Role of innate errors of immunity in the group of children with fatal outcomes during the first year of life

Full Text

Введение

Частота ПИД при правильной организации службы клинической иммунологии оказывается гораздо большей, чем это принято считать. Например, частота выявленных случаев ПИД во Франции – 1:13 000 населения (база данных ESID) [5].

Учитывая, что, по данным ведущих специалистов мира, разные формы ПИД могут встречаться у 1-2% населения [5], то надо предполагать, что большая часть пациентов продолжают наблюдаться под другими диагнозами, что приводит к удлинению времени диагностики и несвоевременности применения патогенетически обусловленной терапии, безвозвратно упускается период «окна возможностей» для сохранения качества и продолжительности жизни. При этом тяжелые формы комбинированных иммунодефицитов, при которых дети редко доживают до года, составляют значительную часть в структуре детской смертности [2, 3].

Следует особо отметить возможность выявления таких пациентов еще до манифестации болезни и появления первых клинических признаков при проведении используемого уже во всем мире неонатального тестирования на врожденные ошибки иммунитета. Учитывая столь значительную долю детей с первичными иммунодефицитами в структуре младенческой смертности и наличия на рынке РФ сертифицированных диагностических систем для исследования, наиважнейшей задачей на сегодняшний день является внедрение этого метода на территории всей страны. Кроме того, в регионах существуют профессиональные службы клинической иммунологии, способные реализовывать задачи диспансеризации, курирования и реабилитации детей с врожденными ошибками иммунитета. Это позволит сократить значительные экономические затраты на выхаживание и медицинское обеспечение таких детей, для лечения которых используются высокозатратные технологии, тем не менее не исключая летальный исход, поскольку они не являются патогенетически обоснованными.

Материалы и методы

В настоящий ретроспективный анализ включены результаты клинических и лабораторных исследований 135 детей, у которых постмортально были выявлены признаки иммунозависимой патологии. Для исследования использовалась медицинская документация: медицинская карта стационарного больного форма № 003/у, протокол патолого-анатомического вскрытия форма № 013/у, медицинская карта амбулаторного пациента форма № 025/у, выписка из амбулаторной карты форма № 027/у, медицинская карта беременной форма № 096/у, история развития новорожденного форма № 097/у, индивидуальная карта беременной и родильницы форма № 111/у.

Количественное определение маркеров наивных Т- и В-клеток – TREC и KREC, было проведено с помощью отечественной тест-системы «Иммуно-БиТ» (АБВ-тест, Россия). ДНК выделяли из образцов сухой крови детей, взятой для рутинного неонатального скрининга на 4-е сутки для доношенных новорожденных и на 7-е сутки для недоношенных.

Результаты и обсуждение

Следует обратить внимание на тот факт, что с 2015 по 2021 год среди пациентов с иммунологическими расстройствами в 135 случаев диагноз констатирован уже постмортально. Проанализировав соотношение детей с нозологическими проявлениями врожденных ошибок иммунитета относительно их гестационного возраста, получили результаты, продемонстрированные на рисунке 1.

 

Рисунок 1. Спектр нозологических форм врожденных ошибок иммунитета в исследуемой группе детей с летальными исходами на первом году жизни относительно степени гестации

Figure 1. Spectrum of nosological forms of inborn errors of immunity in the general group of children with a fatal outcome in the first year of life in relation to the degree of gestation

 

Дети из анализируемой группы случаев летальных исходов на первом году жизни в 61% родились раньше срока: с экстремально низкой массой (гестационный возраст от 22 до 28 недель гестации) – 25,4% детей, родившихся с 29 по 32 недели гестации – 16,1%, родившихся в сроке 33-35 недель гестации – 6,8%, с 36 по 38 недели гестации – 12,7% детей исследуемой группы. Также необходимо отметить, что в 31,5% случаев постмортальной диагностики выявлены структурные изменения тканей тимуса.

Данный факт отражает важность понимания того, что первично: врожденные ошибки иммунитета или незрелость систем организма.

Согласно теории эмбриогенеза, развитие одного из центральных органов иммунной системы – тимуса, претерпевает несколько критических периодов, однако одними из главных являются периоды с 4-й по 7-ю неделю, когда происходит закладка органа из мигрированных из III и IV пар жаберных карманов эпителиальных тяжей, их пролиферация и васкуляризация, с 8-й по 10-ю неделю в связи с заселением первых дифференцированных лимфоцитов CD2⁺, и с 13-й по 15-ю неделю в момент активного роста органа [6].

Вероятно, функциональная несостоятельность иммунной системы плода приводит к преждевременным родам, рассматривая данный аспект как эволюционную элиминацию организма, неспособного к продуктивной жизнедеятельности. Однако, благодаря современным технологиям и жизнесберегающим протоколам ведения таких беременностей, в настоящее время возможно выхаживать таких детей и обеспечить им качественно лучший уровень жизни.

При проведении нашего исследования также был проанализирован спектр нозологий, выявленных в группе детей с летальными исходами.

В 97% летальных случаев с экстремально низкой массой после детального изучения анамнеза жизни и заболевания постмортальной комиссией был выставлен диагноз «первичный иммунодефицит». При этом в 1 случае была яркая картина синдрома CHARGE (подтвержденного выявлением генетического дефекта), проявляющаяся многочисленными пороками развития, и 3 случая тяжелой комбинированной иммунной недостаточности, характеризовавшиеся диспластическими изменениями тимуса (микроксистоз, гипоплазия, несвоевременный жировой патоморфоз), лимфоклеточным опустошением селезенки и костного мозга, нарушениями репарации, приводящими к незаживлению послеоперационных ран. У данных детей описывались случаи бронхо-легочной дисплазии, а также высев грибковых инфекций (Candida), являющихся клиническими маркерами ПИД.

Среди детей, рожденных с 28 по 32 неделю гестации, наблюдался более широкий спектр заболеваний, ассоциированных с иммунодефицитом.

Среди случаев летальных исходов встретилось 3 случая тяжелой комбинированной иммунной недостаточности, 2 случая синдрома ДиДжорджи, 2 случая с проявлениями первичного иммунодефицита в виде гипоплазии тимуса, 1 случай трисомии 21-й хромосомы, рассматриваемой в качестве иммунозависимой патологии с нарушением Т-клеточного звена иммунитета. А также одно из орфанных заболеваний – синдром Ханнемана, сопровождаемое врожденным пороком лимфатической системы, гипопластической дисплазией тимуса с очагами несвоевременной жировой трансформации и тотальным лимфоклеточным опустошением селезенки, относящихся к группе синдромальных ПИД, согласно классификации врожденных ошибок иммунитета IUIS 2019 [4].

В числе нозологий, встречаемых у детей, родившихся с 32-й по 35-ю недели гестации – синдром Эдвардса и синдром Дауна с тяжелым иммунодефицитом, а также 6 случаев ПИД неуточненных.

В группе пациентов, родившихся на 35-37-й неделе гестации спектр верифицированных патологий был еще шире, однако в преобладающими были неуточненные врожденные ошибки иммунитета, имевшие в симптомокомплексе убедительные признаки иммунодефицита, такие как: диспластический тимус с микрокистозными изменениями, его несвоевременный жировой патоморфоз и лимфоклеточное опустошение, анемические состояния, тромбоцитопении и генерализованные инфекционные процессы.

В самой многочисленной группе постмортальных случаев – дети, рожденные в срок 38-40 недель гестации, наблюдался самый широкий спектр нозологических форм, верификация которых была возможна, поскольку фенотипические признаки нозологических форм иммунодефицитов были достаточно выражены. Так, наблюдались следующие признаки: атрофия или дисплазия тимуса, лимфоклеточное опустошение лимфоидных органов (тимуса, селезенки, лимфоузлов), генерализованное воспаление неинфекционное или грибково-бактериальное, лимфатическая конституция, БЦЖит, гипогаммаглобулинемия, лимфопении и тромбоцитопении.

В качестве одного из подтверждающих тестов при диагностировании иммунодефицита, у этих пациентов ретроспективно были оценены клеточные параметры иммунитета посредством измерения количества молекул TREC и KREC в образцах сухой крови, взятой у них для массового неонатального скрининга (рис. 2).

 

Рисунок 2. Показатели TREC и KREC в образцах крови пациентов с врожденными ошибками иммунитета относительно степени гестации

Figure 2. TREC and KREC in blood samples of patients with congenital immune errors in relation to the degree of gestation

 

Как видно из диаграммы, в 66,7% всех постмортально анализируемых случаев еще прижизненно в первые дни после рождения можно было заподозрить наличие иммунных нарушений при проведении массового неонатального скрининга. Данный факт является серьезным обоснованием необходимости скринирования новорожденных на первичные иммунодефициты, что в конечном итоге позволило бы значительно снизить младенческую смертность населения.

Однако не только данные объективной диагностики послужили поводом для верификации диагноза в постмортальных случаях. В пользу предполагаемого диагноза также выступали следующие факты, которые обнаруживались в различных комбинациях у детей исследуемой группы:

Анамнестические данные о течении антенатального периода и предшествующих беременностях

Течение беременности с угрозой прерывания на первых неделях беременности, наличие в разных поколениях случаев ранней и поздней детской смерти, инфекционные процессы бактериальной природы и персистирующие вирусные инфекционные заболевания у матери, наличие признаков патологии плода, выявленных антенатально (врожденные пороки сердца, продолжительная гипоксия), наличие осложнений беременности у матери (анемия, фетоплацентарная недостаточность, артериальная гипертензия).

Клинические данные о развитии патологии у детей

Комбинированный характер фенотипических проявлений болезней, ранняя манифестация, наличие множественных микроаномалий и пороков развития, формирование осложнений, которые связаны с нарушениями процессов репарации при оперативных вмешательствах, атипичное течение острых воспалительных процессов, что выражается неадекватным развитием каскада катаболических изменений (молниеносное течение, развитие васкулитов и геморрагических отклонений неинфекционного генеза, политопность поражений, выраженные изменения иммунокомпетентных органов).

Заключение

Исходя из полученных данных, первичные иммунодефициты – нередкая патология, проявляющаяся характерной клиникой, зачастую развивающейся отсроченно и молниеносно. Существует множество предупреждающих знаков и методов диагностики, которые позволяют заподозрить патологию и не упустить окно возможностей для продуктивной патогенетически обоснованной терапии.

About the authors

D. A. Cheremokhin

Medical Center “Health Care of Mother and Child”; Institute of Immunology and Physiology, Ural Branch, Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: dimacheremokhin@gmail.com

Doctor of Clinical Laboratory Diagnostics; Postgraduate Student

Russian Federation, Ekaterinburg; Ekaterinburg

I. A. Tuzankina

Institute of Immunology and Physiology, Ural Branch, Russian Academy of Sciences; B. Yeltsin Ural Federal University; Sverdlovsk Regional Children Clinical Hospital

Email: dimacheremokhin@gmail.com

PhD, MD (Medicine), Professor, Honored Worker of Science of the Russian Federation, Chief Research Associate, Laboratory of Inflammation Immunology; Leading Research Associate, Department of Immunochemistry; Allergist-Immunologist, Scientific Department

Russian Federation, Ekaterinburg; Ekaterinburg; Ekaterinburg

V. A. Chereshnev

Institute of Immunology and Physiology, Ural Branch, Russian Academy of Sciences; B. Yeltsin Ural Federal University

Email: dimacheremokhin@gmail.com

PhD, MD (Medicine), Professor, Full Member, Russian Academy of Sciences, Scientific Director; Head, Department of Immunochemistry

Russian Federation, Ekaterinburg; Ekaterinburg

M. A. Bolkov

Institute of Immunology and Physiology, Ural Branch, Russian Academy of Sciences; B. Yeltsin Ural Federal University

Email: dimacheremokhin@gmail.com

PhD (Medicine), Senior Research Associate, Laboratory of Inflammation Immunology; Research Associate, Department of Immunochemistry

Russian Federation, Ekaterinburg; Ekaterinburg

Kh. Shinvari

B. Yeltsin Ural Federal University

Email: dimacheremokhin@gmail.com

Postgraduate Stadent, Department of Immunochemistry

Russian Federation, Ekaterinburg

References

Supplementary files