Отправить статью по E-mail Связь между показателями сиаловой кислоты, сиалидазной активности и холестерина липидсодержащих циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови пациентов, больных атеросклерозом
- Авторы: Суркова Р.С.1,2, Марасаева Е.А.1, Каширских Д.А.1,2, Собенин И.А.1,3, Орехов А.Н.1,2
-
Учреждения:
- ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии»
- Научно-исследовательский институт атеросклероза
- Научно-исследовательский институт экспериментальной кардиологии имени академика В.Н. Смирнова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е.И. Чазова» Министерства здравоохранения РФ
- Выпуск: Том 27, № 3 (2024)
- Страницы: 539-544
- Раздел: КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ
- Дата подачи: 29.03.2024
- Дата принятия к публикации: 30.03.2024
- Дата публикации: 25.09.2024
- URL: https://rusimmun.ru/jour/article/view/16714
- DOI: https://doi.org/10.46235/1028-7221-16714-ABS
- ID: 16714
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Атеросклероз – это наиболее распространенное хроническое неинфекционное заболевание, в патогенезе которого значительную роль играет накопление липидов в субэндотелиальном слое артерий и локальная воспалительная реакция. Источником накопления липидов в сосудистой стенке артерий являются модифицированные липопротеиды низкой плотности. Десиалирование представляет одну из известных модификаций, которая приводит к возникновению атерогенных свойств у липопротеидов низкой плотности. В крови человека циркулируют ферменты, обладающие сиалидазной активностью, т. е. способностью отщеплять сиаловую кислоту от липопротеидов низкой плотности. Десиалированные липопротеиды низкой плотности являются аутоантигенами и индуцируют выработку аутоантител IgG, которые образуют с липопротеидами низкой плотности иммунные комплексы, что усугубляет течение атеросклероза. Целью исследования было установление ассоциаций между показателями содержания сиаловой кислоты в липопротеидах низкой плотности, сиалидазной активности и содержания холестерина липидсодержащих циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови пациентов, больных атеросклерозом. Сыворотки крови больных ишемической болезнью сердца использовали в качестве биологического материала для определения показателей сиалидазной активности, содержания холестерина липидсодержащих циркулирующих иммунных комплексов и сиаловой кислоты в липопротеидах низкой плотности, которые выделяли из сыворотки крови. Пробы сывороток были получены из лаборатории клинической биохимии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ Национального медицинского исследовательского центра кардиологии им. академика Е.И. Чазова как неутилизированные остатки после выполнения рутинных биохимических анализов. Проанализирован 51 образец сыворотки крови и выделенных из нее липопротеидов низкой плотности. Выявлена значимая положительная связь между содержанием холестерина циркулирующих иммунных комплексов и сиалидазной активностью в сыворотке крови (r = 0,305 при p = 0,029). При этом корреляции между содержанием сиаловой кислоты в липопротеидах низкой плотности и сиалидазной активностью в сыворотке крови, а также между содержанием холестерина циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови и сиаловой кислоты в липопротеидах низкой плотности не выявлено. Следует предположить, что повышенная сиалидазная активность в сыворотке крови приводит к образованию десиалированных иммуногенных липопротеидов низкой плотности с последующим появлением аутоантител и формированием липидсодержащих циркулирующих иммунных комплексов.
Полный текст
Введение
Атеросклероз – сложное, прогрессирующее воспалительное заболевание артерий среднего и крупного калибра, характеризующееся эндотелиальной дисфункцией и накоплением в субэндотелиальном пространстве липопротеидов низкой плотности (ЛНП), иммунных клеток и некротического детрита, что приводит к образованию атеросклеротической бляшки [2, 5]. Атеросклероз обуславливает большую часть глобальной заболеваемости и смертности от таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда и острые нарушения мозгового кровообращения [10].
Развитие атеросклеротического поражения начинается с накопления циркулирующих модифицированных ЛНП в субэндотелиальном пространстве артериальной стенки. ЛНП претерпевают многочисленные модификации, которые придают частицам атерогенные свойства [12]. Одной из наиболее известных атерогенных модификаций ЛНП является десиалирование, т. е. потеря терминальной сиаловой кислоты гликоконъюгатами, входящими в состав ЛНП [1, 4]. В крови человека могут циркулировать белки, обладающие нейраминидазной (сиалидазной) активностью, т. е. способные отщеплять остатки сиаловых кислот от двухантенных полисахаридных цепей протеогликанов [7].
Десиалированные ЛНП обладают высокой иммуногенностью и индуцируют выработку аутоантител IgG, которые, связываясь с ЛНП, образуют циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) [6]. ЦИК вызывают секрецию провоспалительных цитокинов и апоптоз макрофагов, тем самым способствуя атерогенезу [9]. Некоторые исследования продемонстрировали, что множественно модифицированные ЛНП, как часть ЦИК, обладают более высоким атерогенным потенциалом по сравнению со свободными модифицированными ЛНП [8, 13]. Более того, была выявлена положительная корреляция между уровнями ЦИК, содержащих ЛНП, и тяжестью атеросклероза [3].
Целью данной работы было определить наличие ассоциации между показателями содержания сиаловой кислоты в липопротеидах низкой плотности, сиалидазной активности и содержания холестерина липидсодержащих циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови пациентов, больных атеросклерозом.
Материалы и методы
Сыворотки крови больных ишемической болезнью сердца использовали в качестве биологического материала для определения показателей сиалидазной активности, содержания холестерина ЦИК и сиаловой кислоты в ЛНП, которые выделяли из сыворотки крови. Пробы сывороток были получены из лаборатории клинической биохимии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова Национального медицинского исследовательского центра кардиологии им. академика Е.И. Чазова как неутилизированные остатки после выполнения рутинных биохимических анализов.
Измерение сиалидазной активности сыворотки крови проводили с использованием коммерческих наборов Abcam ab138888 Neuraminidase Assay Kit Fluorimetric-Blue (Abcam, США) в соответствии с инструкцией.
ЛНП выделяли с помощью ультрацентрифугирования в градиенте плотности KBr. Содержание сиаловой кислоты ЛНП измеряли по модифицированному методу Уоррена.
Для определения содержания холестерина в липидсодержащих ЦИК, иммунные комплексы предварительно высаживали из сыворотки с помощью PEG6000. Содержание холестерина измеряли, применяя коммерческий набор реагентов для определения концентрации общего холестерина в сыворотке и плазме крови ферментативным методом (АО «Вектор-Бест», Россия).
Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета статистических программ IBM SPSS Statistics 23 с использованием коэффициента корреляции Пирсона. Уровень значимости был принят за 0,05.
Результаты и обсуждение
Проанализирован 51 образец сыворотки крови от пациентов, больных атеросклерозом, и выделенных из нее липопротеидов низкой плотности. Для каждого показателя рассчитаны описательные статистики (табл. 1).
ТАБЛИЦА 1. ОПИСАТЕЛЬНЫЕ СТАТИСТИКИ ДЛЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СОДЕРЖАНИЯ ХОЛЕСТЕРИНА ЦИК, СИАЛИДАЗНОЙ АКТИВНОСТИ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ И СОДЕРЖАНИЯ СИАЛОВОЙ КИСЛОТЫ В ЛИПОПРОТЕИДАХ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ
TABLE 1. DESCRIPTIVE STATISTICS FOR SERUM CIC CHOLESTEROL LEVELS, SERUM SIALIDASE ACTIVITY AND LOW-DENSITY LIPOPROTEIN SIALIC SCID LEVELS
Среднее, стандартное отклонение и 95%-ный доверительный интервал для среднего Mean, standard deviation, and 95% confidence interval | Медиана и межквартильный диапазон Median and interquartile range | |
Холестерин ЦИК (мкг/мл) Cholesterol CIC (µg/mL) | 5,5 (5,1) 4,1-6,9 | 4,0 (1,6-7,9) |
Сиаловая кислота (мкг/мг) Sialic acid (µg/mg) | 45,1 (37,6) 34,5-55,6 | 33,0 (14,3-65,6) |
Сиалидазная активность (ммоль/мкл) Sialidase activity (mM/µL) | 0,14 (0,04) 0,13-0,15 | 0,15 (0,13-0,16) |
В результате корреляционного анализа выявлена значимая положительная связь между содержанием холестерина циркулирующих иммунных комплексов и сиалидазной активностью в сыворотке крови (r = 0,305 при p = 0,029) (рис. 1). Поскольку десиалированные ЛНП являются аутоантигенами, то они приводят к выработке антител. Антитела приводят к образованию и накоплению холестеринсодержащих ЦИК [11].
Рисунок 1. Матрица диаграммы рассеяния для показателей содержания холестерина ЦИК и сиалидазной активности в сыворотке крови
Figure 1. Scatterplot matrix for serum CIC cholesterol and sialidase activity
При сравнении содержания холестерина ЦИК в сыворотке крови и сиаловой кислоты в ЛНП (рис. 2) выявлена статистически не значимая связь (r = -0,041 при p = 0,775). Т. е. между данными показателями корреляции не выявлено. Таким образом, повышенное содержание холестерина в ЦИК напрямую не связано с содержанием сиаловой кислоты в ЛНП. По-видимому, образование ЦИК зависит от степени иммуногенности десиалированных ЛНП и иммунореактивности организма.
Рисунок 2. Матрица диаграммы рассеяния для показателей содержания холестерина ЦИК в сыворотке крови и сиаловой кислоты в липопротеидах низкой плотности
Figure 2. Scatterplot matrix for serum CIC cholesterol and low-density lipoprotein sialic acid
Между показателями содержания сиаловой кислоты в ЛНП и сиалидазной активности в сыворотке крови (рис. 3) корреляции не выявлено (r = -0,056 при p = 0,695). Отсюда можно предположить, что влияние сиалидаз на десиалирование ЛНП характеризуется высокой индивидуальной вариабельностью.
Рисунок 3. Матрица диаграммы рассеяния для показателей содержания сиаловой кислоты в липопротеидах низкой плотности и сиалидазной актиности в сыворотке крови
Figure 3. Scatterplot matrix for low-density lipoprotein sialic acid and serum sialidase activity
Заключение
Выявлена значимая положительная связь между показателями содержания холестерина ЦИК и сиалидазной активности в сыворотке крови. Следует предположить, что повышенная сиалидазная активность в сыворотке крови приводит к образованию десиалированных иммуногенных ЛНП с последующим появлением аутоантител и формированием ЦИК.
Публикация размещена при участии Балтийского федерального университета им. И. Канта.
Об авторах
Р. С. Суркова
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии»; Научно-исследовательский институт атеросклероза
Автор, ответственный за переписку.
Email: raisasurkova850@gmail.com
аспирант второго года обучения, старший лаборант лаборатории молекулярно-генетического моделирования инфламейджинга, младший научный сотрудник
Россия, Москва; МоскваЕ. А. Марасаева
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии»
Email: raisasurkova850@gmail.com
аспирант первого года обучения, старший лаборант лаборатории молекулярно-генетического моделирования инфламейджинга
Россия, МоскваД. А. Каширских
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии»; Научно-исследовательский институт атеросклероза
Email: raisasurkova850@gmail.com
младший научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетического моделирования инфламейджинга, младший научный сотрудник
Россия, Москва; МоскваИ. А. Собенин
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии»; Научно-исследовательский институт экспериментальной кардиологии имени академика В.Н. Смирнова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е.И. Чазова» Министерства здравоохранения РФ
Email: raisasurkova850@gmail.com
д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории ангиопатологии, главный научный сотрудник лаборатории медицинской генетики
Россия, Москва; МоскваА. Н. Орехов
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии»; Научно-исследовательский институт атеросклероза
Email: raisasurkova850@gmail.com
д.б.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории ангиопатологии, директор
Россия, Москва; МоскваСписок литературы
- Glanz V., Bezsonov E.E., Soldatov V., Orekhov A.N. Thirty-five-year history of desialylated lipoproteins discovered by Vladimir Tertov. Biomedicines, 2022, Vol. 10, no. 5, 1174. doi: 10.3390/biomedicines10051174.
- Herrero-Fernandez B., Gomez-Bris R., Somovilla-Crespo B., Gonzalez-Granado J.M. Immunobiology of atherosclerosis: a complex net of interactions. Int. J. Mol. Sci., 2019, Vol. 20, no. 21, 5293. doi: 10.3390/ijms20215293.
- Hirayama S., Miida T. Small dense LDL: An emerging risk factor for cardiovascular disease. Clin. Chim. Acta, 2012, Vol. 414, pp. 215-224.
- Ivanova E.A., Myasoedova V.A., Melnichenko A.A., Grechko A.V., Orekhov A.N. Small dense low-density lipoprotein as biomarker for atherosclerotic diseases. Oxid. Med. Cell. Longev., 2017, Vol. 2017, 1273042. doi: 10.1155/2017/1273042.
- Kong P., Cui Z., Huang X., Zhang D., Guo R., Han M. Inflammation and atherosclerosis: signaling pathways and therapeutic intervention. Signal. Transduct. Target. Ther., 2022, Vol. 7, 131. doi: 10.1038/s41392-022-00955-7.
- Mezentsev A., Bezsonov E., Kashirskikh D., Baig M.S., Eid A.H., Orekhov A. Proatherogenic sialidases and desialylated lipoproteins: 35 years of research and current state from bench to bedside. Biomedicines, 2021, Vol. 9, no. 6, 600. doi: 10.3390/ biomedicines9060600
- Minami A., Kurebayashi Y., Takahashi T., Otsubo T., Ikeda K., Suzuki T. The function of sialidase revealed by sialidase activity imaging probe. Int. J. Mol. Sci., 2021, Vol. 22, no. 6, 3187. doi: 10.3390/ijms22063187.
- Orekhov A.N., Kalenich O.S., Tertov V.V., Novikov I.D. Lipoprotein immune complexes as markers of atherosclerosis. Int. J. Tissue React., 1991, Vol. 13, pp. 233-236.
- Orekhov A.N., Tertov V.V., Kabakov A.E., Adamova I.Yu., Pokrovsky S.N., Smirnov V.N. Autoantibodies against modified low density lipoprotein. Nonlipid factor of blood plasma that stimulates foam cell formation. Arterioscler. Thromb., 1991, Vol. 11, pp. 316-326.
- Poznyak A.V., Silaeva Y.Y., Orekhov A.N., Deykin A.V. Animal models of human atherosclerosis: current progress. Braz. J. Med. Biol. Res., 2020, Vol. 53, no. 6, e9557. doi: 10.1590/1414-431X20209557.
- Sobenin I.A., Salonen J.T., Zhelankin A.V., Melnichenko A.A., Kaikkonen J., Bobryshev Y.V., Orekhov A.N. Low density lipoprotein-containing circulating immune complexes: role in atherosclerosis and diagnostic value. Biomed. Res. Int., 2014, Vol. 2014, 205697. doi: 10.1155/2014/205697.
- Tertov V.V., Bittolo-Bon G., Sobenin I.A., Cazzolato G., Orekhov A.N., Avogaro P. Naturally occurring modified low density lipoproteins are similar if not identical: more electronegative and desialylated lipoprotein subfractions. Exp. Mol. Pathol., 1995, Vol. 62, pp. 166-172.
- Tertov V.V., Orekhov A.N., Sayadyan K.S., Serebrennikov S.G., Kacharava A.G., Lyakishev A.A., Smirnov V.N. Correlation between cholesterol content in circulating immune complexes and atherogenic properties of CHD patients’ serum manifested in cell culture. Atherosclerosis, 1990, Vol. 81, pp. 183-189.
Дополнительные файлы
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).