Диагностическое значение уроцитокинов при хронических гломерулонефритах у детей
- Авторы: Наврузова Ш.И.1, Эргашева М.У.1
-
Учреждения:
- Бухарский государственный медицинский институт
- Выпуск: Том 27, № 4 (2024)
- Страницы: 959-966
- Раздел: КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ
- Дата подачи: 01.04.2024
- Дата принятия к публикации: 16.04.2024
- Дата публикации: 25.10.2024
- URL: https://rusimmun.ru/jour/article/view/16860
- DOI: https://doi.org/10.46235/1028-7221-16860-TDV
- ID: 16860
Цитировать
Полный текст
Аннотация
В современной клинической практике педиатра особую актуальность представляет проблема своевременного адекватного лечения хронического гломерулонефрита (ХГН) у детей, что обусловлено как высокой распространенностью заболевания, так и тяжестью его течения, сложностью терапии и неоднозначностью прогноза. Поражения органов мочевой системы у детей не только распространены, но и имеют тенденцию к росту, причем нередко в раннем возрасте. Ухудшение экологического фона, токсико-аллергическое воздействие лекарственных препаратов ведут к поражению в первую очередь почек, которые являются элиминирующим органом. Целью исследования явилось изучение уроцитокинов для оценки иммунного ответа у детей при ХГН в зависимости от ассоциации с цитомегаловирусной инфекцией. В исследование были включены 100 детей в возрасте 4-7 лет, постоянно проживающие в Бухарской области Республики Узбекистан. На момент исследования больные находились на плановом лечении в отделении детской нефрологии Бухарского областного детского многопрофильного медицинского центра. Всем детям были проведены общеклинические (общий анализ крови с лейкоформулой, общий анализ мочи, биохимический анализ крови с определением мочевины, креатинина и цистатина С, иммунологические (TNFα, IL-18, МСР-1, антитела класса IgM и IgG к цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) в сыворотке крови, IL-1β и IL-17А в моче) методы обследования. Таким образом, было установлено, что концентрация цистатина С в сыворотке крови была обратно пропорциональна скорости клубочковой фильтрации в почках – при снижении функции почек у больных детей отмечалось двукратное повышение, т. е. накопление цистатина С в крови. Повышение концентрации IL-18 в сыворотке крови и IL-1β в моче относительно контрольной группы при ХГН явилось показателем выраженности аутоиммунной реакции, а относительно низкая концентрация цитокинов как в крови, так и в моче при ХГН с ЦМВИ указывала на подавление специфического противовирусного иммунитета ЦМВИ. Установлено, что повышение сывороточного MCP-1 в 1,4 раза в 1-й группе и в 2,9 раза во 2-й группе ХГН с ЦМВИ является индикатором вирусного поражения почек. Достоверно высокая концентрация IL-17A в моче при ХГН с ЦМВИ свидетельствовало о локальной продукции цитокина в почках и выступало в качестве индикатора прогноза исхода ХГН.
Ключевые слова
Полный текст
Введение
В современной клинической практике педиатра особую актуальность представляет проблема своевременного адекватного лечения хронического гломерулонефрита (ХГН) у детей, что обусловлено как высокой распространенностью заболевания, так и тяжестью его течения, сложностью терапии и неоднозначностью прогноза. Гломерулонефрит занимает второе место после врожденных и наследственных заболеваний почек среди причин развития почечной недостаточности и может приводить в последующем к инвалидизации уже в детском и подростковом возрасте [6].
Поражения органов мочевой системы у детей не только распространены, но и имеют тенденцию к росту, причем нередко в раннем возрасте. Ухудшение экологического фона, токсико-аллергическое воздействие лекарственных препаратов ведут к поражению в первую очередь почек, которые являются элиминирующим органом. Подавляющее большинство заболеваний почек в старшем возрасте, а иногда и у взрослых, представляют собой пролонгированную патологию плода и новорожденного [2].
Проблема гломерулонефрита привлекает внимание исследователей в связи с продолжающимся ростом частоты данного заболевания у детей, тенденцией к прогрессирующему течению и неблагоприятным прогнозом вследствие развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности – одной из частых причин ранней детской инвалидизации [5].
До настоящего времени гломерулонефрит остается важнейшей проблемой детской нефрологии. ХГН является одной из основных причин развития хронической почечной недостаточности среди приобретенных заболеваний у детей. Ряд исследователей считают, что гипертензия и протеинурия являются наиболее важными независимыми факторами риска прогрессирования заболеваний почек. К другим факторам, обусловливающим прогрессирование нарушения функции почек, относят дислипидемию, анемию и нарушение метаболизма липидов подчеркивают роль генетических факторов риска в прогрессировании хронических заболеваний почек. Вместе с тем вопросы о роли отдельных факторов риска в хронизации гломерулонефрита у детей остаются до конца не выясненными [4, 8].
ХГН возникает на фоне медленно прогрессирующего разрушения клубочков почки с прогрессирующей функциональной потерей почек. В некоторых случаях причиной является специфическое нападение на иммунную систему организма, но в большинстве случаев причина неизвестна. Обычно считается, что виновата еще не идентифицированная аномалия иммунной системы [2]. Одним из перспективных направлений в этом смысле является изучение иммуновоспалительных механизмов поражения почек, в частности определение роли провоспалительных и профиброгенных молекулярных медиаторов тканевого повреждения в процессах клеточной пролиферации и патогенезе фиброзно-склеротических изменений почечной ткани [1, 7].
Наиболее частым иммунопатогенетическим механизмом развития гломерулонефрита является иммунокомплексный, который встречается у 70-80% от общего числа больных гломерулонефритом [3].
Однако роль как этиологического фактора гломерулонефрита не ясна. Малоизучен вопрос о том, какие основные патогенетические механизмы определяют прогрессирование гломерулонефрита при персистирующей и латентной вирусной инфекции. Следует отметить, что для гломерулонефрита, ассоциированного с вирусной инфекцией, характерны высокая частота обострений, смешанный мочевой синдром в виде протеинурии, гематурии и резистентность к иммуносупрессивной терапии [5].
В связи с указанными доводами решение вышеуказанных проблем посредством выполнения запланированной научно-исследовательской работы является своевременным и актуальным.
Цель исследования – изучение уроцитокинов для оценки иммунного ответа у детей при хроническом гломерулонефрите в зависимости от ассоциации с цитомегаловирусной инфекцией.
Материалы и методы
В исследование были включены 100 детей в возрасте 4-7 лет, постоянно проживающие в Бухарской области Республики Узбекистан. Для сравнительной оценки цитокинов крови и мочи при хроническом гломерулонефрите (ХГН) больные были распределены следующим образом:
1-ю основную группу составили 35 больных детей с ХГН нефротической формы;
2-ю основную группу составили 35 больных детей с цитомегаловирусом (ЦМВ), ассоциированным ХГН нефротической формой.
Контрольную группу составили 30 здоровых детей соответствующего возраста.
На момент исследования больные находились на плановом лечении в отделении детской нефрологии Бухарского областного детского многопрофильного медицинского центра. Всем детям были проведены общеклинические (общий анализ крови с лейкоформулой, общий анализ мочи, биохимический анализ крови с определением мочевины, креатинина и цистатина С, иммунологические (TNFα, IL-18, МСР-1, антитела класса IgM и IgG к ЦМВ в сыворотке крови, IL- 1β и IL-17А в моче) методы обследования.
Результаты и обсуждение
Показатели крови у детей 1-й группы, в сравнительном аспекте характеризуются развитием анемии, снижением гемоглобина (Нв) до 102,69±3,7 г/л (максимальная концентрация – 112 г/л, минимальная – 90 г/л) Среднее содержание эритроцитов составила 3,8±0,76 × 1012.
У детей 2-й группы средняя концентрация гемоглобина составила 109,7±0,83 г/л, эритроцитов – 3,0±0,05 × 1012, что показывает тенденцию к снижению против данных 1-й группы.
Лейкоциты у больных 1-й группы показали тенденцию к повышению до 6,39±2,0 × 109 г/л против контроля – 4,7±0,4 × 109 г/л. Лейкоциты в периферической крови у больных 2-й группы достоверно повышены до 6,8±0,3 × 109 г/л, чем в контроле – 4,7±0,4 × 109 г/л, р < 0,05. Следовательно, установлено повышение лейкоцитов в периферической крови в 1,36 раза (> 6,4 × 109 г/л) при ассоциации ХГН с ЦМВ инфекцией, р < 0,05 (рис. 1).
Рисунок 1. Параметры общего анализа крови у исследуемого контингента детей
Figure 1. Parameters of the general blood test in the studied contingent of children
Другие параметры общего анализа крови в сравнительном аспекте значимых сдвигов не показали.
Биохимическая картина крови показала повышение уровня мочевины в крови у детей 1-й группы до 7,2± 2,5 ммоль/л, до 7,7±0,53 ммоль/л у больных 2-й группы, против контроля – 4,89±0,48 ммоль/л (р < 0,05) (рис. 2).
Рисунок 2. Показатели белкового обмена при гломерулонефритах у детей
Figure 2. Indicators of protein metabolism in glomerulonephritis in children
Креатинин при этом имеет тенденцию к повышению у детей 2-й группы до 87,9±2,76 ммоль/л, против показателей больных 1-й группы и контроля: до 73,7±9,4 ммоль/л и 62,7±8,5 ммоль/л (р < 0,05) соответственно.
В настоящее время почечная недостаточность определяется как повреждение почек или снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин на 1,73 м2 в течение трех и более месяцев, вне зависимости от наличия других признаков повреждения почек. СКФ является наиболее часто используемым критерием, применяемым для оценки функции почек. Уровень цистатина С в сыворотке обратно пропорционален скорости клубочковой фильтрации в почках – при снижении функции почек отмечается накопление цистатина С в крови.
В исследовании С-цистатин показал 1,97±0,44 мг/л у больных 1-й группы, 2,1±0,09 мг/л – у пациентов 2-й группы, против контроля – 0,96±0,18 мг/л (p < 0,005).
Следовательно, полученные результаты обще-лабораторных и биохимических показателей крови у детей с гломерулонефритами позволяют диагностике нарушения функции почек с развитием хронической почечной недостаточности (ХПН).
Для сравнительной оценки значимости показателей иммунитета в прогнозе развития острой почечной недостаточности (ОПН) на фоне ХПН у детей проведено определение цитокинов в крови и мочи у отобранных для исследования больных детей и проведена сравнительная оценка для выявления особенности ХГН при ассоциации с ЦМВ-инфекцией.
В результате проведенной оценки cостояния синтеза провоспалительных цитокинов у детей было установлено повышение IL-18 в 2,0 раза у детей 2-й группы против контроля – 30,2±4,6 пг/ мл (p < 0,05), снижение в 1,2 раза против показателей 1-й группы – 78,2±7,1 пг/мл (p < 0,05) (табл. 1, рис. 3).
ТАБЛИЦА 1. ЦИТОКИНЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТАХ У ДЕТЕЙ
TABLE 1. CYTOKINES IN CHRONIC GLOMERULONEPHRITIS IN CHILDREN
Показатели (пг/мл) Indicators (pg/mL) | Контрольная группа (здоровые дети) Control group | 1-я группа 1st group | 2-я группа 2nd group | |||
min-max | среднее average | min-max | среднее average | min-max | среднее average | |
IL-18 | 20,0-39,5 | 30,2±4,6 | 62,4-97,7 | 78,2±7,1* | 51,8-84,0 | 63,10±1,50* ^ |
TNFα | 10,4-37,1 | 20,30±5,15 | 14,3-87,1 | 45,6±15,5 | 19,0-90,9 | 41,2±3,7* |
MCP-1 | 87,9-187,8 | 136,2±28,5 | 146,4-247,9 | 184,4±22,7 | 207,8-821,4 | 388,8±31,9* ^ |
Примечание.* – достоверно по отношению к группе контроля (* – р < 0,05); ^ – достоверно по отношению к 1-й группе (^ – р < 0,05).
Note. *, reliable in relation to the control group (* p < 0.05); ^, reliable in relation to the 1st group (^ p < 0.05).
Рисунок 3. Цитокины сыворотки крови при хронических гломерулонефритах у детей
Figure 3. Serum cytokines in chronic glomerulonephritis in children
В нашем исследовании IL-18 имел наиболее высокие показатели в 1-й группе больных ХГН без ЦМВ, что превышало результаты здоровых детей в 2,6 раза (табл. 1). Как известно, IL-18 сдвигает баланс цитокинов в пользу клеточного иммунитета, однако наличие ЦМВИ, является фактором угнетения всех звеньев иммунитета, в частности интерферонообразования.
TNFα в крови также был двукратно повышен в основных группах, что свидетельствовало о наличии активного воспалительного процесса.
MCP-1 был повышен в 1,4 раза в 1-й группе и в 2,9 раза во 2-й группе ХГН с ЦМВ, так как будучи наиболее мощным фактором хемотаксиса моноцитов в организме, а также Т-клеток памяти и дендритных клеток, к фокусам воспаления и продуцируется при повреждении тканей или внедрении инфекции. Именно данный механизм объясняет трехкратное повышение MCP-1 388,8±31,9 пг/мл во 2-й группе, против контрольных значений 136,2± 28,5 пг/мл.
Таким образом, значительное повышение концентрации IL-18 в обеих основных группах является результатом аутоиммунной реакции при ХГН, а относительно низкая концентрация цитокина во 2-й группе указывает на подавление специфического противовирусного иммунитета ЦМВИ.
При изучении цитокинов мочи, IL-1β в 1-й группе был повышен в 1,8 раз относительно контрольной группы и в 1,3 раза – во 2-й группе (р < 0,05). Данная тенденция была схожа с результатом IL- 18 в крови, так как оба цитокина экспрессируются моноцитами и макрофагами, также это объясняется тем, что синтез IL-18 индуцируется IL-1β (табл. 2, рис. 4).
ТАБЛИЦА 2. ЦИТОКИНЫ МОЧИ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТАХ У ДЕТЕЙ
TABLE 2. URINE CYTOKINES IN CHRONIC GLOMERULONEPHRITIS IN CHILDREN
Показатели (пг/мл) Indicators (pg/mL) | Контрольная группа (здоровые дети) Control group | 1-я группа 1st group | 2-я группа 2nd group | |||
min-max | среднее average | min-max | среднее average | min-max | среднее average | |
IL-1β | 58,2-75,1 | 25,0±2,4 | 32,4-57,7 | 46,0±1,1* | 18,4-47,1 | 33,2±1,4* ^ |
IL-17А | 26,2-96,9 | 45,8±3,6 | 44,5-89,8 | 64,6± 2,4 | 55,3-102,4 | 81,7±3,3* |
Примечание. См. примечание к таблице 1.
Note. As for Table 1.
Рисунок 4. Цитокины мочи при хронических гломерулонефритах у детей
Figure 4. Urine cytokines in chronic glomerulonephritis in children
IL-17А был повышен относительно контроля 45,8±3,6 пг/мл в 1,4 раза в 1-й группе 64,6± 2,4 пг/ мл и в 1,8 раза во 2-й группе 81,7±3,3 пг/мл ХГН с ЦМВИ (табл. 2, рис. 4).
Таким образом, можно полагать, что концентрации экскретируемых с мочой цитокинов связаны с уровнями их продукции в почках. В результате иммунный ответ оказывается неэффективным, патоген не удаляется, и сохраняется практически на первоначальном уровне активность клеток врожденного иммунитета, продолжающих синтезировать провоспалительные цитокины IL-1β, IL-17А, в то время как у пациентов с благоприятным исходом снижаются до уровней здоровых лиц абсолютное и нормализованное значения IL-17A, а также нормализованное значение IL-1β.
Заключение
- Установлено, что концентрация цистатина С в сыворотке крови была обратно пропорциональна скорости клубочковой фильтрации в почках – при снижении функции почек у больных детей отмечалось двукратное повышение, т. е. накопление цистатина С в крови.
- Повышение концентрации IL-18 в сыворотке крови и IL-1β в моче относительно контрольной группы при ХГН явилось показателем выраженности аутоиммунной реакции, а относительно низкая концентрация цитокинов как в крови, так и в моче при ХГН с ЦМВ указывала на подавление специфического противовирусного иммунитета ЦМВИ.
- Установлено, что повышение сывороточного MCP-1 в 1,4 раза в 1-й группе и в 2,9 раза во 2-й группе ХГН с ЦМВ является индикатором вирусного поражения почек.
- Достоверно высокая концентрация IL- 17A в моче при ХГН с ЦМВ свидетельствовала о локальной продукции цитокина в почках и выступала в качестве индикатора прогноза исхода ХГН.
Благодарности
Работа выполнена в Бухарском государственном медицинском институте имени Абу Али ибн Сино Министерства здравоохранения Республики Узбекистан. Авторы благодарят д.м.н., профессора Ш.Ж. Тешаева за содействие в работе.
Об авторах
Ш. И. Наврузова
Бухарский государственный медицинский институт
Email: doctor.ganieva@gmail.com
д.м.н., профессор, заведующая кафедрой педиатрии № 1
Узбекистан, г. БухараМ. У. Эргашева
Бухарский государственный медицинский институт
Автор, ответственный за переписку.
Email: doctor.ganieva@gmail.com
самостоятельный соискатель кафедры педиатрии № 1
Узбекистан, г. БухараСписок литературы
- Бегляров Р.О. Иммунологическая реактивность у детей с хроническим гломерулонефритом // Исследования и практика в медицине, 2018. Т. 5, № 1. С. 38-44. [Beglyarov R.O. Immunological reactivity in children with chronic glomerulonephritis. Issledovaniya i praktika v meditsine = Research’n Practical Medicine Journal, 2018, Vol. 5, no. 1, pp. 38-44. (In Russ.)]
- Гармаш А.И., Николаенко С.А. Анализ причин почечной патологии у новорожденных детей // Материалы X Международной студенческой научной конференции «Студенческий научный форум». [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://scienceforum.ru/2018/article/2018007903. [Garmash A.I., Nikolaenko S.A. Analysis of the causes of renal pathology in newborn children. Proceedings of the X International Student Scientific Conference “Student Scientific Forum”. [Electronic resource]. Access mode: https://scienceforum.ru/2018/article/2018007903. (In Russ.)]
- Длин В.В., Чумакова О.В. Принципы терапии гломерулонефрита, ассоциированного с гепатит ви гепатит С-вирусной инфекцией у детей // Педиатрическая фармакология, 2003. № 2. С. 65-68. [Dlin V.V., Chumakova O.V. Principles of therapy for glomerulonephritis associated with hepatitis b and hepatitis C viral infection in children. Pediatricheskaya farmakologiya = Pediatric Pharmacology, 2003, no. 2, pp. 65-68. (In Russ.)]
- Имаева Л.Р., Еникеева З.М., Ахмадеева Э.Н., Сираева Т.А. Факторы риска хронизации гломерулонефрита у детей // Медицинский вестник Башкортостана, 2011. Т. 6, № 5. С. 67-70. [Imaeva L.R., Enikeeva Z.M., Akhmadeeva E.N., Siraeva T.A. Risk factors for chronic glomerulonephritis in children. Meditsinskiy vestnik Bashkortostana = Medical Bulletin of Bashkortostan, 2011, Vol. 6, no. 5, pp. 67-70.
- Лындин А.А. Герпесвирусная инфекция и ее роль в поражении почек // Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2010. № 6. C. 69-76. [Lyndin A.A. Herpesvirus infection and its role in kidney damage. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii = Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics, 2010, no. 6, pp. 69-76. (In Russ.)].
- Сахаталиева Р.Р. Хронический гломерулонефрит у детей и его лечение // Экономика и социум, 2021. № 1-2 (80). C. 399-403. [Sakhataliev A.R.R. Chronic glomerulonephritis in children and its treatment. Ekonomika i sotsium = Economics and Society, 2021, no. 1-2 (80), pp. 399-403. (In Russ.)]
- Тюкавкина С.Ю., Лабушкина А.В., Оксенюк О.С. Роль toll-подобных рецепторов в иммунопатогенезе нефропатий // Журнал фундаментальной медицины и биологии, 2017. № 1. C. 17-26. [Tyukavkina S. Yu., Babushkina A.V., Oxenyuk O.S. The role of toll-like receptors in the immunopathogenesis of nephropathies. Zhurnal fundamentalnoy meditsiny i biologii = Journal of Fundamental Medicine and Biology, 2017, no. 1, pp. 17-26. (In Russ.)]
- Wuhl E., Schaefer F. Therapeutic strategies to slow chronic kidney disease progression. Pediatr. Nephrol., 2018, Vol. 23, pp. 705-716.