сроком гестации 26-30 недель синтез был значимо снижен в 10,4 раза и в среднем составил 622,13±24,34 пг/мл, тогда как у беременных женщин с физиологически протекающей беременностью, аналогичным сроком гестации данный показатель составил 622,13±24,34 пг/мл (р < 0,001) (табл. 1).
Также определено, что в группе беременных женщин с ПД, со сроком гестации 32-40 недель сывороточная концентрация PlGF была достоверно снижена в 8,6 раза, со средним значением 41,91±2,43 пг/мл, против значений группы беременных женщин с физиологически протекающей беременностью, аналогичным сроком гестации, который в среднем составил 362,60±19,00 пг/мл (р < 0,001) (табл. 1).
Ангиогенез, или процесс формирования новых сосудов, регулируется не только ангиогенными факторами, но также и антиангиогенными молекулами. Эти последние играют ключевую роль в поддержании баланса между образованием новых сосудов и их регрессией, предотвращая чрезмерное расширение сосудистой сети. Антиангиогенные факторы выражаются на поверхности эндотелиальных клеток и являются основным механизмом контроля за инвазией клеток и ростом новых сосудов [1, 12].
К антиангиогенным факторам относятся VEGF-R1 (Flt-1), также известный как FMS-подобная тирозинкиназа, VEGF-R2 (Flk-1, KDR), VEGF-R3 (Flt-4) и эндоглин. Растворимые формы этих рецепторов способны связывать сосудистые факторы роста в циркуляции, замедляя или блокируя процессы ангиогенеза [1, 12]. sFlt-1 представляет собой растворимую изоформу Flt-1, которая является трансмембранным рецептором VEGF. Хотя sFlt-1 лишен трансмембранного домена, он содержит лигандсвязывающий участок и способен связывать циркулирующие VEGF и PlGF, предотвращая связывание фактора роста с трансмембранным рецептором. Таким образом, sFlt-1 обладает антиангиогенным эффектом [1, 3, 10].
Изучение сывороточного уровня sFlt-1 выявило достоверно максимальные значения в группе беременных женщин с ПД на сроке гестации 32-40 недель. Так, концентрация sFlt- 1 в данной группе беременных женщин была повышена в 4,3 раза со средним показателем 11791,60±104,90 пг/ мл против значений группы беременных женщин с физиологическим течением беременности, аналогичным сроком гестации, которые в среднем составили 2726,58±102,57 пг/мл (р < 0,001) (рис. 1).
Рисунок 1. Сывороточная концентрация sFlt-1 в группах обследованных беременных женщин с разными сроками гестации (пг/мл)
Примечание. * – достоверно по сравнению с данными контрольной группы (* – р < 0,05; ** – р < 0,01; *** – р < 0,001).
Figure 1. Serum concentration of sFlt-1 in groups of examined pregnant women at different gestational ages (pg/mL)
Note. *, statistically significant compared to the control group data (*, р < 0.05; **, р < 0.01; ***, р < 0.001).
Анализ полученных результатов содержания sFlt-1 в сыворотке периферической крови установил, что в группе беременных женщин с ПД на сроке 26-30 недель синтез изученного антиангиогенного фактора роста сосудов был повышен в 4,9 раза со средним значением 10513,35±71,16 пг/ мл, тогда как в группе беременных женщин с физиологическим течением беременности аналогичным сроком гестации в среднем составил 2117,94±78,57 пг/мл (р < 0,001) (рис. 1).
Соотношение между sFlt-1 и PlGF может служить важным показателем для оценки риска преэклампсии и других осложнений беременности.
Значительное увеличение этого соотношения, особенно при одновременном повышении уровня sFlt-1 и снижении PlGF, может свидетельствовать о повышенном риске преэклампсии. Как правило, уровень sFlt-1 повышается, а PlGF снижается перед началом клинических проявлений преэклампсии, делая это соотношение важным индикатором ранней диагностики и прогнозирования этого осложнения [1, 13].
В настоящем исследовании было изучено соотношение sFlt-1 к PlGF, согласно которым было установлено, что что в группе беременных женщин с ПД на сроке 26-30 недель гестации данный показатель составил в среднем до 176,20 раза (р < 0,001), а в группе беременных женщин с ПД на сроке гестации 32-40 недель в среднем до 233,62 раза (р < 0,001) против показателей контрольных группы женщин с физиологическим течением беременности (26-30 недель – 9,73±0,51 пг/мл и 32-40 недель – 7,43±0,39 пг/ мл) (рис. 2).
Рисунок 2. Соотношение содержания sFlt-1/PlGF в группах обследованных беременных женщин с разными сроками гестации (пг/мл)
Примечание. * – достоверно по сравнению с данными контрольной группы (* – р < 0,05; ** – р < 0,01; *** – р < 0,001).
Figure 2. Ratio of sFlt-1/PlGF levels in groups of examined pregnant women at different gestational ages (pg/mL)
Note. *, statistically significant compared to the control group data (*, р < 0.05; **, р < 0.01; ***, р < 0.001).
Полученные результаты свидетельствуют о том, что повышенное содержание растворимой sFlt-1 и одновременное понижение уровней VEGF-А и PlGF у беременных женщин на сроках гестации 26-40 недель может предвещать развитие осложнений беременности, включая преэклампсию и задержку роста плода, увеличить риск преждевременного родоразрешения из-за нарушений плацентарного кровотока и дефицита кислорода для плода, привести к ухудшению микроциркуляции, а недостаточные уровни VEGF-А и PlGF могут способствовать дисфункции эндотелия сосудов, что также может способствовать развитию гестоза.
Таким образом, изученные ангиогенные и антиангиогенные факторы роста сосудов являются важными показателями и могут служить маркерами для прогнозирования осложнений беременности для активного медицинского вмешательства в поддержании здоровья как матери, так и ребенка.
Выводы
- Установлено достоверное снижение сывороточной концентрации VEGF-А в группах беременных женщин с ПД со сроком гестации 26-40 недель.
- Выявлено значимое снижение уровня PlGF в сыворотке периферической крови в группах беременных женщин с ПД со сроком гестации 26-40 недель.
- Определено достоверное повышение синтеза сывороточного sFlt-1 в группах обследованных беременных женщин с ПД со сроком гестации 26-40.
- Установлен выраженный дисбаланс соотношения sFlt-1 к PlGF в группах беременных женщин с ПД в сыворотке периферической крови.
Об авторах
З. Ш. Азизова
Институт иммунологии и геномики человека Академии наук Республики Узбекистан
Автор, ответственный за переписку.
Email: zuhra_0203@list.ru
к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории
Узбекистан, г. ТашкентГ. З. Ешимбетова
Центр развития профессиональной квалификации медицинских работников
Email: zuhra_0203@list.ru
д.м.н., профессор
Узбекистан, г. ТашкентД. М. Жураева
Институт иммунологии и геномики человека Академии наук Республики Узбекистан
Email: zuhra_0203@list.ru
самостоятельный соискатель
Узбекистан, г. ТашкентСписок литературы
- Макаров О.В., Волкова Е.В., Лысюк Е.Ю., Копылова Ю.В. Фетоплацентарный ангиогенез у беременных с плацентарной недостаточностью // Акушерство, гинекология, репродукция, 2013.Т. 7, № 3. С. 13-19. [Makarov O.V., Volkova E.V., Lysyuk E.Yu., Kopylova Yu.V. Fetoplacental angiogenesis in pregnant women with placental insufficiency. Akusherstvo, ginekologiya, reproduktsiya = Obstetrics, Gynecology, and Reproduction, 2013, Vol. 7, no. 3, pp. 13-19. (In Russ.)]
- Савельева Г.М., Курцер М.А., Шалина Р.И. Материнская смертность и пути ее снижения // Акушерство и гинекология, 2009. Т. 3. С. 11-15. [Savelieva G.M., Kurzer M.A., Shalina R.I. Maternal mortality and ways to reduce it. Akusherstvo i ginekologiya = Obstetrics and Gynecology, 2009, Vol. 3, pp. 11-15. (In Russ.)]
- Сидельникова В.М. Эндокринология беременности в норме и при патологии. М., 2009. 352 с. [Sidel’nikova V.M. Endocrinology of pregnancy in norm and pathology]. Moscow, 2009. 352 p.
- Сидорова И.С., Милованов А.П., Боровкова Е.И., Солоницын А.Н. Иммуногистохимическая оценка распределения фактора роста эндотелия сосудов в плаценте, плацентарном ложе матки при нормальной беременности и у женщин с преэклампсией // Архив патологии, 2008. Т. 1. С. 12-15. [Sidorova I.S., Milovanov A.P., Borovkova E.I., Solonitsyn A.N. Immunohistochemical assessment of vascular endothelial growth factor distribution in the placenta, uterine placental bed in normal pregnancy and in women with preeclampsia. Arkhiv patologii = Archives of Pathology, 2008, Vol. 1, pp. 12-15. (In Russ.)]
- Соколов Д.И. Васкулогенез и ангиогенез в развитии плаценты // Журнал акушерства и женских болезней, 2007. Т. 3. С. 129-133. [Sokolov D.I. Vasculogenesis and angiogenesis in placental development. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney = Journal of Obstetrics and Women’s Diseases, 2007, Vol. 3, pp. 129-133. (In Russ.)]
- Стрижаков А.Н., Тимохина Т.Ф., Баев О.Р., Рыбин М.В. Выбор оптимального метода родоразрешения в снижении перинатальных потерь // Акушерство и гинекология, 2000. Т. 5. С. 8-12. [Strizhakov A.N., Timokhina T.F., Baev O.R., Rybin M.V. Choice of optimal method of obstetric resolution in reducing perinatal losses. Akusherstvo i ginekologiya = Obstetrics and Gynecology, 2000, Vol. 5, pp. 8-12. (In Russ.)]
- Burton G.I., Charnock-Jones D.S., Jauniaux E. Regulation of vascular growth and function in the human placenta. Reproduction, 2009, Vol. 138, no. 6, pp. 895-902.
- Del Rio M., Martinez J.M., Bennasar M., Palacio M., Figueras F., Puerto B. Prenatal diagnosis of a right ventricular diverticulum complicated by pericardial effusion in the first trimester. Ultrasound. Obstet. Gynecol., 2005, Vol. 25, pp. 409-411.
- Dias S., Shmelkov S.V., Lam G., Rafii S. VEGF(165) promotes survival of leukemic cells by Hsp90-mediated induction of Bcl-2 expression and apoptosis inhibition. Blood, 2002, Vol. 99, no. 7, pp. 2532-254.
- Forbes K., Westwood M. Maternal growth factor regulation of placental development and fetal growth. J. Endocrinol., 2010, Vol. 207, pp. 1-16.
- Maynard S.E., Min J.Y., Merchan J. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFltl) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J. Clin. Invest., 2003, Vol. 111, pp. 649-658.
- Plaisier M., Dennert I., Rost E. Decidual vascularization and the expression of angiogenic growth factors and proteases in first trimester spontaneous abortions. Hum. Reprod., 2009, Vol. 24, no. 1, pp. 185-197.
- Sugimoto H., Hamano Y., Charytan D., Cosgrove D., Kieran M., Sudhakar A., Kalluri R. Neutralization of circulating vascular endothelial growth factor (VEGF) by anti-VEGF antibodies and soluble VEGF receptor 1 (sFlt- 1) induces proteinuria. J. Biol. Chem., 2003, Vol. 278, no. 15, pp. 12605-12608.