Systemic relationships of inflammatory, hormonal, and metabolic markers in women with polycystic ovary syndrome

Full Text

Введение

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является одной из наиболее распространенных форм эндокринной патологии у женщин репродуктивного возраста, затрагивая, по оценкам, от 8% до 15% в популяции [1].

На протяжении последних лет особое внимание исследователей привлекает роль иммунных и провоспалительных факторов в патогенезе СПКЯ. Согласно современным представлениям, хроническое низкоуровневое воспаление рассматривается как ключевой компонент заболевания [6]. Установлено, что у пациенток с СПКЯ повышены уровни провоспалительных цитокинов, играющих важную роль в нарушении метаболического гомеостаза и овариальной функции [2, 9].

Дополнительный интерес представляет цитокин IL-17A, принадлежащий к Th17-подгруппе и способствующий активации нейтрофилов и усилению тканевого воспаления. Повышение уровня IL-17A у женщин с СПКЯ может быть связано с инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом, как это показано в работе H. Kuang и соавт. [7].

Важную регуляторную роль в росте и созревании фолликулов играет антимюллеров гормон (АМГ), уровень которого у пациенток с СПКЯ значимо повышен и коррелирует с количеством антральных фолликулов [10]. Более того, последние исследования свидетельствуют о возможной взаимосвязи между концентрацией АМГ и уровнем провоспалительных цитокинов, что может указывать на участие АМГ не только как биомаркера овариального резерва, но и как активного участника патологического фолликулогенеза [4].

Не менее важными в патогенезе СПКЯ являются классические гонадотропины – фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий гормоны (ЛГ). Нарушение соотношения ЛГ/ ФСГ, особенно преобладание ЛГ, способствует стимуляции андрогенпродуцирующих клеток теки и нарушает нормальный механизм овуляции. Повышение ЛГ также связано с усилением синтеза AMГ и нарушением выбора доминантного фолликула [5]. В то же время снижение чувствительности к ФСГ на фоне высокой продукции AMГ может препятствовать нормальному фолликулогенезу и провоцировать его блокаду на ранних стадиях [10].

Гиперинсулинемия и повышение глюкозы натощак, сопровождающие инсулинорезистентность, играют дополнительную роль в поддержании гиперандрогенного фона, усиливая активность стероидогенеза в яичниках и подавляя синтез глобулина, связывающего половые гормоны в печени, что увеличивает биодоступность тестостерона, что, в свою очередь, приводит к формированию клинических проявлений СПКЯ и нарушению овуляторной функции [4, 8].

Таким образом, СПКЯ обусловлен сложным взаимодействием эндокринной, иммунной и метаболической систем. В этой связи актуально исследование взаимосвязей между иммунными и гормональными показателями у женщин с разными клиническими формами СПКЯ для выявления новых прогностических маркеров нарушения овариальной функции.

Целью настоящего исследования явилось определение особенностей концентраций антимюллерова гормона, провоспалительных цитокинов, гонадотропинов и показателей углеводного обмена у женщин с СПКЯ в зависимости от типа МЦ.

Материалы и методы

Проведено проспективное клинико-лабораторное исследование, включившее 86 женщин репродуктивного возраста (18-35 лет) с различными формами СПКЯ. Основную группу составили пациентки, соответствующие критериям Роттердамского консенсуса (наличие ≥ 2 из 3 признаков: ановуляция, гиперандрогения, поликистозные яичники). Участницы были распределены на три подгруппы: с регулярным циклом (n = 22), олигоменореей (n = 18) и аменореей (n = 21). Контрольную группу составили 25 здоровых женщин.

Критерии исключения: возраст < 18 и > 35 лет, гиперпролактинемия, врожденная гиперплазия коры надпочечников, синдром Иценко–Кушинга, острые воспалительные или аутоиммунные заболевания, прием гормональных препаратов за 3 месяца до исследования.

Обследование включало сбор анамнеза, оценку ИМТ, гирсутизма (по шкале Ферримана–Голлвея) и УЗИ органов малого таза. В сыворотке крови определяли уровни АМГ, ФСГ, ЛГ, глюкозы, инсулина с расчетом HOMA-IR (глюкоза × инсулин / 22,5) с применением радиоиммунного и ИФА-методов. Иммунологическое исследование (IL-6, TNFα, IL-17A) выполнялось методом ИФА с использованием тест-систем АО «Вектор-Бест» (Россия). Забор крови осуществлялся натощак в раннюю фолликулярную фазу.

Статистическая обработка данных выполнена в BioStat LE 7.6.5. Результаты представлены как M±m. Для межгрупповых сравнений применен t-критерий Стьюдента. Статистическая значимость установлена при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

С целью оценки клинико-лабораторных и иммунологических особенностей при различных формах СПКЯ проведено сравнительное исследование функционального состояния гормональной и иммунной систем. Ниже в таблице 1 приведены данные по ключевым маркерам в контрольной и исследуемых группах в зависимости от типа менструального цикла.

 

Таблица 1. Гормональный статус обследованных женщин, M±m

Table 1. Hormonal status of the examined women, M±m

Показатель Indicator	Контрольная группа Control group n = 25	СПКЯ PCOS
		Регулярный МЦ Regular MC n = 22	Oлигоменорея Oligomenorrhea n = 18	Аменорея Amenorrhea n = 21
АМГ (нг/мл) AMH (ng/mL)	4,29±0,25	18,39±1,04*	29,61±1,02*	42,52±1,74*
ФСГ (мМЕ/мл) FSH (mIU/mL)	6,49±0,32	5,21±0,20*	4,10±0,29*	3,60±0,27*
ЛГ (мМЕ/мл) LH (mIU/mL)	7,10±0,30	10,20±0,29*	12,51±0,48*	13,93±0,56*
Глюкоза (ммоль) Glucose (mmol/L)	4,80±0,24	5,09±0,30^	5,41±0,25^	5,70±0,31*
Инсулин (мМЕ/мл) Insulin (µIU/mL)	6,02±0,18	12,10±0,49*	14,52±0,89*	16,21±0,86*
HOMA-IR	1,80±0,13	3,51±0,21*	4,20±0,31*	5,11±0,23*

Примечание. * – достоверно по сравнению с данными контрольной группы (p < 0,05 – p < 0,001). ^ – недостоверно по сравнению с данными контрольной группы.

Note. *, statistically significant compared to the control group (p < 0.05 – p < 0.001); ^ – not statistically significant compared to the control group.

 

Анализ полученных данных показал наличие достоверных различий по ряду параметров между группами.

Антимюллеров гормон – гликопротеин, синтезируемый гранулезными клетками малых фолликулов, регулирующий ранние этапы фолликулогенеза за счет подавления их рекрутирования и снижения чувствительности к ФСГ [3, 10]. Согласно результатам анализа уровень АМГ в контрольной группе в среднем составил 4,29±0,25 нг/ мл. У пациенток с СПКЯ наблюдалось значительное повышение АМГ по мере нарастания выраженности нарушений менструального цикла: при регулярном менструальном цикле – 18,39±1,04 нг/ мл, при олигоменорее – 29,61±1,02 нг/мл, и при аменорее – 42,52±1,74 нг/ мл. Полученные данные подтверждают гиперпродукцию АМГ у женщин с СПКЯ и ее прогрессирующее нарастание при выраженных формах дисфункции овариального цикла.

ФСГ и ЛГ – основные гонадотропины, регулирующие овариальную функцию: ФСГ стимулирует рост фолликулов и синтез эстрогенов, ЛГ – овуляцию и продукцию андрогенов [5]. Так, уровень ФСГ у пациенток с СПКЯ был статистически значимо снижен по сравнению с контролем: при регулярном цикле – 5,21±0,20 мМЕ/ мл, при олигоменорее – 4,10±0,29 мМЕ/мл, при аменорее – 3,60±0,27 мМЕ/мл. В то же время уровень ЛГ прогрессивно увеличивался: от 7,10±0,30 мМЕ/мл в контрольной группе до 10,20±0,29; 12,51±0,48 и 13,93±0,56 мМЕ/мл соответственно. Повышенное соотношение ЛГ/ ФСГ является типичным маркером СПКЯ и отражает нарушение гипоталамо-гипофизарной регуляции.

Глюкоза – основной энергетический субстрат организма, уровень которого в крови регулируется инсулином [8]. У женщин с СПКЯ отмечено умеренное повышение глюкозы натощак, статистически значимое лишь при аменорее; в остальных группах различия были недостоверны.

Инсулин – гормон поджелудочной железы, регулирующий уровень глюкозы и участвующий в обмене жиров [8]. Согласно анализу данных, инсулин натощак у женщин с СПКЯ был значительно выше, чем в контрольной группе: 12,10±0,49 мкЕд/мл при регулярном МЦ, 14,52±0,89 – при олигоменорее и 16,21±0,86 – при аменорее.

Индекс HOMA-IR, отражающий степень инсулинорезистентности, рассчитывается по уровням глюкозы и инсулина и служит интегральным маркером метаболического дисбаланса при СПКЯ [8]. Так, в настоящем исследовании индекс HOMA-IR у обследованных женщин последовательно возрастал от 1,80±0,13 в контроле до 3,51±0,21, 4,20±0,31 и 5,11±0,23 в исследуемых группах СПКЯ соответственно, что свидетельствует о выраженной инсулинорезистентности, ассоциированной с прогрессированием патологии.

В таблице 2 представлены значения провоспалительных цитокинов в сыворотке крови женщин контрольной группы и пациенток с СПКЯ, стратифицированных по характеру МЦ.

 

Таблица 2. Цитокиновый статус обследованных женщин, M±m

Table 2. Cytokine status of the examined women, M±m

Показатель, пг/мл Indicator, pg/mL	Конрольная группа Control group n = 25	СПКЯ PCOS
		Регулярный МЦ Regular MC n = 22	Oлигоменорея Oligomenorrhea n = 18	Аменорея Amenorrhea n = 21
IL-6	5,90±0,26	35,91±2,29*	41,74±2,15*	50,93±1,99*
TNFα	17,94±0,63	45,97±1,65*	55,50±2,86*	60,61±2,44*
IL-17A	12,55±0,58	44,49±1,45*	48,93±2,63*	51,20±1,98*

Примечание. * – достоверно по сравнению с данными контрольной группы (p < 0,05 – p < 0,001).

Note. *, statistically significant compared to the control group (p < 0.05 – p < 0.001).

 

Интерлейкин-6 (IL-6) – провоспалительный цитокин, участвующий в воспалении, инсулинорезистентности и нарушении овариальной функции, влияет на синтез белков острой фазы и секрецию гонадотропинов [9].

Согласно анализу цитокинового статуса, у женщин с СПКЯ наблюдалось значительное повышение уровня IL-6 по сравнению с контрольной группой. Так, при регулярном менструальном цикле концентрация IL-6 составила 35,91±2,29 пг/ мл, при олигоменорее – 41,74±2,15 пг/мл, а при аменорее – 50,93±1,99 пг/ мл. Во всех случаях эти значения были статистически достоверно выше, чем в группе контроля, что свидетельствует о выраженном субклиническом воспалении у пациенток с СПКЯ и его нарастании по мере ухудшения менструального ритма.

Фактор некроза опухоли альфа (TNFα) – ключевой медиатор воспаления, снижает чувствительность к инсулину и подавляет стероидогенез в яичниках [9]. Так, в группе женщин с СПКЯ содержание TNFα было значительно выше, чем в контрольной группе: при регулярном МЦ – 45,97±1,65 пг/мл, при олигоменорее – 55,50±2,86 пг/мл, и при аменорее – 60,61±2,44 пг/мл. Повышенный уровень TNFα, вероятно, способствует формированию инсулинорезистентности и нарушению овариальной стероидной функции.

Интерлейкин-17A представляет собой провоспалительный цитокин, синтезируемый преимущественно Th17-лимфоцитами. Он усиливает экспрессию провоспалительных медиаторов, хемокинов и молекул адгезии, вовлеченных в развитие хронического воспаления [7]. Анализ полученных результатов выявил, что уровень IL-17A у пациенток с СПКЯ также был значительно повышен по сравнению с контролем: при регулярном МЦ – 44,49±1,45 пг/мл, при олигоменорее – 48,93±2,63 пг/мл, и при аменорее – 51,20±1,98 пг/мл. Полученные данные, вероятно, свидетельствуют об активации Th17-звена иммунного ответа и его вовлеченности в поддержание хронического воспаления и метаболических нарушений при СПКЯ.

Таким образом, результаты настоящего исследования подтверждают важность комплексной оценки иммунного, метаболического и гормонального профиля у женщин с СПКЯ.

Выводы

1. Уровни АМГ, IL-6, TNFα, IL-17A, инсулина и HOMA-IR значимо повышаются у женщин с СПКЯ по мере нарастания выраженности нарушений менструального цикла.
2. Провоспалительные цитокины IL-6, TNFα и IL-17A могут рассматриваться и использоваться как потенциальные биомаркеры тяжести СПКЯ.
3. Комплексная оценка иммунного и метаболического статуса имеет диагностическую и прогностическую значимость в персонализированном подходе к СПКЯ.

About the authors

Zukhra S. Azizova

Institute of Immunology and Human Genomics, Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan

Author for correspondence.
Email: zuhra_0203@list.ru
ORCID iD: 0009-0009-8723-3002

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Reproductive Immunology

Uzbekistan, Tashkent

D. A. Musakhodzhayeva

Institute of Immunology and Human Genomics, Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan

Email: dilym@mail.ru

PhD, MD (Biology), Professor, Head, Laboratory of Reproductive Immunology

Uzbekistan, Tashkent

N. F. Ruzimurodov

Institute of Immunology and Human Genomics, Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan

Email: ruzimurodov.2019@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5194-1113

PhD, MD (Medicine), Leading Researcher

Uzbekistan, Tashkent

N. I. Olimova

Bukhara State Medical University

Email: zuhra_0203@list.ru

PhD (Medicine), Independent Researcher

Uzbekistan, Bukhara

References

Supplementary files