Email this article Dynamics of immune system parameters in development of SARS-CoV-2-specific immunity in a patient with common variable immune deficiency
- Authors: Sizyakina L.P.1, Andreeva I.I.1, Kharitonova M.V.1
-
Affiliations:
- Rostov State Medical University
- Issue: Vol 25, No 4 (2022)
- Pages: 529-534
- Section: SHORT COMMUNICATIONS
- URL: https://rusimmun.ru/jour/article/view/1163
- DOI: https://doi.org/10.46235/1028-7221-1163-DOI
- ID: 1163
Cite item
Full Text
Abstract
With the accumulation of data on the evolving SARS-CoV-2 infection pandemic, it became clear that the risk factors for severe course of COVID-19 among the patients with primary immunodeficiency include disorders associated with dysregulation of the immune response. In this regard, it is of interest to identify possible predictors of the pronounced inflammatory reaction upon infection with coronavirus in the patients with general variable immune insufficiency. For this purpose, the dynamics of immune system parameters was studied in a patient with CVID who underwent a severe clinical variant of COVID-19, as an example of clinical case.
We present patient K., 49 years old, with CVID diagnosis verified at the age of 35 years who received regular replacement therapy with IVIG. He suffered from COVID-19 in severe form, received anti-cytokine therapy and an additional course of IVIG during the treatment. He was discharged in satisfactory condition. The quantitative and functional parameters of the T and B lineages of immune system were evaluated by flow cytofluorimetry during routine examinations before the infection and three months after the discharge from the hospital after COVID-19. It has been shown that, before the disease, there were changes in the parameters of B cells characteristic of CVID manifesting as a decrease in switched-memory B cells and plasmoblasts. Alterations in the T cell subsets were also revealed, as redistribution of the subpopulation composition towards T effectors with an increased cytolytic potential of these cells and a weakening of T cell suppression, due to decreased Treg in peripheral blood. After undergoing COVID-19, the patient developed specific IgM and IgG antibodies. The development of immune response was accompanied by an increase in the number of un-switched and switched memory B cells. At the same time, we have registered an increase in memory T cells ready for the proliferative response of T helper cells and Treg cells. The initial pro-inflammatory pattern of the T cell lineage system in our patient with CVID is explained by the implementation of the compensatory capabilities of the immune system, thus leading to activation of the cytolytic effects of cellular compartment in adaptive immune response, along with attenuation of the humoral component. Moreover, it is likely that these changes contributed to the clinical course of COVID-19 in this clinical case. Development of a specific humoral response to SARS-CoV-2 in a patient with CVID after a COVID-19 infection is accompanied by an increased proportion of memory B cells, coordinated dynamics of T cell suppression and activation parameters.
Keywords
Full Text
Введение
Пациенты с первичными иммунодефицитами (ПИД) с момента развития пандемии SARS- CoV- 2 инфекции относились к группе высокого риска и особого внимания специалистов. По мере накопления данных в прогрессии эпидемического процесса стало ясно, что летальность среди пациентов с ПИД не отличалась от таковой в общей популяции, а к факторам риска тяжелого течения COVID-19 в первую очередь относятся врожденные дефекты, связанные с дисрегуляцией иммунного ответа [3]. Так, среди ПИД с нарушением продукции антител наиболее уязвимы для тяжелого течения COVID-19 пациенты с общей вариабельной иммунной недостаточностью (ОВИН) [5, 9]. Выявление предикторов развития выраженной воспалительной реакции при инфицировании коронавирусом у этой категории больных представляет интерес.
Цель исследования – продемонстрировать динамику изменений параметров иммунной системы у пациента с ОВИН, перенесшего COVID-19.
Материалы и методы
Пациент К., 49 лет. В 31 год диагностирована бронхоэктатическая болезнь, в 35 лет установлена гипогаммаглобулинемия (IgA – 0,01 г/л; IgM – 1,1 г/л; IG – 1,9, г/л), количество CD19+ лимфоцитов – 6%, специфические поствакцинальные антитела не выявлены, поставлен диагноз ОВИН, начата заместительная терапия ВВИГ IgG. Перенес COVID-19 в тяжелой форме: поражение легких соответствовало КТ-4, сатурация 90% с необходимостью кислородной поддержки, температура 38,5-39 °С в течение 5 дней, при лечении COVID-19 получал антицитокиновую терапию и ВВИГ. Выписан в удовлетворительном состоянии через три недели стационарного лечения. Пациент состоит в регистре ПИД Минздрава РО, находится под регулярным наблюдением НИИ и кафедры клинической иммунологии и аллергологии РостГМУ, им подписано информированное согласие на участие в научных исследованиях в соответствии с протоколом, одобренным локальным независимым этическим комитетом ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России (протокол № 17/16 от 20.10.2016). Представлены данные иммунологического обследования до болезни и через три месяца после перенесенного COVID-19.
Методом проточной цитофлуориметрии (Cytomiсs FC 500, США) с использованием моноклональных антител с различным набором цветных меток (Beсkman Coulter, США) оценивали общее число Т-лимфоцитов (CD3+CD19-), долю Т-клеток памяти (CD3+CD45R0+), наивных Т-лимфоцитов (CD3+CD45RA+, Т-клеток, экспрессирующих активационные маркеры (CD3+HLA-DR+), общее число CD4+Т-лимфоцитов (CD3+CD4+), экспрессию на них рецепторов костимулирующего взаимодействия (CD4+CD154+; CD4+CD28+), количество циркулирующих Treg (CD4+CD25+FoxP3+); общее число CD8+Т-лимфоцитов (CD3+CD8+), их цитолитический потенциал (CD8+GrB+), общее число В-лимфоцитов (CD3-CD19+), плазмобластов (CD19+ CD27+CD38+), наивных В-клеток (СD19+CD27-), В-клеток памяти с переключенным (CD19+CD27+IgD-) и непереключенным (CD19+CD27+IgD+) фенотипом, Breg (CD19+ CD24+CD38+), экспрессию костимулирующих рецепторов Т-/В-клеточного взаимодействия (CD19+CD40+ и CD19+CD86+). Уровень сывороточных иммуноглобулинов оценивали методом радиальной иммунодиффузии в геле (применяли наборы производства ФГУП НПО «Микроген»). Для определения референс-значений исследуемых параметров обследовано 20 практически здоровых доноров. Содержание в сыворотке крови специфических IgM к SARS-CoV-2 оценивали полуколичественно с определением коэффициенте позитивности (КП, тест-система SARS-CoV-2-IgМ-ИФА-БЕСТ). Концентрацию иммуноглобулинов класса G к Spike-белку SARS- CoV-2 оценивали с помощью тест-системы SARS-CoV- 2-IgG количественный-ИФА-БЕСТ с определением Binding antibody units – BAU/мл.
Результаты и обсуждение
При проведении планового иммунологического мониторинга, выполненного до контакта с больным COVID-19, в период стойкой клинической ремиссии ОВИН у пациента эффект проводимой заместительной терапии ВВИГ подтвержден претрансфузионным уровенем IgG (10,32 г/л), соответствующим требованиям клинических рекомендаций [1]. Сопоставление результатов иммунофенотипирования клеток иммунной системы с контрольными значениями группы практически здоровых документировало снижение в периферическом кровотоке доли наивных В-клеток и, в особенности, переключенных В-клеток памяти, уменьшение количества плазмобластов и В-клеток, экспрессирующих CD40 при увеличении числа В-клеток, несущих рецептор CD86 и регуляторных В-лимфоцитов (Вreg). В клеточном звене адаптивного иммунитета определяются сопоставимые с контролем показатели общего количества Т-лимфоцитов, наивных Т-клеток и Т-клеток памяти, однако субпопуляции перераспределены в сторону снижения CD4+ и увеличения CD8+Т-клеток. В хелперной субпопуляции отмечено уменьшение доли Treg и готовых к пролиферации CD28+Т-клеток, тогда как среди CD8+ субпопуляции увеличено число цитолитически активной формы GrВ+Т-лимфоцитов (табл. 1).
Через 3 месяца после выписка из стационара пациент не предъявлял жалоб, клинически находился в удовлетворительном состоянии. Серологический анализ сыворотки крови детектировал специфические антитела к антигенам SARS-CoV-2 IgМ: КП 3,55 и IgG: 487BAU. Сопоставительная характеристика результатов иммунофенотипирования клеток иммунной системы с исходными и нормативными показателями не показала существенной динамики параметров В-лимфоцитов. Не претерпели динамики параметры Вreg (оставаясь выше контрольных значений), плазмобластов (ниже нормы), CD19+CD40+В-лимфоцитов (ниже нормативных параметров). При этом значимо возросло содержание в периферическом кровотоке В-клеток, экспрессирующих корецептор антигенной презентации: количество CD19+CD86+ клеток в еще большей степени, нежели до болезни, превышает контрольные цифры. Следует отметить существенную динамику В-клеток памяти. Отмечается рост относительного содержания непереключенных В-клеток памяти, доля этого фенотипа В-клеток превысила контрольные значения. Количество переключенных В-клеток памяти выросло до нижней границы нормативных показателей (табл. 1). В Т-клеточном звене, в сравнении с параметрами до болезни, нет динамики количества Т-лимфоцитов, субпопуляционного перераспределения, экспрессии поздних активационных маркеров, наивных Т-клеток и цитолитически активной формы Т-эффекторов. Однако регистрируется увеличение Т-клеток памяти с превышением верхней границы контрольных цифр, увеличение числа готовых к пролиферативному ответу CD4+CD28+Т-клеток, относительное количество которых, тем не менее, остается ниже контроля, рост до нормативных показателей количества циркулирующих Treg (табл. 1).
ТАБЛИЦА 1. ДИНАМИКА ПАРАМЕТРОВ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПАЦИЕНТА С ОВИН ДО ИНФИЦИРОВАНИЯ И ПОСЛЕ ПЕРЕНЕСЕННОГО COVID-19
TABLE 1. DYNAMICS OF PARAMETERS OF THE IMMUNE SYSTEM OF A PATIENT WITH CVID BEFORE INFECTION AND AFTER UNDERGOING COVID-19
Показатель Indicator | До болезни Before disease | После болезни After disease | Нормальные значения Normal values |
Лейкоциты, 109/л Leukocytes, 109/л | 4,8 | 4,7 | 5,6 (4-8) |
Лимфоциты, % Lymphocytes, % | 21,0 | 22,0 | 28 (20-36) |
CD19+, % | 5,0 | 6,0 | 8,0 (5,0-10,0) |
СD19+CD27-, % | 3,6 | 3,0 | 5,7 (5,1-6,1) |
CD19+CD27+IgD+, % | 1,2 | 2,3 | 1,1 (1,0-1,3) |
CD19+CD27+IgD-, % | 0,2 | 0,8 | 1,1 (0,9-1,3) |
CD19+CD38+CD24+, % | 1,2 | 1,2 | 0,8 (0,6-1,0) |
CD19+CD38+CD27+, % | 0,6 | 0,6 | 1,1 (0,9-1,3) |
CD19+CD40+, % | 4,8 | 4,9 | 7,0 (6,6-7,5) |
CD19+CD86+, % | 0,2 | 1,0 | 0,13 (0,11-0,15) |
CD3+, % | 75,0 | 76,0 | 75 (72-77) |
CD3+CD45RA+, % | 26,0 | 25,0 | 25 (19-32) |
CD3+CD45R0+, % | 19,0 | 25,0 | 17 (13-21) |
CD3+HLA-DR+, % | 5,0 | 5,0 | 1,3 (0,9-1,8) |
CD4+, % | 24,0 | 25,0 | 45 (38-47) |
CD4+CD25+FoxP3+, % | 0,5 | 1,6 | 1,8 (1,3-2,5) |
CD4+CD28+, % | 10,0 | 18,0 | 28 (21-30) |
CD4+CD154+, % | 0,5 | 0,6 | 0,5 (0,3-0,9) |
CD8+, % | 49,0 | 51,0 | 24 (20-28) |
CD8+Gr+, % | 30,0 | 31,0 | 14 (11-15) |
Иммунологическая характеристика пациента с ОВИН до инфицирования документировала отличия от контрольных значений, в том числе те изменения В-лимфоцитов, которые соответствуют критериям ESID [7]: снижение количества переключенных В-клеток памяти до 40% от общего числа В-клеток, двукратное уменьшение в периферическом кровотоке числа плазмабластов. Помимо этого, нами выявлены и другие отличительные от нормальных значений параметры В-клеточного звена: усиление готовности к презентации антигена посредством повышения экспрессии CD86 при снижении доли супрессорных В reg.
Опыт нашего наблюдения за пациентами с ОВИН, другие литературные данные подтверждают факт существования дисфункции Т-клеток при этом варианте ПИД [2, 4]. Более того, сопоставление особенностей клинического течения COVID-19 у пациентов с Х-АГГ и ОВИН позволило авторам высказать предположение, что более тяжелое заболевание у некоторых пациентов с ОВИН может быть связано с дисфункцией Т-клеток [8]. В представленном клиническом наблюдении до инфицирования SARS-CoV-2 у пациента с ОВИН отмечено изменение дифференцировки субпопуляционного состава в сторону CD8+Т-эффекторов с усилением их литического потенциала и ослаблением Тreg супрессии. Эти изменения, вероятно, объяснимы реализацией компенсаторных возможностей иммунной системы, приведшей у пациента с ослаблением гуморальной составляющей к активации цитолитических эффектов клеточного звена адаптивного ответа. С другой стороны, вероятно, что исходный провоспалительный настрой Т-клеточного звена внес свой вклад в клиническое течение COVID-19 в данном клиническом случае.
Через 4 месяца от начала заболевания у пациента зарегистрирован факт формирования специфического гуморального ответа к вирусу SARS-CoV-2 как класса М, так и класса G. Полученные результаты не противоречат публикациям, показавшим возможность развития специфического ответа у большинства пациентов с ОВИН в ответ на инфицирование SARS-CoV-2 [6]. Формирование гуморального ответа с участием непереключенных и переключенных В-клеток памяти в нашем случае подтверждается результатами иммунофенотипирования после болезни. При этом основную часть составляют непереключенные В-клетки памяти, превышая контрольные значения вдвое. Следует отметить, что данный факт соответствует диагностическим критериям ОВИН и согласуется с выявленным в нашем случае высоким значением специфических IgM-антител к антигенам SARS-CoV-2. В то же время и число переключенных В-клеток памяти через 4 месяца от манифестации инфекционного процесса у нашего пациента выше, нежели до инфицирования, находясь в пределах нормы. Высокие значения BAU подтверждают эффективность механизмов антителопродукции в данном случае.
После перенесенного COVID-19 у пациента на уровне до болезни параметры большинства исследованных показателей Т-клеточного звена, демонстрируя перераспределение субпопуляций в пользу CD8+Т-лимфоцитов с высоким эффекторным потенциалом. В то же время относительное количество Тreg, увеличившись в ходе инфекции, достигло значений нормы, тогда как доля Т-клеток памяти стала выше, нежели в исходе и группе сравнения. Эти результаты подтверждают не только вовлеченность Т-клеточного звена иммунного ответа в формирование постинфекционного иммунитета, но и стабилизацию на фоне болезни и иммунотропной терапии регуляторного потенциала Т-клеток.
Заключение
Исходный провоспалительный настрой Т-звена иммунной системы пациента с ОВИН имеет значение в клинической манифестации COVID-19 в данном клиническом случае. Формирование специфического гуморального ответа к SARS-CoV-2 у пациента с ОВИН после перенесенной инфекции COVID-19 сопровождается увеличением доли В-клеток памяти, согласованной динамикой параметров Т- и В-клеточной супрессии и активации.
About the authors
L. P. Sizyakina
Rostov State Medical University
Email: iai3012@rambler.ru
PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Department of Clinical Immunology and Allergology
Russian Federation, Rostov-on-DonI. I. Andreeva
Rostov State Medical University
Author for correspondence.
Email: iai3012@rambler.ru
PhD, MD (Medicine), Professor, Department of Clinical Immunology and Allergology
Russian Federation, Rostov-on-DonM. V. Kharitonova
Rostov State Medical University
Email: iai3012@rambler.ru
PhD (Medicine), Head, Laboratory of Clinical Immunology and Allergology
Russian Federation, Rostov-on-DonReferences
- Клиническая иммунология и аллергология: федеральные клинические рекомендации. Под ред. Хаитова Р.М., Ильиной Н.И. М.: Фармус Принт Медиа, 2015. 624 с. [Clinical immunology and allergology: federal clinical guidelines. Ed. Khaitov R.M., Ilyina N.I.]. Moscow: Farmus Print Media, 2015. 624 p.
- Сизякина Л.П., Анреева И.И., Данилова Д.И. Дисрегуляторные процессы клеточного звена иммунной системы в динамике общевариабельной иммунной недостаточности // Клиническая лабораторная диагностика, 2021. T. 6, № 3. С. 160-165. [Sizyakina L.P., Andreeva I.I., Danilova D.I. Dysregulatory processes of the cellular link of the immune system in the dynamics of common variable immunodeficiency. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika = Russian Clinical Laboratory Diagnostics, 2021, Vol. 66, no. 3, рр. 160-165. (In Russ.)]
- Bucciol G., Tangye S.G., Meyts I. Coronavirus disease 2019 in patients with inborn errors of immunity: lessons learned. Curr. Opin. Pediatr., 2021, Vol. 33, no. 6, pp. 648-656.
- Fernando S.L., Jang H.S., Li J. The immune dysregulation of common variable immunodeficiency disorders. Immunol. Lett., 2021, no. 230, pp. 21-26.
- Jones J.M., Faruqi A.J., Sullivan J.K., Calabrese C., Calabrese L.H. COVID-19 outcomes in patients undergoing B cell depletion therapy and those with humoral immunodeficiency states: a scoping review. Pathog. Immun., 2021, Vol. 6, no. 1, pp. 176-103.
- Pulvirenti F., Fernandez Salinas A., Milito C., Terreri S., Mortari E. P., Quintarelli C., di Cecca S., Lagnese G., Punziano A., Guercio M., Bonanni L., Auria S., Villani F., Albano C., Locatelli F., Spadaro G., Carsetti R., Quinti I. B cell response induced by SARS-CoV-2 infection is boosted by the BNT162b2 vaccine in primary antibody deficiencies. Cells, 2021, Vol. 10, no. 11, 2915. doi: 10.3390/cells10112915.
- Seidel M.G., Kindle G., Gathmann B., Quinti I., Buckland M., van Montfrans J., Scheible R., Rusch S., Gasteiger L.M., Grimbacher B., Mahlaoui N., Ehl S., Abinun M., Albert M., Cohen S. B., Bustamante J., Cant A., Casanova J.-L., Chapel H., Dokal I., Donadieu J., Durandy A., Edgar D., Espanol T., Etzioni A., Fischer A., Gaspar B., Gatti R., Gennery A., Grigoriadou S., Holland S., Janka G., Kanariou M., Klein C., Lachmann H., Lilic D., Manson A., Martinez N., Meyts I., Moes N., Moshous D., Neven B., Ochs H., Picard C., Renner E., Rieux-Laucat F., Seger R., Soresina A., Stoppa-Lyonnet D., Thon V., Thrasher A., van de Veerdonk F., Villa A., Weemaes C., Warnatz K., Wolska B., Zhang S.-Y. The European Society for Immunodeficiencies (ESID) Registry Working Definitions for the Clinical Diagnosis of Inborn Errors of Immunity. J. Allergy Clin. Immunol. Pract., 2019, no. 7, pp. 1763-1770.
- Soresina A., Moratto D., Chiarini M., Paolillo C., Baresi G., Focà E., Bezzi M., Baronio B., Giacomelli M., Badolato R. Two X-linked agammaglobulinemia patients develop pneumonia as COVID-19 manifestation but recover. Pediatr. Allergy Immunol., 2020, Vol. 31, no. 5, pp.565-569.
- Turriziani O., Bondioni M.P., Filippini M., Soresina A., Spadaro G., Agostini C., Carsetti R., Plebani A. A possible role for B cells in COVID-19? Lesson from patients with agammaglobulinemia. J. Allergy Clin. Immunol., 2020, Vol. 146, no. 1, pp. 1211-213.
Supplementary files
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).