Diagnostic efficacy of C-reactive protein and IL-6 as markers of systemic inflammation

Full Text

Работа выполнена в рамках госзадания ИИФ УрО РАН (№ гос. регистрации 122020900136-4).

Введение

Воспалительные механизмы являются основой патогенеза большинства острых и хронических заболеваний. При этом понятие «воспаление» выходит за рамки канонических представлений о развитии воспалительного процесса [3], и мы выделяем системное воспаление (СВ) в самостоятельный вид общепатологического процесса, не эквивалентный системной воспалительной реакции (СВР) и тем более отличающийся от классического воспаления (КВ) [3]. Фабула острого СВ имеет характерные клинические признаки: рефрактерный шок, коагулопатия по типу диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, быстро прогрессирующая полиорганная недостаточность (ПОН). Однако важной проблемой являются начальные, пограничные проявления СВ, которые необходимо своевременно диагностировать и дифференцировать от системных признаков других провоспалительных процессов. Еще более сложной задачей является верификация и определение клинической и патогенетической значимости хронического СВ, которое не имеет четких клинических эквивалентов.

Наибольшую трудность представляет собой дифференциация СВ и СВР, которая заключается в накоплении в плазме крови провоспалительных медиаторов [14]. Мы рассматриваем СВР как основной, но не единственный феномен сложного процессокомплекса СВ, а по интенсивности СВР отделяем КВ от СВ, а также выделяем переходные фазы процесса СВ [14].

Анализ литературных источников продемонстрировал, что системное воспаление отождествляется с повышением сывороточных уровней основных провоспалительных маркеров – острофазных белков и цитокинов (что методологически неверно). При этом особое внимание уделяется двум показателям – С-реактивному белку (CRP) и IL-6.

Основная роль CRP – распознавание и элиминация чужеродных патогенов, однако он участвует и в элиминации продуктов распада собственных клеток, а его синтез гепатоцитами возрастает при воспалительных процессах как инфекционного, так и неинфекционного генеза. Значения CRP, предлагаемые различными исследователями в качестве критерия идентификации СВ, варьируют в широком диапазоне: от 3-5 мг/л [2] при хронических заболеваниях и до 200 мг/л и выше при острых состояниях (сепсисе) [7]. При критических состояниях его уровень может служить предиктором летального исхода [8]. Повышение концентрации сывороточного CRP у пациентов с аутоиммунными воспалительными заболеваниями рассматривается в качестве предиктора кардиоваскулярной патологии [11] и коррелирует с ухудшением состояния пациентов [12].

Другой популярный среди клиницистов прогностический маркер СВ – провоспалительный цитокин IL-6, за счет плейотропности вовлекаемый в воспалительный процесс при разных нозологиях. Уровень IL-6 используется как прогностический показатель исхода сепсиса [9], однако его повышение не специфично к инфекционному воспалению и наблюдается также и при остром стерильном воспалении [4], и при хронических заболеваниях неинфекционного генеза [5, 10].

Цель исследования заключалась в оценке диагностической эффективности уровней CRP и IL-6 как маркеров развития острого и хронического системного воспаления.

Материалы и методы

Пациенты

Для изучения острого СВ были проанализированы данные пациенты с острыми критическими состояниями инфекционного и неинфекционного генеза, для изучения хронического СВ – данные пациентов с аутоиммунными заболеваниями, хронической органной недостаточностью и другими хроническими деструктивными заболеваниями.

1. Глубокие флегмоны голени – III-IV уровень поражения мягких тканей у военнослужащих, с признаками ПОН у всех пациентов (диапазон баллов по шкале SOFA от 2 до 5 баллов, средний балл – 3,6), лечение в хирургическом отделении (не в отделении интенсивной терапии (ОИТ)). Исследование проводилось сразу после хирургического лечения воспалительного очага (основной этиологический фактор – Staphylococcus aureus), n = 40, возраст – 20,4±2,4 года. Согласно консенсусу Sepsis-3 (2016), группа соответствует определению «сепсис», однако, в связи с различием клинической картины в сравнении с пациентами других групп с сепсисом, данная группа представлена отдельно.
2. Сепсис-2 (консенсус Sepsis-2 (2001), под сепсисом понимали развитие синдрома СВР и наличие/подозрение инфекции); без признаков ПОН, лечение в ОИТ, обследование на 1-2-е сут. после госпитализации, n = 31, возраст – 37,6±18,4 лет, мужчин 63,3%, средний балл по шкале SOFA – 1,1, диапазон – 0÷2 балла.
3. Сепсис (Sepsis-3) 1-2-е сут. после поступления в ОИТ, n = 46, возраст – 47,1±16,6 лет, мужчин 60,9%, средний балл по SOFA – 5,5, диапазон – 2÷10 баллов. Исходные заболевания для всех групп больных сепсисом: пневмония, перитониты, акушерский сепсис и другие; все пациенты этой и других групп (Sepsis-3) проходили интенсивную терапию в ОИТ. Летальные исходы в 23,9% случаев (n = 11).
4. То же + септический шок (СШ), n = 14, возраст 49,1±17,8 лет, мужчин 57,1%, шкала SOFA 6÷14, средний балл – 9,75. Летальные исходы в 71,4% случаев (n = 10).
5. Сепсис-2 на 5-7-е сут. наблюдения, n = 12, возраст 41,1±17,3 лет, мужчин 58,3%, диапазон SOFA – 0÷2, средний балл – 0,75.
6. Сепсис (Sepsis-3) 5-7-е сут. после поступления в ОИТ, n = 13, возраст 40,2±14,2 лет, мужчин 61,5%, диапазон SOFA – 3÷10, средний балл – 5,7. Летальные исходы в 30,7% случаев (n = 4).
7. Третичный перитонит с ПОН (ТП ПОН) и затяжным подострым септическим процессом – более 14 дней с момента госпитализации в ОИТ, n = 34, возраст – 51,5±16,6 года, мужчин 58,8%, SOFA балл не рассчитывался. Летальные исходы в 29,4% случаев (n = 10).
8. То же + развитие СШ (ТП СШ), n = 17, возраст – 50,2±15,6 лет, мужчин 64,7%, SOFA не рассчитывалась. Летальные исходы (n = 16) в 94,1% случаев.
9. Политравма – острые множественные повреждения двух и более различных областей тела, требующие интенсивной терапии в ОИТ, без ПОН, 1-2-е сут. госпитализации, n = 25, возраст – 38,28±12,1 лет, мужчин 68,0%, диапазон SOFA – 0÷2, средний балл – 0,92.
10. То же с ПОН, n = 51, возраст – 37,8±14,9 года, мужчин 67,4%, диапазон SOFA – 2÷12, средний – 4,96. Летальные исходы (n = 11) в 21,6% случаев.
11. Политравма без ПОН на 5-7-е сут. наблюдения, n = 42, возраст – 40,4±13,3 лет, мужчин 70,7%, SOFA – 0÷3, средний балл – 0,74.
12. То же с ПОН, n = 18, возраст – 39,4±15,1 года, мужчин 64,7%, SOFA – 2÷16, средний балл – 6,75. Летальные исходы (n = 9) в 50,0% случаев.
13. То же, 10-е сут. наблюдения, n = 22, 1 пациент с ПОН и летальным исходом (4,54%), возраст – 37,9±12,6 года, мужчин 52,0%. SOFA – 0÷3, средний балл – 0,81.
14. Системная красная волчанка – СКВ (n = 49, возраст – 43,7±13,3 лет, мужчин 6,1%, длительность заболевания – 11,9±9,4 лет). Все пациенты соответствовали критериям American College of Rheumatology (1982).
15. Ревматоидный артрит (n = 42, возраст – 53,1±14,3 лет, мужчин 9,5%, длительность заболевания – 7,1±7,4 лет). Пациенты соответствовали критериям American College of Rheumatology (1987). 90,5% пациентов были серопозитивны.
16. Реактивный артрит, вызванный Chlamydia trachomatis (n = 30, возраст – 42,4±14,3 лет, мужчин 39,3%).
17. Анкилозирующий спондилит (n = 27, возраст – 41,0±13,1 лет, мужчин 85,2%). Диагноз АС основывался на модифицированных критериях АС (Нью-Йорк, 1984).
18. Псориатический артрит (n = 12, возраст – 52,9±6,1 лет, мужчин 50%). Все пациенты соответствовали классификационным критериям CASPAR.
19. Хроническая ревматическая болезнь сердца – РБС (n = 15, возраст – 55,3±13,0 лет, мужчин 14,3%). Все пациенты соответствовали критериям World Heart Federation (2012).
20. Хроническая сердечная недостаточность – ХСН (n = 49, возраст – 80,7±4,3 лет, мужчин 73,5%). В исследование включались пациенты не моложе 70 лет, относящиеся к II-IV функциональному классу (согласно критериям NYHA), клинически стабильные.
21. Терминальная почечная недостаточность – ТПН (n = 42, возраст 45,4±13,9 лет, мужчин 47,6%), обусловленная хроническим гломерулонефритом (n = 22), хроническим пиелонефритом (n = 12) и диабетической нефропатией (n = 8). Диагноз ТПН основывался на критериях K/DOQI (2002). Все пациенты получали заместительную терапию программным гемодиализом продолжительностью 12 часов в неделю. Длительность диализного стажа составила 63,0±9,6 месяцев. Забор крови производился непосредственно перед сеансом гемодиализа.
22. Хроническая ишемия нижних конечностей (ХИНК), обусловленная атеросклеротическим повреждением общей бедренной артерии (n = 38, возраст 65,8±9,1 лет, мужчин 67,6%). Все пациенты по классификации Rutherford имели III степень ХИНК. Забор крови производился на этапе подготовки к высокой ампутации бедра.
23. Вялогранулирующая рана (n = 42, возраст 19,4±0,5 лет, мужчин 100%) обусловленная хирургическим лечением флегмоны голени (50,5% случаев), микротравмами (44,5%) и рожистым воспалением (5%). Продолжительность гнойного процесса у всех пациентов превышала 90 дней, площадь повреждения составила 10-25 см².
24. Летальные исходы (ЛИ) – все пациенты с летальными из описанных выше групп №№ 1-13, n = 71.

Контрольная группа – доноры крови (n = 50, возраст 34,1±10,4 года, мужчин 52%).

Группа сравнения – пожилые, не имеющие острых и обострений хронических заболеваний, системных деструктивных заболеваний (n = 22, возраст 68,5±5,8 лет, мужчин 59,1%).

Используемые методы

Оценка выраженности СВР основывалась на расчете интегрального показателя – уровня реактивности – УР (определялся на основании значений сывороточных концентраций IL-6, IL-8, IL-10, TNFα, CRP) [14]. Дифференциация воспалительного процесса КВ и СВ проводилась с помощью ранее предложенной нами шкалы СВ [13], верификация ХрСВ – с помощью шкалы ХрСВ [1]. Расчет шкал основывался на определении значений УР и уровней D-димеров, миоглобина, тропонина I, кортизола. Уровни всех молекулярных маркеров в плазме крови измеряли иммунохемилюминесцентным методом (Immulite, Siemens Medical Solutions Diagnostics, США).

Статистический анализ

Статистический анализ проводили с использованием программных пакетов SPSS for Windows 15.0 (SPSS Inc., США) и Statistica 12.0 (Stat Soft, Inc., США). Описательная статистика представлена: М – среднее значение, SD – стандартное отклонение. Корреляционные связи анализировали с помощью критерия Спирмена (r). Диагностическая эффективность оценивалась с помощью ROC-анализа. При интерпретации показателя площади под кривой (AUC – Area Under Curve) использовали общепризнанную экспертную шкалу [6]. Результаты считались статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Частота регистрации СВ у пациентов с острыми состояниями повышалась в группах критических больных при развитии ПОН (до 82,35% в группе ТП ПОН) и СШ (100%) (табл. 1); обратная закономерность прослеживалась в отношении выявления КВ. Это свидетельствует об ассоциации наиболее тяжелых состояний с развитием СВ, однако не абсолютной. При этом частный феномен СВР в указанных группах регистрировался практически у всех пациентов, но он неспецифичен к конкретной нозологии и исходу. Поэтому не корректно рассматривать СВР как аналог СВ, это один из его феноменов, что еще раз подтверждает необходимость интегральной оценки СВ как сложного процессокомплекса. ХрСВ регистрировалось в каждой из групп хронических пациентов, но с разной частотой (табл. 1).

 

Таблица 1. Описательная статистика исследуемых групп (M±SD) / Table 1. Descriptive statistics of the groups (M±SD)

Группы Groups	IL-6, пг/мл IL-6, pg/mL	CRP, мг/дл CRP, mg/dL	УР RL	Регистрация феномена СВР, % SIR, %	Регистрация КВ, % CI, %	Регистрация СВ/ХрСВ, % SI/ChrSI, %
Доноры Donors	2,02±0,45	2,56±2,40	0,00±0,00	0	0	0
Пожилые Eldery	2,32±1,19	5,23±5,25	0,18±0,39	0	0	0
Травма без ПОН 1-2 Trauma 1-2	97,69±218,21	11,13±16,29	2,32±0,85	100	28,00	29,03
Травма ПОН 1-2 Trauma with MOD 1-2	322,14±540,18	83,22±165,51	3,10±0,90	100	1,96	76,47
Травма без ПОН 5-7 Trauma 5-7	68,79±114,91	20,92±16,76	2,14±0,72	100	57,14	7,14
Травма ПОН 5-7 Trauma with MOD 5-7	810,54±1751,68	254,89±244,73	2,72±0,96	100	0	55,56
Травма 10 Trauma 10	138,20±562,98	12,14±8,48	1,73±0,98	90,91	72,73	2,94
Сепсис-2 без ПОН 1-2 Sepsis-2 without MOD 1-2	621,34±1278,16	40,41±29,87	2,93±0,63	100	19,35	29,03
Сепсис-3 1-2 Sepsis-3 1-2	1680,48±3776,95	28,64±30,57	3,37±0,99	100	4.35	73,91
Сепсис-2 без ПОН 5-7 Sepsis-2 without MOD 5-7	24,92±19,05	13,66±17,39	1,83±0,72	100	58,33	0
Сепсис-3 5-7 Sepsis-3 5-7	322,35±510,42	19,62±13,04	3,38±0,65	100	0	100
Септический шок Septic Shock (SS)	4168,86±5289,08	25,34±16,44	4,14±0,77	100	0	100
Третичный перитонит ПОН Tertiary sepsis MODS	254,58±446,88	24,53±20,63	3,09±0,67	100	0	82,35
Третичный перитонит шок Septic shock tertiary sepsis	410,06±1376,55	20,62±20,57	2,71±0,59	100	0	100
Летальные Lethal outcomes	1636,64±3357,43	21,814±20,530	3,55±0,82	100	0	95,77
CКВ Systemic lupus erythematosus	548,63±1929,33	0,70±0,99	2,94±1,27	91,8	не определялось not determined	75,5
Ревматоидный артрит Rheumatoid arthritis	14,61±18,22	2,07±2,65	0,93±0,78	69,0	не определялось not determined	31,0
Реактивный артрит Reactive arthritis	7,54±11,65	1,54±2,00	0,73±0,79	53,3	не определялось not determined	20,0
Анкилозирующий спондилит Ankylosing spondylitis	5,47±5,46	1,82±1,96	0,78±0,80	55,5	не определялось not determined	11,1
Псориатический артрит Psoriatic arthritis	8,88±7,55	1,64±1,58	0,83±0,72	66,7	не определялось not determined	8,3
РБС Chronic rheumatic valvular heart disease	3,29±1,57	0,56±0,61	0,60±0,74	46,7	не определялось not determined	13,3
ХСН Chronic heart failure	6,61±7,08	1,49±2,41	0,57±0,68	46,9	не определялось not determined	2,0
ТПН End-stage renal disease	8,52±11,48	0,86±1,04	2,00±0,83	95,2	не определялось not determined	88,1
ХИНК Chronic limb threatening ischaemia	16,89±17,29	5,91±4,68	1,68±0,74	94,7	не определялось not determined	57,9
Вялогранулирующая рана Chronic nonhealing wounds	3,56±1,93	1,01±1,29	0,83±0,44	81,0	не определялось not determined	9,5

 

Уровень CRP в среднем превышал норму (1 мг/дл) во всех группах больных с острыми состояниями (в 11-254 раза), пациенты с хроническими нозологиями, напротив, характеризовались нормальными значениями CRP или его незначительным повышением (до 6 раз в группе ХИНК). Особо можно выделить группу СКВ, в которой выявлена максимальная частота развития ХрСВ при референсных средних значениях CRP.

Средние значения IL-6 также существенно превышали ПДЗ (5 пг/мл) во всех группах острых состояний (до 830 раз при септическом шоке), для хронических заболеваний характерно незначительное его повышение (до 3 раз) или нормальный уровень. Исключение составила СКВ, при которой уровень IL-6 достигал значений, характерных для острых критических состояний, а в некоторых случаях даже превышал их.

Кроме того, проведенный корреляционный анализ в объединенных группах «все острые» и «все хронические» показал слабую связь как исследуемых показателей между собой (r = 0,35 и r = 0,41 соответственно, p < 0.05), так и взаимосвязь CRP с УР (r < 0,4, p < 0,05). Напротив, IL-6 хорошо отражает выраженность СВР по УР в обеих группах (r = 0,82 для «острых» и r = 0,71 для «хронических», p < 0,05).

Выявленные разнонаправленные изменения воспалительных маркеров ставят под сомнение возможность верификации СВ (особенно, хронического варианта) с помощью отдельных показателей. Для подтверждения данного вывода мы оценили диагностическую эффективность CRP и IL-6 в отношении развития острого и хронического вариантов СВ по значениям площадей под ROC-кривыми (AUC). В целом, диагностическая эффективность указанных маркеров схожа (табл. 2). Так, уровень CRP характеризовался неудовлетворительной диагностической эффективностью (AUC < 0,6), а IL-6 – очень хорошей (AUC 0,8-0,9). В отношении развития отдельного феномена СВР прогностическая ценность маркеров была выше, при этом AUC_IL-6 (max. 0,975 в группе «острых») превышала AUC_CRP. При объединении пациентов с острыми и хроническими нозологиями в одну группу тенденция сохранялась. Отметим, что прогностическая ценность CRP в отношении летальных исходов была неудовлетворительной, а IL-6 – хорошей (табл. 2).

 

Таблица 2. Значения площади под ROC-кривыми для CRP и IL-6 при регистрации вариантов СВ, СВР и исходов в исследуемых группах / Table 2. Values of the area under the ROC-curves for CRP and IL-6 for SI, SIR, and outcomes in the groups

Медиатор Mediator	Регистрируемый исход Recorded outcome	Острые Acute (n = 365)	Хронические Chronic (n = 346)	Все All patients (n = 711)
CRP	СВ/ХрСВ SI/ChrSI	0,581±0,030 (0,522-0,641) р = 0,007	0,599±0,033 (0,534-0,664) р = 0,002	0,603±0,022 (0,561-0,646) р < 0,0001
	СВР SIR	0,857±0,018 (0,821-0,893) р = 0,021	0,739±0,026 (0,687-0,790) р < 0,0001	0,857±0,014 (0,829-0,855) р < 0,0001
	Летальный исход Lethal outcomes	0,583±0,039 (0,507-0,659) р = 0,030	нет no
IL-6	СВ/ХрСВ SI/ChrSI	0,863±0,019 (0,826-0,899) р < 0,0001	0,822±0,024 (0,775-0,868) р < 0,0001	0,808±0,017 (0,776-0,841) р < 0,0001
	СВР SIR	0,975±0,008 (0,958-0,991) р = 0,021	0,869±0,019 (0,832-0,905) р < 0,0001	0,940±0,009 (0,923-0,957) р < 0,0001
	Летальный исход Lethal outcomes	0,774±0,027 (0,724-0,827) р < 0,0001	нет no

Примечание. Данные представлены как AUC±SD (min-max), p – статистическая значимость отличия AUC от 0,5.

Note. Data are presented as AUC±SD (min-max); p,statistical significance of difference in AUC from 0.5.

 

Заключение

Полученные данные свидетельствуют об отсутствии прогностической ценности CRP для верификации СВ и летальных исходов и довольно высокой диагностической эффективности IL-6, наиболее близкой к интегральным показателям, поэтому динамика IL-6 в крови может использоваться для прогнозирования и оценки осложнений, связанных с острым и хроническим СВ, а также для назначения и мониторирования результатов антицитокиновой терапии. Однако, учитывая сложность и динамику развития воспалительного процесса, наличие переходных и сложно трактуемых состояний между КВ и СВ как при острых, так и при хронических заболеваниях, для более подробного анализа процесса СВ требуется интегральная оценка всей феноменологической структуры СВ.

About the authors

Yulia A. Zhuravleva

Institute of Immunology and Physiology, Ural Branch, Russian Academy of Sciences

Email: jazhur@mail.ru

PhD (Biology), Senior Research Associate, Laboratory of Inflammation Immunology

Russian Federation, 106, Pervomayskaya str., Yekaterinburg, 620049

Natalia V. Zotova

Institute of Immunology and Physiology, Ural Branch, Russian Academy of Sciences; B. Yeltsin Ural Federal University

Email: zotovanat@mail.ru

PhD (Biology), Senior Research Associate, Laboratory of Inflammation Immunology, Associate Professor, Department of Medical Biochemistry and Biophysics

Russian Federation, 106, Pervomayskaya str., Yekaterinburg, 620049; Yekaterinburg

Liliya V. Solomatina

Institute of Immunology and Physiology, Ural Branch, Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: slv10@list.ru

PhD (Medicine), Senior Research Associate, Laboratory of Inflammation Immunology

Russian Federation, 106, Pervomayskaya str., Yekaterinburg, 620049

References

Supplementary files