Влияние дефицита витамина D на эффективность реабилитационных мероприятий у пациентов с анкилозирующим спондилитом

Полный текст

Введение

Несмотря на современные достижения персонифицированной медицины, поиск новых маркеров ранних проявлений любого хронического заболевания способен не только оказать помощь в диагностике, но и определяет цели для лечебных и, возможно, профилактических вмешательств [7]. Витамин D – стероидный гормон с мощными иммуномодулирующими свойствами [17]. Низкая концентрация витамина D в крови ассоциируется с наличием, риском развития, активностью и более тяжелым течением ряда аутоиммунных ревматических заболеваний (АРЗ), в число которых входит и анкилозирующий спондилит (АС) [2]. Участвуя в активации макрофагов и дифференцировке макрофагов из моноцитов витамин D способен выполнять роль регулятора врожденного иммунитета [20]. Витамин D может модулировать иммунный ответ, воздействуя на антигенпрезентирующие клетки, моноциты и естественные клетки-киллеры [19], способствуя дифференцировке Tregs и подавляя экспрессию toll-подобных рецепторов и выработку воспалительных цитокинов моноцитами [3]. Основной циркулирующей формой витамина D, используемой для определения его статуса, является 25(OH)D₃, который важен для местного производства 1,25(OH)₂D₃. Витамин D вырабатывается локально моноцитами, действующими интракринным образом [9], что приводит к сдвигу иммунитета от воспалительного состояния к толерогенному. Дефицит витамина D связан с развитием аутоиммунной патологии [22], но в то же время воспаление при АРЗ может способствовать дополнительному снижению его уровня [13, 16, 18]. Дефицит витамина D у пациентов воспалительными ревматическими заболеваниями зависит не только от активности заболевания, но и связан с уровнем инсоляции в регионе проживания [15].

Цель исследования – оценка уровня циркулирующего витамина D у больных анкилозирующим спондилитом в процессе санаторно-курортного лечения.

Материалы и методы

Сохранение, а при необходимости и восстановление трудоспособности больных АС может быть достигнуто при проведении физической реабилитации в условиях санаторно-курортного лечения (СКЛ). После клинико-лабораторного обследования в ФГБНУ «НИИ КиЭР им. А.Б. Зборовского» 58 пациентов с АС (36 мужчин и 22 женщины в возрасте от 33 до 67 лет и средней длительностью заболевания 8,5 (4,5-12) года) получили направление на СКЛ в соответствии с медицинскими показаниями (код заболевания М45): пациенты с низкой или умеренной активностью (по индексу AS Disease Activity Score; АSDAS-СРБ ≤ 2,1), медленно или без заметного прогрессирования заболевания и функциональной недостаточностью суставов не выше II степени. Для оценки активности АС наряду с индексом ASDAS (с определением СРБ в качестве лабораторной компоненты) использовали индекс BASDAI (Bath AS Disease Activity Index), для определения интенсивности боли (при ходьбе) – показатель VAS (визуальная аналоговая шкала) в см. На основе показателей общего анализа крови (ОАК), полученных на автоматическом гематологическом анализаторе (тромбоциты – PLT, нейтрофилы – NEUT, моноциты – MON, лимфоциты – LYM), были рассчитаны многокомпонентные гематологические маркеры: индекс системного иммунного воспаления SII = (PLT x NEUT) / LYM; индекс системной воспалительной реакции SIRI = (MON x NEUT) / NEUT. Определение СОЭ проводилось по методу Вестергрена. Определение уровня (25-ОН)D в сыворотке крови больных АС осуществляли с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (тест-система «25-ОН витамин D-Имаксиз (IMAXYZ)», Vital, Россия). Все клинико-лабораторные характеристики, в том числе абсолютное количество тромбоцитов, нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов, показатели СОЭ, СРБ и уровня (25-ОН)D в сыворотке крови, были собраны дважды – по прибытии в санаторно-курортное учреждение (СКК «Вулан», Геленджик) и перед выпиской (в среднем через 18 дней). Основное время пребывания пациентов с АС в санаторно-курортном учреждении (СКУ) приходилось на осенне-зимний период (в осенние месяцы – 24, в зимние – 20 и в весенние месяцы – 14 человек).

Статистический анализ включал межгрупповые сравнения с использованием непараметрических методов (U-критерий Манна–Уитни и дисперсионный анализ). Отношения между переменными определялись при расчете двумерных корреляций по тесту Спирмена (ρ). Порог статистической значимости был определен как p < 0,05. Описательная статистика представлена медианными значениями показателей и квартилями. Все статистические анализы проводились с использованием пакета программного обеспечения Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США).

Результаты и обсуждение

При первичном обращении в СКУ низкая активность АС (ASDAS < 1,3; BASDAI < 2,0) отмечалась у 18 человек, а у 40 пациентов – умеренная активность заболевания (ASDAS 1,3-2,1; BASDAI 2,0-4,0). Поздняя клиническая стадия зарегистрирована у 65,5% обследованных лиц. Достоверных различий в исследуемых показателях у пациентов с АС в зависимости от пола обнаружено не было (р > 0,05). Показатели активности заболевания ASDAS и BASDAI коррелировали между собой (ρ = 0,36, р = 0,048), а ASDAS также был слабо связан с СОЭ (ρ = 0,26, р = 0,042). Гематологический показатель SII коррелировал с ИМТ (ρ = 0,34, р = 0,009), СОЭ (ρ = 0,32, р = 0,015) и СРБ (ρ = 0,42, р = 0,001), а SIRI – только с СОЭ (ρ = 0,29, р = 0,044). Исходный уровень витамина D отрицательно коррелировал с VAS (ρ = -0,44, р < 0,001), причем связь данных показателей при выписке сохранялась, но была менее выраженной (ρ = -0,27, р = 0,039). В 13,8% случаев у обследованных лиц наблюдали уровень витамина D менее 20 нг/мл, а в 25,9% случаев – в диапазоне > 20 и ≤ 29 нг/мл. Оптимальный для здоровья уровень витамина D неизвестен. Согласно современным рекомендациям адекватным уровнем витамина D в крови является концентрация (25-ОН)D > 30 нг/мл (недостаточность – 20-30 нг/мл, дефицит – менее 20 нг/мл) [1]. Группы больных АС с нормальным (> 30 нг/мл, группа 1) и сниженным (≤ 29 нг/мл, группа 2) уровнем витамина D продемонстрировали различия в показателях VAS (р = 0,0025), СОЭ (р = 0,040) и SIRI (р = 0,046) (табл. 1). При выделении группы с дефицитом витамина D (< 20 нг/мл) межгрупповые различия (H-test) сохранились только для показателей VAS (р = 0,003). Достаточный уровень сывороточного витамина D способен контролировать синтез провоспалительных цитокинов и оказывать противовоспалительный эффект [21], который, вероятно, будет проявляться и снижением других воспалительных маркеров (в данном случае наблюдалось снижение СОЭ и SIRI). При аутоиммунных заболеваниях происходят изменения количества, формы и размера клеток периферической крови. Все виды клеток, представленные в индексе SIRI, принимают активное участие в патогенезе АИЗ, таких как РА [4, 6] и АС [12]. Было отмечено, что моноциты демонстрируют более выраженную фагоцитарную активность и высокие провоспалительные свойства при АС [14]. Нейтрофилы экспрессируют функциональный рецептор витамина D. Было обнаружено, что введение 1,25(OH)₂D₃ подавляет функцию и активность нейтрофилов за счет снижения выработки воспалительных цитокинов и активных форм кислорода [10]. Лимфоциты, представленные в обоих индексах в качестве знаменателя, служат специфическими маркерами статуса иммунитета. По-видимому, именно благодаря своим составляющим компонентам индекс SIRI, в отличие от SII (в котором вместо MON в числителе представлены PLT), оказался более подходящим маркером для прогнозирования воспаления при АС. Однако следует учитывать, что по медицинским показаниям для санаторно-курортного лечения отбирались только лица с низкой или умеренной активностью заболевания (ASDAS < 2,1; BASDAI < 4,0), следовательно, полученные закономерности применимы у больных АС только в рамках слабовыраженного хронического воспаления.

 

Таблица 1. Основные клинико-лабораторные характеристики больных анкилозирующим спондилитом с различным уровнем витамина D

Table 1. Main clinical and laboratory characteristics of patients with ankylosing spondylitis with different levels of vitamin D

Переменные Variables	Содержание витамина D Vitamin D content
	Группа 1 (нормальный уровень, > 30 нг/мл, n = 35) Group 1 (normal level, > 30 ng/mL, n = 35)	Группа 2 (низкий уровень, ≤ 29 нг/мл, n = 23) Group 2 (low level, ≤ 29 ng/mL, n = 23)
СОЭ (мм/час) ESR (mm/hour)	12,5 (5,0-15,0)	20 (10-30)*
СРБ (г/л) CRP (g/L)	6,62 (3,7-19,0)	5,9 (3,1-13,0)
SII	511 (350-778)	614 (388-682)
SIRI	1,22 (0,83-1,75)	1,57 (1,19-2,38)*
VAS (баллы) VAS (points)	40 (35-55)	60 (50-70)*
ASDAS (баллы) ASDAS (points)	1,8 (1,3-2,1)	1,99 (1,40-2,15)
BASDAI (баллы) BASDAI (points)	3,0 (2,4-3,7)	2,95 (2,3-3,4)

Примечание. n – количество пациентов, СОЭ – скорость оседания эритроцитов, СРБ – С-реактивный белок, SII – индекс системного иммунного воспаления, SIRI – индекс системной воспалительной реакции, VAS – визуальная аналоговая шкала, ASDAS – комбинированный индекс активности анкилозирующего спондилита, BASDAI – Батский индекс активности анкилозирующего спондилита; * – статистически значимые различия (р < 0,05).

Note. n, number of patients; ESR, erythrocyte sedimentation rate; CRP, C-reactive protein; SII, systemic immune-inflammation index; SIRI, systemic inflammation response index; VAS, visual analog score; ASDAS, Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score; BASDAI, Bath AS Disease Activity Index; *, statistically significant differences (р < 0.05).

 

58 (100%) человек, направленных на СКЛ, завершили исследование в полном объеме, а клинико-лабораторные результаты их пребывания в СКУ были зарегистрированы и статистически проанализированы. Все включенные в исследование лица были рандомизированы по уровню солнечной инсоляции в месте постоянного проживания: прибывшие из регионов со средней годовой инсоляцией < 2000 часов в год (низкий уровень) составили группу 1, лица из областей со средней годовой инсоляцией > 2000 часов в год (высокий уровень) – группу 2. При первичном обследовании в СКУ статистически значимые различия отмечены для уровня витамина D (более высокие показатели в группе 2; р = 0,040), значений индексов SIRI и ASDAS (более низкие показатели в группе 2; р = 0,024 и р = 0,01 соответственно) (табл. 2). СКЛ осуществлялось в СКУ, находящемся на черноморском побережье Краснодарского края в районе, классифицированном как территория с высоким уровнем солнечной инсоляции. СКЛ больных АС носило комплексный характер, а используемые методы (физио-, кинезио-, гидро-, бальнеотерапия и др.), как и выбор необходимых процедур не различались в представленных группах. Завершающее клинико-лабораторное обследование пациентов с АС (при окончании пребывания в СКУ) в группе 1 не продемонстрировало значимых изменений показателей VAS, СОЭ, СРБ, SII и SIRI (р > 0,05), но обозначило тенденцию к росту уровня витамина D (р = 0,065) (табл. 2). Известно, что большая часть витамина D (по сравнению с поступающим из пищевых источников) вырабатывается организмом человека под действием солнечного света. Более низкие исходные показатели уровня витамина D в группе 1 могут быть связаны с уменьшением пребывания на солнце (постоянное проживание на территории с низким уровнем солнечной инсоляции), и даже СКЛ в условиях высокого уровня солнечной инсоляции не способно нормализовать содержание витамина D в краткосрочной перспективе. Однако, учитывая эффективность приема препаратов витамина D для контроля боли (по VAS) и предотвращения обострения АИЗ [3, 8, 11], пациентам с АС данной группы назначение препаратов витамина D, по-видимому, показано на регулярной основе, в том числе и на санаторно-курортном этапе лечения. В группе 2 наблюдалось снижение показателей СОЭ (статистически не достоверно; р = 0,055), VAS (р = 0,017) и SIRI (р = 0,038), на фоне статистически значимого повышения уровня витамина D (р = 0,027); показатели СРБ и SII остались без изменений (р > 0,05 во всех случаях) (табл. 2). Примечательно, что в данной группе было отмечено существенное снижение VAS – показателя болевого синдрома, по уменьшению которого можно судить об эффективности СКЛ. Положительная динамика индекса SIRI указывает на снижение воспалительных явлений и предполагает возможность его использования в качестве легкодоступного системного маркера при проведении СКЛ у больных АС.

 

Таблица 2. Динамика лабораторных показателей у пациентов с АС в процессе санаторно-курортного лечения

Table 2. Dynamics of laboratory parameters in patients with AS during spa treatment

Переменные Variables	Группа 1 Group 1 (n = 26)		Группа 2 Group 2 (n = 32)
	До лечения Before treatment	После лечения After treatment	До лечения Before treatment	После лечения After treatment
Витамин D (нг/мл) Vitamin D (ng/mL)	29,6 (23-40)	33,0 (28-42)	38,2 (28-54)*	39,5 (34-49)**
СОЭ (мм/час) ESR (mm/hour)	24,0 (15-34)	18,5 (9,0-27)	22,5 (13,4-42)	18,0 (11-31)
СРБ (г/л) CRP (g/L)	6,7 (2,6-10,2)	5,1 (3,1-13,4)	8,8 (3,5-14,2)	7,4 (2,2-16,4)
SII	614 (350-682)	388 (247-594)	511 (371-778)	569 (413-963)
SIRI	1,07 (0,78-1,74)	0,99 (0,65-1,20)	1,51 (1,11-1,91)*	1,20 (0,81-1,74)**
VAS (баллы) VAS (points)	52,5 (45-60)	50,0 (40-50)	45,5 (38-58)	40,0 (30-50)**

Примечание. См. примечание к таблице 1. * – статистически значимые различия (р < 0,05) между группами 1 и 2 на исходном уровне (до лечения), ** – статистически значимые различия (р < 0,05) внутри группы (до и после лечения).

Note. As for Table 1. *, statistically significant differences (p < 0.05) between groups 1 and 2 at baseline (before treatment); **, statistically significant differences (p < 0.05) within the group (before and after treatment).

 

Заключение

Интегральный индекс SIRI способен объективно отражать динамику состояния больных анкилозирующим спондилитом, прибывающих на СКЛ из различных по уровню солнечной инсоляции регионов (с учетом исходного уровня витамина D). Дефицит витамина D может быть вовлечен в патогенез АС, и его можно назначать для уменьшения болевых ощущений в суставах и в контексте повышения эффективности санаторно-курортного лечения, в первую очередь пациентов, постоянно проживающих в регионах с низким уровнем солнечной инсоляции.

Об авторах

Михаил Владимирович Никитин

Cанаторно-курортный комплекс «Вулан» – научно-клинический филиал Национального медицинского исследовательского центра реабилитации и курортологии Министерства здравоохранения РФ

Email: mv-nikitin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9047-4311
SPIN-код: 7396-3069

д.м.н., главный врач

Россия, Москва

Нинель Владимировна Александрова

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии имени А.Б. Зборовского»

Автор, ответственный за переписку.
Email: nynel68@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8124-4239
SPIN-код: 1018-3699
Scopus Author ID: 57325790000

к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории функциональных методов исследования, ультразвуковой диагностики и восстановительной терапии

Россия, г. Волгоград

Ирина Юрьевна Алёхина

ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ

Email: postmaster@stgmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-7968-4334
SPIN-код: 7762-5548

к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии

Россия, г. Ставрополь

Иван Денисович Безуглов

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ

Email: i.bezuglov.d@bk.ru
ORCID iD: 0009-0007-1579-5765

магистрант кафедры госпитальной терапии

Россия, г. Волгоград

Андрей Вячеславович Александров

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии имени А.Б. Зборовского»; ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ

Email: imlab@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0686-4067
SPIN-код: 4755-0940
Scopus Author ID: 25645530000

д.м.н., доцент, профессор кафедры клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ; заведующий лабораторией функциональных методов исследования, ультразвуковой диагностики и восстановительной терапии ФГБНУ «Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии имени А.Б. Зборовского»

Россия, г. Волгоград; г. Волгоград

Ирина Александровна Зборовская

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии имени А.Б. Зборовского»

Email: zborovskayaia@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3898-7667
SPIN-код: 2165-4396

д.м.н., профессор, директор

Россия, г. Волгоград

Список литературы

Дополнительные файлы