ПОЛЫНЬ: ВИДОВОЕ РАЗНООБРАЗИЕ, РЕГИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СЕНСИБИЛИЗАЦИИ В МОНГОЛИИ. НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ СПЕЦИФИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ.

Полный текст

Пыльца полыни является одной из основных причин сезонных аллергических заболеваний поздним летом и осенью практически во всем мире, охватывая территории от восточной части Европы до северо-запада Соединенных Штатов Америки [22, 26, 31, 34].

Высокая клиническая значимость пыльцы полыни в отношении формирования специфической чувствительности подтверждается данными статистики: около 10-14% пациентов, страдающих поллинозом во всем мире сенсибилизированы к данному аллергену [38]. Примерно у 25 % пациентов с аллергией к пыльце полыни в дальнейшем развивается перекрестная гиперчувствительность к различным продуктам питания, например, к сельдерею (т. наз. синдром «Celery-Mugwort-Spice»), мёду, семенам подсолнуха, ромашке и фисташкам [23, 31].

В царстве растений зарегистрировано от 350 до 500 видов полыни [30] по всему миру, 187 в Китае [24].  Ботаническое родство и перекрёстная реактивность пыльцы амброзии с пыльцой полыни является причиной клинически важных реакций в других географических регионах. Однако, отсутствие высокой кросс реактивности исключает возможность параллельной терапии смешанного (полынь + амброзия) поллиноза, как это возможно при поллинозе букоцветном (деревянном) или злаково-луговом.

Филогения рода Artemisia, обновленная с помощью анализа молекулярных маркеров [30, 37], включает в себя шесть разделов: Artemisia, Abrotanum, Dracunculus, Absinthium, Seriphidium и Tridentata. Большинство видов полыни относятся к первым четырем разделам и распространены в регионах с умеренным климатом, где проживает большинство пациентов с аллергией на пыльцу полыни. Несколько видов, относящихся к Seriphidium и Tridentata, распространены в полупустынной и степной среде [36]. Полынь обыкновенная - наиболее изученный вид, распространенный в основном в северо-западной и центральной Европе. Пять основных видов были определены в Китае (A. annua, argyi, sieversiana, capillaris, lavandulifolia) в рамках национальной исследовательской программы по изучению пыльцевого мониторинга в регионе [29]. Несколько видов, таких как A. annua, вторглись в Европу и Америку, став потенциально серьезными источниками аллергии [16]. В целом, аллергия на пыльцу полыни напрямую связана с распространением вида Artemisia, пыльца которой является причинно-значимым фактором формирования специфической чувствительности у подавляющего числа пациентов во всем мире.

Молекулярная характеристика пыльцы полыни.

На сегодняшний день показано, что Аrt v1 и Аrt v3 являются основными аллергенными молекулами во всем мире, однако недавно выявленная группа, Аrt an 7, также, по-видимому, важна, хотя значения IgE в ней обычно намного ниже [19, 26]. Путем последовательного клонирования пыльцы одного вида Artemisia vulgaris были идентифицированы семь изоформ Art v1 с незначительными изменениями в С-конце и очень схожей реактивностью на IgE [13]. Также были идентифицированы пять изоформ Art v3, одна частичная последовательность с помощью N-концевого секвенирования [15], а остальные четыре - с помощью клонирования генов [18].  

Тем не менее Art v 1 полыни представляет собой специфический маркер истинной аллергии, подходящий для разграничения истинной сенсибилизации к полыни и перекрёстной реактивности. Примерно 79-95% пациентов с аллергией на полынь сенсибилизированы к Art v 1 – мажорному аллергену полыни. Art v 1 – это модулярный гликопротеин весом 28 кДа, который может индуцировать сильный Т-клеточный ответ [30]. В отличие от других распространённых аллергенов пыльцы с множественными Т-клеточными эпитопами, Art v 1 содержит только один иммунодоминантный T-клеточный эпитоп [20].

Для полыни характерна широкая перекрёстная реактивность между разными видами рода Artemisia, а также, в значительной степени – с членами семейства Asteraceae (Compositae) [17]. Также показана перекрёстная реактивность между пыльцой полыни и амброзии [28].  Однако, степень гомологии и кроссреактивности как по IgE, так и по индуцированным IgG4 между Amb a 1 и Art v 1 низкая, что не позволяет проводить комплексную аллергенспецифическую иммунотерапию (АСИТ) [12].

Региональные особенности в Монголии.

В Монголии детальное изучение пыльцевого мониторинга проводилось с 1980 по 2000 гг. в составе совместных российско-монгольских комплексных биологических экспедиций Российской академии наук и Академии наук Монголии, а также научных исследований в Монголии, России и Казахстана. В ходе исследования было установлено, что флора Монголии весьма разнообразна и неоднородна, что обусловлено положением территории страны, которая расположена на стыке крупных флористических регионов земного шара: Сибирский таежный, который охватывает северную таежную и горностепную зоны и Центрально-Азиатский пустынный, куда входят степная и пустынно - степная зоны.

Одним из самых значимых в этиологической линейке специфической сенсибилизации в Монголии считается род Полынь Artemisia из семейства Астровых Asteraceae [14]. Данный род представлен 105 видами [7], из которых детально изучены 10 видов, широко распространенных в населенных пунктах и других антропогенных ландшафтах. Род полынь (полынь Сиверса - Artemisia siversiana и полынь крупноголовчатая - A. macrocephala), как источник причинно значимых пыльцевых аллергенов, играет ведущую роль в возникновении поллинозов в Монголии. Содержание пыльцы полыни в пробах с поверхности почвы сильно колеблется в разных ботанико —географических районах Монголии. Самое большое содержание пыльцы полыни обнаружено в образцах Средне — Халхаского степного района (31,8%) , за ним следует Восточно — Гобийский пустынно — степной район (20,8%), на третьем месте стоят пустынно — степной район Котловины Больших Озер (21,6%), Восточно — Монгольский степной (20,8%), Прихинганский горно- степной (20%), Хангайский горно- лесостепной район (20%), далее выделяются Монгольско- Даурский горно — лесостепной (15%), самое низкое содержание пыльцы полыни отмечено в образцах почвы, взятых в Прихубсугульском горно- таежном (4%) [6].

Сезон полинации полыни в Монголии достаточно пролонгирован и длится с середины июля до середины августа. С первой декады июля начинает цвести полынь, замещающая Artemisia commutate Bess., метельчатая полынь Artemisia scoparia Waldst et Kit., эстрагон Artemisia dracunculus L., со второй декады полынь Сиверса Artemisia Sieversiana Willd., крупноголовчатая, Адамса, монгольская, с третьей декады — полынь холодная Artemisia frigid Willd. До третьей декады августа продолжает цвести большинство видов полыни, которые заканчивают свое цветение к концу лета. Однако полынь холодная Artemisia Willd., лебеда сибирская Atriplex sibirica L., Кохия стелющаяся Kochia prostrate (L.) Schrad. продолжают цвести до начала сентября [6].

Таким образом, видовое разнообразия внутри семейства полыни, представленного в Монголии, характеризуется широкой степенью многообразия, что, в свою очередь, определяет высокую степень распространенности специфической сенсибилизации к данному аллергену.

Аллергенспецифическая иммунотерапия – основа лечения при сенсибилизации к пыльце полыни.

В международных согласительных документах ВОЗ (WHO Position Paper in Allergen Immunotherapy: Therapeutic Vaccines for Allergic Diseases, 1997) декларируется, что АСИТ является одним из основных методов лечения IgE опосредованных аллергических заболеваний [11, 25].

АСИТ позволяет не только эффективно облегчает симптомы аллергии, но и обладает, так называемым «Болезнь модифицирующим эффектом», что предупреждает трансформацию аллергического ринита (АР) в бронхиальную астму (БА), не позволяя прогрессировать «Атопическому маршу», а также препятствует формированию сенсибилизации к новым аллергенам, развитию поливалентной аллергии [21]. АСИТ позволяет достичь многолетней ремиссии аллергического заболевания, снизить потребность в препаратах базисной и симптоматической терапии, уменьшить тяжесть заболевания и, в значительной степени, снизить количество обострений. Долгосрочный контроль над симптомами заболевания достигается при длительном проведении АСИТ (от 3 до 5 лет), но может проявиться уже после 1-го курса [27].

В настоящее время для лечения респираторной аллергии широко применяется сублингвальная АСИТ (СЛИТ). Этот метод лечения имеет более высокий профиль безопасности по сравнению с подкожной аллергенспецифической иммунотерапией (ПКИТ) и не требует частых визитов к врачу, тем самым повышая комплаенс между врачом и пациентом [32].

Для СЛИТ при аллергии к пыльце полыни на фармацевтическом рынке России стандартизированные аллергены отсутствуют. Одним из наиболее перспективных препаратов для СЛИТ в отношении формирования толерантности к аллергенам пыльцы полыни у чувствительных пациентов является препарат Антиполлин, компании Burly (Казахстан), зарегистрированный как БАД и содержащий в одной таблетке экстракт нативного аллергена от 0,0001 до 1000 PNU (PNU, protein nitrogen unit — международная единица, принятая для выражения концентрации белкового азота в аллергенах, равная содержанию 1×10-5 мг белкового азота).

 В линейке производителя представлен широкий спектр лечебных аллергенов, в том числе и микст аллергенов полыни, включающий в свой состав аллергенные молекулы полыни горькой, однолетней, эстрагонной, обыкновенной, что особенно актуально, учитывая неоднородный состав семейства и видовое разнообразие.

В настоящее время накоплен значительный объем клинических данных, свидетельствующих о высоком профиле эффективности и безопасности Антиполлина для проведения СЛИТ [2].

В исследовании, проведенном Е.Ф. Глушковой и О.И. Сидорович, приняли участие 27 взрослых в возрасте от 20 до 53 лет с различными формами респираторной аллергии, которые получали АСИТ препаратом Антиполлин микст полыней. Эффективность терапии оценивалась по динамике симптомов аллергического риноконъюнктивита (АРК) при помощи визуальной аналоговой шкалы, RTSS и уровня контроля над симптомами БА. В  результате исследования было наглядно продемонстрировано, что проведение всего лишь одного курса АСИТ в значительной степени снижало выраженность ринореи и заложенности носа на 61,60%, зуда глаз – на 71,43%, зуда носоглотки – на 82,00% и увеличивало контроль над симптомами БА на 83,30% [1].

В другой работе у 22 взрослых пациентов с диагнозом АР было показано наличие мягких побочных реакций в начале курса лечения препаратом Антиполлин «Микст клещей», которые проявлялись незначительны дискомфортом в области рта в виде зуда подъязычной области, покалывания языка. Однако, данные симптомы купировались самостоятельно в течение нескольких минут после аппликации аллергена и через 3-5 дней от начала терапии более не появлялись.  При этом системных реакций выявлено не было. Согласно опубликованным результатам, у 21 (95,5%) пациента из 22 наблюдалось полное исчезновение или значительное уменьшение симптомов АР, включая зуд в носу, ринорею, заложенность носа после проведенного курса терапии. Не маловажным является тот факт, что на фоне СЛИТ пациенты смогли в значительной степени снизить объем принимаемых ранее антигистаминных и гормональных препаратов, вплоть до их полной отмены [10].

В 2019 году на базе кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России было проведено клиническое исследование по оценке эффективности СЛИТ препаратом Антиполлин «Микст полыней» у пациентов, страдающих сезонным аллергическим ринитом (САР) и риноконьюктивитом. В результате исследования была продемонстрирована высокая эффективность препарата Антиполлин «Микст полыней» в отношении индукции толерантности к причинно - значимому аллергену, что проявлялось в достоверном снижении симптомов САР и риноконьюктивита, а также в снижении объема необходимой фармакологической помощи [5].

В исследовании Н.С. Татаурщиковой и Б. Сангидорж сравнивалась эффективность сочетания комбинированного использования СЛИТ препаратом Антиполлин и иммуностимулятора циклоферона с монотерапией СЛИТ (Антиполлин) в качестве контроля у иммунокомпрометированных пациентов, страдающих АР. Результаты исследования продемонстрировали значительное улучшение состояния пациентов с вирус-ассоциированным АР в обеих группах. Однако, в группе пациентов, получавших комбинированную терапию наблюдалось более уменьшение потребления противоаллергических препаратов, а также снижение частоты и выраженности клинических проявлений заболевания [9]. Обзорная публикация 2014 г. того же авторства предоставила дополнительные данные об эффективности СЛИТ и целесообразности применения Антиполлина с точки зрения рациональности терапии. Антиполлин продемонстрировал преимущества в отношении стандартизации, цены и градиента дозирования антигена (от 0,0001 PNU в начале курса до 1000 PNU по завершении) [8]. Для оценки эффективности Антиполлина при сезонном поллинозе у 50 пациентов были изучены показатели иммунного статуса (общего IgE, ИЛ-4, ИЛ-5, sIgA1 и sIgA в ротоглоточном секрете), а также динамика клинической картины, поскольку угнетение образования ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 аллерген-специфическими Т-клетками вследствие индукции периферической Т-клеточной толерантности является одним из механизмов АСИТ. В ходе исследования был достигнут хороший клинический эффект на фоне проведения СЛИТ. У 81% больных было отмечено благоприятное влияние на течение САР, что сопровождалось повышением содержания секреторного IgА на 10–16%, понижением уровня ИЛ-4 на 5–7%, ИЛ-5 – на 7,5%. При проведении СЛИТ в рамках исследования не было зафиксировано ни одного случая развития системных аллергических реакций, что, несомненно, свидетельствует о высоком профиле безопасности данного препарата. В течение шести месяцев наблюдений, значения общего IgE снизились на 17,0–18,5% [4]. В ходе проведенных исследований оценивалась не только клиническая картина исследуемых заболеваний (АР, БА, атопический дерматит и др.) в соответствии с общепринятыми шкалами и тестами, но и объективные параметры, такие как уровни IgE и ИЛ в носоглоточном секрете, а также суммарное уменьшение частоты применения противоаллергических препаратов.

В 2023 году было проведено исследование по изучению эффективности СЛИТ у пациентов с САР, сенсибилизированных к пыльце сорных трав. Пациентам был проведен предсезонный курс препаратом Антиполлин «Микст сорных трав – 2» (таблетки для рассасывания, в состав которых входят аллергены пыльцы амброзии полыннолистной, полыни обыкновенной, полыни горькой, циклахены дурнишниколистной, с концентрацией активного вещества от 0,0001 до 1000 единиц белкового азота (PNU)). Эффективность терапии контролировалась путем анализа шкалы определения общей тяжести симптомов ринита – Total nasal symptom score и шкалы ежедневного приема медикаментов. В результате проведенного исследования были сделаны следующие выводы:

1. СЛИТ препаратов Антиполлин «Микст сорных трав -2» является эффективным и безопасным методом лечения САР.
2. Клиническая эффективность СЛИТ препаратом Антиполлин «Микст сорных трав – 2» выражалась в снижении степени тяжести обострений САР и уменьшении объема симптоматической терапии в период обострения [3].

Говоря о перспективах развития новых вакцинальных препаратов для лечения поллинозов, вызванных сенсибилизацией к аллергенным молекулам пыльцы полыни, обращает на себя внимание недавно проведенное исследование в Казахстане. Предпосылками к проведению данного исследования являлось заключение авторов, что на современном этапе развития аллергологии существенным недостатком современных методов АСИТ является большая продолжительность терапии и множественная кратность введения аллерговакцин. Целью данного исследования было проведение пилотного исследования на мышах новой схемы иммунотерапии ультракороткой вакциной, которая включает в себя различные адъюванты, для оценки ее эффективности в отношении индукции толерантности в терапии аллергической БА, где причинно значимым аллергеном является пыльца полыни. В рамках исследования, на мышиной модели, оценивали различные варианты адьювантных вакцин, содержащих рекомбинантный белок пыльцы полыни Art v 1, в состав которого входят либо более новые (Advax, Advax-CpG, ISA-51), либо более традиционные адъюванты [гидроксид алюминия, водная эмульсия сквалена (SWE)], вводимые внутримышечно или подкожно. Вакцинные формы вводили животным, ранее сенсибилизированным пыльцой полыни, четыре раза с интервалом в неделю. Десенсибилизацию определяли путем измерения снижения иммуноглобулина Е (IgE), клеточного иммунитета, теста на отек ушей и патологических изменений в легких животных после воздействия аэроаллергенов.

В результате исследования было продемонстрировано, что белковая композиция Art v 1 с адъювантами Advax, Advax-CpG, SWE или ISA-51 индуцировала значительное снижение как общего, так и Artv 1-специфичного IgE с одновременным увеличением Artv 1-специфичного IgG по сравнению с положительной контрольной группой. Наблюдался сдвиг секреции цитокинов Т-клеток в сторону Th1 (Advax-CpG, ISA-51 и Advax) или сбалансированного Th1/Th2 (SWE). Защита от воспалительной реакции легких после провокационной инфекции наблюдалась при использовании препаратов ISA-51, Advax и SWE Art v 1. В целом, группа вакцин с адъювантом ISA-51 индуцировала наибольшее снижение аллергического отека ушей и защиту от воспаления легких 2-го типа и других типов у животных, подвергшихся лечению. Данное пилотное исследование показывает возможные перспективы в отношении разработки новых вакцинальных препаратов для СЛИТ [35].

Таким образом, учитывая отсутствие альтернатив в отношении наличия препаратов для проведения СЛИТ у пациентов, сенсибилизированных к аллергенам пыльцы полыни, а также высокий профиль безопасности препарата Антиполин, который доказан результатами многочисленных клинических исследований, препарат Антиполин «Микст полыней» может считаться перспективным терапевтическим инструментом в отношении индукции толерантности у чувствительных пациентов.

Об авторах

Баярмаа Тувшинбаяр

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы», Москва, Российская Федерация.

Email: pugoeva.khadi@mail.ru

аспирант кафедры клинической иммунологии, аллергологии и адаптологии ФНМО МИ РУДН.

 

Анна Владимировна Максимова

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы», Москва, Российская Федерация.

Email: pugoeva.khadi@mail.ru

Кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической иммунологии, аллергологии ФНМО МИ РУДН

Наталья Станиславовна Татаурщикова

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы», Москва, Российская Федерация.

Email: pugoeva.khadi@mail.ru

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой клинической иммунологии, аллергологии и адаптологии ФНМО МИ РУДН. 

Хяди Баматгиреевна Пугоева

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы», Москва, Российская Федерация.

Автор, ответственный за переписку.
Email: pugoeva.khadi@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-9311-6620

Прикрепленное лицо на соискание ученой степени кандидата медицинских наук на кафедре клинической иммунологии, аллергологии и адаптологии ФНМО МИ РУДН

Россия

Список литературы

Дополнительные файлы