Некоторые иммунологические аспекты таргетной терапии полипозного риносинусита

Полный текст

Введение

Как отмечено в последних Российских клинических рекомендациях по лечению хронического полипозного риносинусита (ХПРС) и Европейских согласительных документах EPOS-2020 (European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps), для врача-оториноларинголога понимание патогенеза формирования полипозного процесса представляет исключительную важность. Связано это прежде всего с многогранной полиэтиологичностью, высокой частотой заболеваемости, склонностью к рецидивам и коморбидным состояниям [1, 4, 7].

Материалы и методы

За последние десятилетия понимание иммунологических аспектов воспаления в патогенезе ХПРС расширялось, некоторые гипотезы были изучены, появлялись новые. Так, например, в конце XX века в полипозной ткани были выделены активированные эозинофилы (эозинофильное пропитывание) и подтверждено существенное влияние последних на хронизацию воспаления при полипозах носа [14]. В то же время другими учеными при ХПРС был зарегистрирован процесс активации IgE, эотаксина, IL-5, и лейкотриенов, что привело большему пониманию патогенетических механизмов [6]. Более детальное изучение патогенетических механизмов участия Th2-воспаления (термин, используемый до недавнего времени) в развитии изолированного полипозного процесса в околоносовых пазухах выявило еще опосредованное воздействие на приобретение хронического диффузного течения [15]. В предыдущей версии согласительного комитета EPOS 2012 были представлены убедительные доказательства влияния Т2-цитокинов на активность эозинофилов при развитии ПРС [8]. Это послужило своего рода основанием признания Европейским обществом аллергологов и отоларингологов (ICAR) в 2016 году о ведущей роли IL-13 и IL-5 в патогенезе ХПРС [11]. Все высказанные мнения были отражены в клинических рекомендациях EPOS 2020. Главный акцент ставится на преобладании Th2-эндотипа в патогенезе формирования полипозного процесса и подчеркивается взаимосвязь ХПРС с активацией воспалительных клеток и медиаторов воспаления, таких как IL-4, IL-5, IL-13, эозинофилов и тучных клеток. Исходя из этого Европейским форумом исследований и образования в области аллергии и заболеваний дыхательных путей (EUFOREA 2021) предложен контроль степени тяжести ХПРС и представлены методики терапевтической коррекции [12]. Одновременными исследователями ICAR (2021) было установлено, что 87% пациентов с ХПРС имеют Th2-эндотип (IL-4, IL-5, IL-13, эозинофильный катионный белок, P-гликопротеин [9].

Результаты и обсуждение

В пролонгированной инициации Th2-воспаления при ХПРС участвуют практически все клетки иммунной системы. При этом задействован как адаптивный иммунитет посредствам В-лимфоцитов, синтезирующих иммуноглобулин Е (IgE), тучных клеток, базофилов, эозинофилов, так и клетки врожденного иммунитета (ILC2). В любом случае, ключевыми центральными цитокинами, вызывающими Th2-воспаление, являются IL-4, IL-5, IL-13. Так, например, одним из предикторов ремоделирования слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух и рецидива ПРС, продуцируемый Th2 и ILC2, IL-5 индуцирует эозинофилию, мобилизуя эозинофилы в слизистой оболочке, участвует в их дифференцировке, созревании, активации, что приводит к повреждению эпителия дыхательных путей, нарушению мукоцилиарного клиренса [13]. А IL-4 и IL-13, имеющие общую α-цепь рецептора IL-4, индуцируют пролиферацию В-лимфоцитов, стимулируют локальный синтез IgE и IgG4, активируют sIgE-рецепторы, находящиеся на эозинофилах, моноцитах, базофилах и тучных клетках, стимулируя гиперплазию бокаловидных клеток, гиперсекрецию слизи, а также обеспечивают дифференцировку Th2 из Th0 [10]. Указанные цитокины влияют на нарушение целостности барьера, приводя к мезенхимальной трансформации эпителия, субэпителиальному фиброзу и ремоделированию ткани с образованием полипов [2].

Таким образом, изучение иммунопатогенеза позволило сформировать стратегии выбора лечения пациентов с ХПРС. Так, основываясь на результатах клинических исследований, руководящая группа EPOS-2020 предлагает использовать в лечении хронического риносинусита, в том числе с полипозным процессом, интраназальных глюкокортикостероидов (ин ГКС), в сочетании с короткими, 1 или 2 раза за 6-12 месяцев, курсами системных ГКС, антигистаминных препаратов, интраназальных деконгестантов, средств ирpигационной терапии (физиологический изoтонический раствор), а также инновационных лекарственных средств, прицельно воздействующих на Th2-воспаление – биологические препараты. Последние назначают при подтвержденном двустороннем назальном полипозе пациентам, в анамнезе которых имеет место эндоскопическое оперативное вмешательство по поводу удаления полипов носа. Согласно клиническим рекомендациям для назначения биологических препаратов необходимо наличие не менее трех критериев из нижеперечисленных: признаки Th2-воспаления, потребность ГКС системного действия или противопоказания к их назначению; значительное снижение показателей качества жизни, гипосмию, вплоть до полной аносмии, сопутствующую бронхиальную астму [3, 4, 7]. Критериями оценки ответа на терапию биологическими препаратами считают: уменьшение размеров полипов носа; снижение потребности в ГКС системного действия; повышение показателей качества жизни; восстановление либо улучшение обоняния; уменьшение влияния сопутствующих заболеваний. При отсутствии эффекта проводится хирургическое лечение [3, 5]. Среди противопоказаний к проведению лечения ХПРС биологическими препаратами выделяют: повышенную чувствительность к препарату или любому из его вспомогательных веществ, детский возраст до 6 лет у пациентов с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения в связи с неустановленными эффективностью и безопасностью, детский возраст до 12 лет у пациентов с бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения в связи с неустановленными эффективностью и безопасностью.

Фармакодинамика генно-инженерных биологических препаратов обеспечивается благодаря механизму подавления сигналов от IL-4 и IL-13 посредством связывания рекомбинантного моноклонального антитела с общей для мембранных клеточных рецепторов IL-4 и IL- 13 альфа-субъединицей рецептора IL-4. После присоединения моноклона к интерлейкину эти субъединицы образуют димер, который запускает внутриклеточную сигнализацию через JAК STAT путь и ингибирует передачу сигнала IL-4 через рецептор первого типа и передачу сигнала IL-4 и IL-13 через рецептор второго типа. Это приводит блокированию воспалительных клеток (В-лимфоцитов, эозинофилов, базофилов, тучных клеток, фибробластов) и медиаторов воспаления (IL-4, IL-5, IL-13, IL-25, IL-33, тимус-стромального липопротеина, эотаксина, тимус-ассоциированного регуляторного хемокина).

Однако необходимо учитывать, что имеющийся на поверхности клетки гетеродимерный мембранный клеточный рецептор, который состоит из двух субъединиц, обладающих сродством к IL-4, при взаимодействии с последним, активирует и В-лимфоциты, переключая их на синтез не только IgE, но и целого каскада гликопротеидов, в первую очередь продуцирование иммуноноглобулинов класса А, G и М. Кроме того, моноклональные антитела блокируя клетки, несущие рецепторы к IL-4, тормозят остальные каскады этих клеток, что может привести к выключению В-клеточного ответа, который в свою очередь несмотря на клиническое улучшение в виде уменьшения воспаления, вероятно, может повлечь за собой провоцирование отдаленных последствий.

Здесь необходимо учитывать возможную блокировку помимо какого-либо определенного медиатора воспаления, на функционирование которого направлено действие человеческого рекомбинантного моноклонального антитела, опосредованное торможением продукции других провоспалительных цитокинов.

В данном случае необходимо помнить о возможном формирование аутоиммунного механизма при контакте комплекса моноклональное антитело-иммуноглобулин с макрофагами, которые воспринимают клетку как поврежденную и ликвидируют ее.

В настоящее время известно о ведущей роли Th2-воспаления в патогенезе ХПРС, и в этом контексте необходимо разобрать несколько важных моментов нуждающихся в дальнейшей корректировке. Одним из них является функционирование IL-13. Известно, что на мембране рецептор к IL-13 состоит из 2 димеров, т. е. для того, чтобы отщепился IL-13, расщепляется димер один – неактивный, а другой становится активным к IL- 13. Но моноклональное антитело специфично и связывается как с D-димером, так и IL-13, функционирует на клетках и вне клеток. Синтез IL-13 под воздействием моноклонального антитела, которые представлены на мембране клетки, приводя блокированию отщепления IL- 13, дополнительно блокируют саму клетку, которая продуцирует IL-13. Таким образом, в сыворотке крови резко повышается не только сам IL- 13, но плюс еще на клетке, тем самым выключая эту клетку из работы. Сам димер неактивный, он находится на клетке, но введение моноклональных антител приводит блокировке самой клетки, которая имеет IL-13, в виде рецептора, не отщепленного еще. Таким образом, спорным остается вопрос, утверждаемый некоторыми исследователями об интактности клетки от антител.

Другой момент, влияние комплекса антиген (клетка) – антитело и его связывание с клеточными рецепторами Fc-фрагменту, например, макрофагов, дендритных клеток. Фагоциты через их Fc-рецепторы могут уничтожать данный комплекс АГАТ как чужеродный антиген и служить источником формирования аутоиммунных процессов. Fc-рецепторы имеются также и на нейтрофилах. Макрофаги и другие фагоциты, которые ликвидируют эти клетки, могут воспринимать ее как поврежденную, что в разы повышает риск формирования аутоиммунного процесса. Несомненно, ингибирование синтеза указанных интерлейкинов приводит к улучшению клинической симптоматики и уменьшению размеров полипозных вегетаций, но в то же время реальные биохимические трансформации слизистой оболочки полости носа мало изучены. Поэтому излишнее желание получить желаемый положительный эффект в отдаленном периоде может привести к непредсказуемым результатам. Ведь с осложнениями со стороны других органов пациенты будут обращаться не к оториноларингологам, а другим специалистам (урологам с повреждением почек, гепатологам с патологией печени, кардиологам с повреждением сердца и т. д.). Такие наблюдения также немногочисленны, и надо понимать, что моноклональные антитела – это вариант иммунносупрессии. Например, те же клетки, синтезирующие IL-4, запускают пролиферацию не только В-лимфоцитов, продуцирующих IgE, но они при этом еще активируют синтез IgG, IgA, IgМ В-лимфоцитами, отвечающими за многие варианты гуморального иммунного ответа. Отсюда понятно, что ингибирование работы клетки, синтезирующей IgЕ, приводит к блокированию всего каскада клеток, которые несут рецептор к IL-4. Кроме того, необходимо помнить, что когда мы блокируем какой-то из этих цитокинов, есть дублирующие его функции другие цитокины, что может не всегда способствовать эффективности антицитокиновой терапии. Плюс к этому опосредованно мы блокируем и другие провоспалительные цитокины, которые могут синтезировать блокированные клетки. Блокируется рецептор, в дальнейшем выключается вся клетка и секреция сформированных провоспалительных цитокинов IL-4, IL-13, при этом отключаются и другие функции В-клеток, несущих этот рецептор.

Заключение

Поэтому практическому врачу-оториноларингологу при принятии решения использовать в лечении ХПРС генно-инженерных биологических препаратов необходимо быть очень крайне осторожным, соблюдая следующие рекомендации:

1. При ведении пациентов с ХПРС необходим междисциплинарный подход с участием прежде всего аллергологов и иммунологов, пульмонологов, врачей общей практики, для выявления сопутствующих соматических заболеваний, а также проведения комплексного общеклинического и полного иммунологического обследования, в том числе и определения уровней цитокинов, против которых направлена антицитокиновая терапия.
2. Несмотря на проведение масштабных клинических исследований, необходимо дальнейшее изучение таргетных препаратов с прописанием четких противопоказаний к применению генно-инженерной биологической терапии.

Об авторах

Мусос Юсуфович Коркмазов

ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ

Автор, ответственный за переписку.
Email: korkmazov74@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8642-0166

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой оториноларингологии

Россия, 454092, Челябинск, ул. Воровского, 64

Мария Александровна Ленгина

ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ

Email: Danilenko1910@mail.ru

кандидат медицинских наук, доцент кафедры оториноларингологии

Россия, 454092, Челябинск, ул. Воровского, 64

Ирина Дмитриевна Дубинец

ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ

Email: 89124728166@mail.ru

кандидат медицинских наук, доцент кафедры оториноларингологии

Россия, 454092, Челябинск, ул. Воровского, 64

Анна Юрьевна Кравченко

ГАУЗ «Областная клиническая больница № 3»

Email: Anna4665@mail.ru

заведующая отделением оториноларингологии

Россия, Челябинск

Семен Викторович Клепиков

ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница»

Email: semyon.klepikov@gmail.com

сотрудник отделения оториноларингологии

Россия, 454048, Челябинск, ул. Воровского, д. 70

Список литературы

Дополнительные файлы