Роль SP в патогенезе хронической крапивницы

Полный текст

Введение

Хроническая крапивница – это заболевание, которое проявляется возникновением уртикарных высыпаний, которые сопровождаются сильным зудом, снижающим качество жизни пациента, нарушениями сна и невозможностью выполнять профессиональные обязанности. В мире ХК страдает от 1% до 3% населения, женщины в 2 раза чаще мужчин [25]. Несмотря на достаточно большое количество исследований, точный патогенез заболевания остается неизвестным.

Хроническая крапивница длится более 6 недель и подразделяется на спонтанную, без очевидных триггеров, и индуцированную, когда триггером может быть температура, давление, УФО, стресс.

Главными в патогенезе крапивницы являются ТК и базофилы. Медиаторы, основным из которых является гистамин, высвобождаются из активированных ТК и вызывают активацию сенсорных нейронов, привлечение клеток в кожу, расширение и повышение проницаемости посткапилярных венул и лимфатических сосудов дермы, что приводит к утечке сыворотки в ткани и появлению волдыря, ангиоотека и зуда. Даже в неповрежденной коже пациентов с ХК отмечается активация молекул адгезии, периваскулярная инфильтрация эозинофилами, нейтрофилами и измененная экспрессия цитокинов [26].

ТК экспрессируют множество рецепторов (к хемокинам, простагландинам, иммуноглобулинам, к компонентам комплемента, Toll-подобные рецепторы, рецепторы к нейропептидам и др.) активация которых приводит к дегрануляции ТК. Экспрессия высокоаффинного рецептора для IgE (FcåRI) и низкоаффинного рецептора для IgG (FcγRIIA), и их перекрестное связывание индуцирует высвобождение провоспалительных и иммуномодулирующих медиаторов, определенные типы тучных клеток (например, кожные и синовиальные) экспрессируют MAS рецептор-X2, связанный с G-белком (MRGPRX2) [21].

В ходе ряда исследований было показано, что такие нейротрансмиттеры, как SP, участвуют в дегрануляции ТК и выработке хемокинов [11].

SP представляет собой нейропептид (нейромедиатор) состоящий из 11 аминокислот, который относится к семейству пептидов, известных как тахикинины. SP высвобождается из сенсорных нейронов и относится к неадренергической нехолинергической системе (NANC). После высвобождения он способен активировать некоторые другие воспалительные факторы [12]. В свою очередь, медиаторы тучных клеток гистамин и триптаза могут активировать сенсорные нервы, поддерживая взаимодействие между тучными клетками и сенсорными волокнами при воспалении кожи, вызванном ТК. Согласно современным данным, биологическая активность SP может проявляться не только через Neurokinin-1 receptor (NK-1), но и через MRGPRX2, и вызывать активацию тучных клеток. Было обнаружено, что MRGPRX2 активируется в коже пациентов с тяжелой хронической крапивницей [7]. Отмечено, что постоянные стрессовые ситуации и инфекционные процессы у пациентов, страдающих хронической крапивницей, могут активировать тучные клетки путем высвобождения нескольких нейропептидов и антимикробных белков защиты хозяина, действующих через MRGPRX2 [3]. Еще в 2004 г. было показано, что высвобождение нейропептидов из сенсорного нерва вызвано повышением концентрации цитозольного Ca²⁺ [8]. Кожные сенсорные нервы экспрессируют MRGPRX2 в дополнение к управляемым напряжением Ca-каналам, активация которых увеличивает концентрацию цитозольного Ca²⁺. MRGPRX2 вовлечены в гистамин-независимые пути зуда. Их активация на тучных клетках вызывает сильный зуд, который впоследствии приводит к разрушению клеток кожи и прогрессированию воспалительного процесса в коже [22].

Многие авторы подтверждают вовлечение SP в патогенез крапивницы, основанный на способности SP вызывать зуд кожи и ангиоотек, вызывать дегрануляцию тучных клеток и базофилов и действовать как сенсибилизатор ТК, усиливая их чувствительность к различным триггерам [10]. В исследовании на пациентах с крапивницей Metz M. (2014) показал, что циркулирующие уровни SP значительно повышены в соответствии с тяжестью заболевания [14], однако в работе Fadaee J. (2020) значение SP не коррелировало с тяжестью крапивницы и ангионевротического отека [6], что получило подтверждение в исследовании Memet B. и соавт. (2021 г.) [13], в котором определена связь уровня SP у пациентов с ХК c тяжестью депрессии, но не с активностью крапивницы. В 2016 году Zheng W. и соавт. выявил увеличение количества циркулирующих SP-положительных базофилов [24]. Определено, что SP вызывает дегрануляцию базофилов, полученных от пациентов с хронической крапивницей. Кроме того, SP может участвовать в псевдоаллергических реакциях и действовать как фактор, высвобождающий гистамин у пациентов с крапивницей. Показано, что базофилы пациентов с хронической крапивницей активирует АКТГ и его рилизинг-фактор [5].

Повышение NLRP-3-воспаления было продемонстрировано при депрессии и стрессе, что доказывает связь между психологическими факторами и обострением крапивницы в результате эмоционального стресса [9]. Продемонстрированы повышение уровня С-реактивного белка, интерлейкина 18 и значительное снижение базального кортизола у пациентов с хронической крапивницей в связи с тяжестью заболевания и стрессом. Таким образом, хронический стресс может способствовать формированию порочного круга в патогенезе крапивницы [20].

Существует лекарственный препарат Апрепитант, который является антагонистом рецептора NK1 (рецептора SP) и применяется при лечении рвоты, устойчивой к химиотерапии [16]. Он показал свою эффективность в лечение хронического зуда и ХК, устойчивой к терапии [15, 19, 21].

Если корреляция SP и ХК доказана, то его основной рецептор NK1 может стать новым средством лечения кожных заболеваний, связанных с хроническим зудом, в том числе и ХК.

В связи с различными результатами предыдущих исследований мы вернулись к изучению и оценке роли SP у пациентов с хронической крапивницей.

Одной из подгрупп пациентов, страдающих ХК, были спасатели, чья профессия характеризуется высоким уровнем стресса.

Цель исследования – изучение роли SP в патогенезе ХК, оценка взаимосвязи SP с триггерами крапивницы, наследственностью, сопутствующей патологией.

Материалы и методы

Критериями включения пациентов в исследование явилось наличие рецидивирующего течения крапивницы и/или ангиоотеков на протяжении 6 и более недель. Диагноз «хроническая крапивница» установлен с использованием материалов согласительного документа EAACI/GA2LEN/EDF/WAO 2018 г.; T. Zuberbier, W. Aber, R. Asero и соавт., 2018 г. и федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению крапивницы 2018 г. (Данилычева И.В., 2018) [1].

В исследование включено 165 человек, от 18 до 68 лет, 76 женщин, 89 мужчин, из них 97 пациентов, страдающих хронической крапивницей. Группу сравнения составили 68 условно здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с основной группой, не имевших клинических проявлений крапивницы и не страдающих сопутствующей аллергопатологией.

В исследование были включены пациенты, находящиеся на амбулаторном лечении в ФГБУ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России в 2018-2023 гг. От испытуемых было получено информированное согласие. Это исследование было одобрено Комитетом по этике ФГБУ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России.

У каждого участника исследования был тщательно собран анамнез заболевания и жизни. Исследовалась сыворотка крови, в которой определялся уровень гистамина, субстанции Р (SP).

Определение концентрации гистамина (HA) проведено методом иммуноферментного анализа (ИФА) (CEA927Ge96Tests для гистамина (HA), Cloud-Clone Corp.) Определение концентрации Субстанции P (SP) проведено методом ИФА (CEA393Hu96Tests для SubstanceP (SP), Cloud-Clone Corp.) Тест-системы Cloud-Clone Corp. (Ухань) сертифицированы для научных исследований.

При исследовании определение концентрации проводили по «сэндвич»-схеме твердофазного ИФА в две стадии с последующей детекцией на основе пероксидазы хрена. Регистрация результатов ИФА проводилась с помощью микропланшетного фотометра при длине волны 450 нм. При определения гистамина чувствительность 0,52 нг/ мл, диапазон определения 1,23-100 нг/ мл. При определении SP чувствительность 5,42 пг/ мл, диапазон определения 12,35-1000 пг/ мл.

Статистический анализ. Коэффициент корреляции рассчитывался с помощью программы RStudio (RStudio PBC, США) для операционной системы Windows 10 ×64 (Microsoft, США), с помощью языка программирования R, который разработан для статистической обработки и анализа данных. Значение p < 0,05 указывало на статистически значимую разницу. Количественные данные представлены в виде средних со стандартным (среднеквадратическим) отклонением. Для оценки значимости различий между сравниваемыми группами использовали U-критерий Манна–Уитни. Для проверки равенства дисперсий двух выборок применялся критерий Фишера.

Результаты

В исследование было включено 97 пациентов с хронической крапивницей, мужчин 45 (46,4%), женщин 52 (53,6%); диагноз «крапивница» был установлен в соответствии с федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению крапивницы 2018 г. (Данилычева И.В., 2018). Группу контроля составили 68 здоровых лиц. Группы были сопоставимы по возрасту и полу. Средний возраст пациентов составил 41,10±12,52 года (возрастной диапазон – от 18 до 68 лет). В сыворотке крови участников исследования были определены методом ИФА уровни гистамина и SP.

У пациентов страдающих хронической крапивницей прослеживались следующие закономерности уровней гистамина и SP в зависимости от наличия имеющейся в анамнезе пищевой и лекарственной непереносимости, сопутствующего АИТ, влиянии стресса как триггера ХК, которые представлены в таблице 1.

 

ТАБЛИЦА 1. УРОВНИ ГИСТАМИНА, SP В СЫВОРОТКЕ КРОВИ, Me (Q_0,25-Q_0,75)

TABLE 1. HISTAMINE AND SP LEVELS IN BLOOD SERUM, Me (Q_0.25-Q_0.75)

Показатель Indicators	Гистамин, нг/мл Histamin, ng/mL	SP, пг/мл SP, pg/mL
Группа контроля Control group (n = 68)	28,25 (7,58-100,00)	101,89 (48,95-229,16)
Пациенты с ХК Patients with CU (n = 97)	24,75 (6,16-100,00)	133,91 (70,90-273,16)
Пациенты с ХК и пищевой непереносимостью Patients with CU and food intolerance (n = 46)	31,94 (4,57-100,00)	202,87 (91,22-294,56)*
Пациенты с ХК и лекарственной непереносимостью Patients with CU and drug intolerance (n = 43)	18,82 (3,75-91,65)	207, 03 (102,22-298,34)*
Пациенты с ХК и АИТ Patients with CU and autoimmune thyroiditis (n = 14)	83,61 (4,70-100,00)	204,68 (111,89-282,86)*
Пациенты со стресс-индуцированной ХК Patients with stress induced CU (n = 35)	26,98 (7,29-100,00)	192,64 (94,13-298,38)*

Примечание. * – p < 0,05 достоверно по сравнению с группой контроля по U-критерию Манна–Уитни.

Note. *, p < 0.05 significantly compared with the control group according to the Mann–Whitney U test.

 

При анализе средних уровней гистамина и SP в подгруппе пациентов, страдающих ХК, по сравнению с группой контроля, и гистамина в подгруппах пациентов ХК с пищевой и лекарственной непереносимостью в анамнезе, имеющих сопутствующий АИТ и описывающих стресс триггером ХК достоверных корреляций не выявлено. Однако оценивая показатель SP у пациентов, имеющих в анамнезе лекарственную, пищевую непереносимость, АИТ и стресс в качестве триггера ХК мы получили достоверно значимые повышения SP по сравнению с группой контроля при p < 0,05.

Обсуждение

Общеизвестно, что главный медиатор хронической крапивницы – гистамин, который продуцируется, в основном, ТК и базофилами. Нейротрансмиттер SP, посредством дегрануляции ТК и базофилов, может вызвать ХК. Наше исследование было направлено на уточнение роли SP в патогенезе ХК. Средние значения гистамина и SP у пациентов с ХК достоверно не отличались от показателей контрольной группы.

У пациентов, страдающих ХК и имеющих сопутствующую патологию (АИТ) отмечалось повышение практически в 3 раза уровня гистамина (28,25 нг/мл и 83,61 нг/мл). Средние значения гистамина у пациентов с ХК и имеющих в анамнезе пищевую и лекарственную непереносимостью, триггер стресс и АИТ достоверно не отличались от контрольной группы.

В группах с АИТ у пациентов с ХК, с лекарственной и пищевой непереносимостью показатели SP были достоверно выше, чем в контрольной группе.

Средние уровни SP в сыворотке крови пациентов с ХК не превышали показатели контрольной группы. Следует отметить, аналогичные результаты получены в исследованиях Memet и соавт. [13] и Tedeschi и соавт. [18]. Противоположные данные получены Fadaee и соавт. [6], Zheng и соавт. [24], Metz и соавт. [14] и Başak и соавт. [4] которые отметили повышение уровня SP у пациентов с ХК. В частности, в исследовании Javad Fadaee в 2020 г. [6] было показно, что уровень SP у пациентов с ХК был в два раза выше, чем у здоровых. Basak и соавт., изучая несколько нейропептидов в своем исследовании 2014 года, выявили значимое (также в два раза) повышение вещества Р у пациентов с ХК [4]. Metz и соавт. в том же году показали значительное (в четыре раза) увеличение уровня SP у пациентов с ХК по сравнению со здоровыми [14]. В своем исследовании Zheng и соавт. в 2016 г. подтвердили повышение циркулирующего SP (в 3 раза) у пациентов с ХК [24].

Оценивая влияние стресса на средние значения SP мы выявили значимое повышение показателя у пациентов, описывающих стресс как триггер обострения ХК (p-value = 0,0271).

Связь SP с депрессией

Некоторые предыдущие исследования изучали взаимосвязь SP и депрессии у пациентов с ХК. В исследовании Memet B. (2021) уровни SP не коррелировали с показателями активности крапивницы, но были связаны с тяжестью депрессии [13], что подтвердило исследование Schut и соавт., в котором также была доказана связь уровня SP в сыворотке не с тяжестью крапивницы, а с уровнем депрессии, и авторы предположили возможную причинно-следственную связь между ХК и психическим дистрессом и призвали к дальнейшим исследованиям, чтобы подтвердить, является ли повышенный уровень стресса у ХК причиной или результатом их высокого уровня заболеваемости [17].

Ограничения исследования

Мы не изучали уровень стресса, приняв во внимание исследование Baldwin AL, что стресс может модулировать активацию тучных клеток и усугублять течение крапивницы [2].

И мы не ориентировались на степень тяжести ХК, т. к. предыдущие исследователи не выявили корреляции между уровнем SP в сыворотке крови и степенью активности ХК [6].

Предметом дальнейших исследований может явиться изучение роли стресса в обострении ХК и связи с SP, что потребует других терапевтических подходов в лечении стресс-индуцированной крапивницы с помощью психотерапии, антидепрессантов, и, возможно, антагониста рецептора NK1.

Заключение

Таким образом, полученные нами результаты показывают, что уровень продукции SP коррелировал с наличием сопутствующих состояний и заболеваний у пациентов с ХК. Настоящая работа подтвердила взаимосвязь хронической крапивницы со стрессом. И важным выводом из нашего исследования является необходимость оценки уровня стресса и психического здоровья пациентов с ХК, и возможное психофармакологическое воздействие на сопутствующие состояния и определение потенциальной пользы вмешательств, направленных на уменьшение симптомов крапивницы.

Об авторах

Наталья Васильевна Микрюкова

ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России

Автор, ответственный за переписку.
Email: natalya@mikryukov.info
ORCID iD: 0000-0002-3196-8300

заведующая отделением профилактики и экспертизы профессиональной пригодности поликлиники ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России, Санкт-Петербург, Россия

Россия, Санкт-Петербург

Наталия Михайловна Калинина

ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ

Email: natalya@mikryukov.info
ORCID iD: 0000-0001-8444-9662

д.м.н., профессор, главный научный сотрудник отдела лабораторной диагностики ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России; профессор ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ, Санкт-Петербург, Россия

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы