Dynamics of the level of transforming growth factors in blood serum in acute kidney injury in patients after coronary artery bypass grafting

E. V. Markelova; Маркелова Е. В.; V. G. Fisenko; Фисенко В. Г.; Aleksandra A. Zenina; Зенина Александра Александровна; A. A. Silaev; Силаев А. А.; M. Z. Yermolitskaya; Ермолицкая М. З.; V. B. Shumatov; Шуматов В. Б.

doi:10.46235/1028-7221-13544-DOT

Dynamics of the level of transforming growth factors in blood serum in acute kidney injury in patients after coronary artery bypass grafting

Authors: Markelova E.V.¹, Fisenko V.G.², Zenina A.A.², Silaev A.A.², Yermolitskaya M.Z.³, Shumatov V.B.¹
Affiliations:
1. Pacific State Medical University
2. Far Eastern Federal University
3. Institute of Automation and Control Processes, Far Eastern Branch, Russian Academy of Sciences
Issue: Vol 26, No 4 (2023)
Pages: 573-578
Section: Forum Sochi 2023
Submitted: 07.07.2023
Accepted: 12.07.2023
Published: 22.09.2023
URL: https://rusimmun.ru/jour/article/view/13544
DOI: https://doi.org/10.46235/1028-7221-13544-DOT
ID: 13544

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Acute kidney injury (AKI) is among most dangerous and common complications after oper-heart cardiosurgical operations. Therefore, a search is carried out for biological markers which could timely detect this condition. The article presents dynamics of TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3 in blood serum prior and after a coronary artery bypass (CAB). The study included 120 patients with multivascular affection of coronary blood flow , and 50 conventionally healthy persons of similar age. The 1^st group included 50 patients without evidence of AKI, the 2^nd group consisted of 70 patients with AKI. Serum TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3 was determined by ELISA technique in the main groups before (1) and after surgery (2) as well as on day 2 after operation (3), on day 7 after surgery (4), and once tested in the control group.. The results were expressed in ng/mL or pg/mL, as median values, upper and lower quartiles. Significance levels were determined by the Wilcoxon criterion. We have revealed dynamic changes of TGF-β levels in serum of the patients before and after CAB. Initially, before operation, we have found normal TGF-β1 levels and low TGF-β3 levels in the both main groups. Meanwhile, increased TGF-β2 levels are found only in the subgroup with subsequent AKI development. The dynamics of TGF-β1 showed a decrease just after surgery and 2 days later, being increased over initial level on day 7, and there were no significant differences for the groups with versus without complications. No dynamic differences were revealed for TGF-β2 in the patients of group 1 after surgery. Meanwhile, the group 2 after CAB displayed higher TGF-β2 values compared with controls during the entire follow-up period, neing, however, higher that in the group on the 2^nd day following surgery. The TGF-β3 levels were increased just after surgery in both groups followed by subsequent decrease in group 1. In the 2^nd group after CAB, the initial deficiency of TGF-β3 was changes in wave-like mode, over 2^nd and 3^rd period of monitoring. It was increased on day 7, becoming higher than in group1 but did not reach reference values. Further studies in the AKI group after CAB which depend on their severity and outcomes may detect new features of TGF-β system in the patients with this disorder.

Keywords

acute kidney injury, TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, coronary artery bypass grafting, ischemic heart disease

Full Text

Введение

Острое повреждение почек (ОПП) – одно из опасных и распространенных осложнений после открытых кардиохирургических операций. Часто оно имеет субклинический характер течения, который трудно и несвоевременно диагностируется и является причиной ухудшения исходов вмешательств [1]. В связи с этим активно ведется поиск биологических маркеров ОПП, которые позволят своевременно выявлять это осложнение. В нашей статье мы рассмотрим динамику трансформирующих факторов роста TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3 в сыворотке крови до и после аортокоронарного шунтирования (АКШ).

Материалы и методы

В исследовании участвовали 120 пациентов пожилого возраста с ишемической болезнью сердца и многососудистым поражением коронарного русла и 50 относительно здоровых человек того же возраста. В I группу вошло 50 пациентов, у которых после операции не отмечалось признаков ОПП, во II группу вошли 70 пациентов с ОПП. Исследование в сыворотки крови TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3 осуществлялось методом твердофазного иммуноферментного анализа в основных группах до операции (1), сразу после операции (2), на 2-е сутки после операции (3), на 7-е сутки после операции (4), а в группе контроля – однократно. Результаты выражались в виде медианы, верхнего и нижнего квартиля в нг/мл или пг/мл. Уровень значимости определялся с помощью критерия Уилкоксона.

Результаты и обсуждение

Содержание TGF-β1 в сыворотке крови у пациентов с ОПП до операции существенно не отличалось от пациентов без ОПП на этом этапе исследования и людей из контрольной группы 25,48 (23,39-31,59) нг/мл (p = 0,6742). В период после операции уровень этого трансформирующего фактора роста в основных группах значимо снижался и стал отличаться от референсных цифр. На 2-е сутки после операции значение TGF-β1 не изменялось и существенно не отличалось между группами. На 7-е сутки после операции установлено повышение этого показателя и в I группе, и II группе, но существенной разницы между этими группами не выявлено (р = 0,1199). При этом зафиксировано отличие между пациентами без ОПП с контрольной группой p_{4, III} = 0,0376. Учитывая сходную динамику изменений и отсутствие разницы между группами без и с ОПП, возможно, что изменения в этих группах (по сравнению с референсными значениями) после операции и на 7-е сутки после операции больше связаны с системным воспалением после АКШ, чем с возникновением почечных осложнений, что согласуется с рядом исследований [3, 4] (табл. 1, 2).

ТАБЛИЦА 1. УРОВЕНЬ TGF В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У ПАЦИЕНТОВ БЕЗ ОПП ДО И ПОСЛЕ АКШ

TABLE 1. SERUM TGF LEVELS IN PATIENTS WITHOUT AKI BEFORE AND AFTER CABG

Период исследования

Study period

TGF-β1, нг/мл

TGF-β1, ng/mL

TGF-β2, пг/мл

TGF-β2, pg/mL

TGF-β3, пг/мл

TGF-β3, pg/mL

До операции

Before surgery (1)

30,1 (25,53-33,19)

p_{1, III} = 0,6742

95,68 (28,08-144,40)

p_{1, III} = 0,2995

23,26 (11,69-33,07)

p_{1, III} = 1,015e-08

После операции

After operation (2)

21,72 (9,86-31,26)

p_{1, 2} = 0,0001

p_{2, III} = 0,0389

78,79 (20,48-131,70)

p_{1, 2} = 0,96

p_{2, III} = 0,3236

44,52 (19,52-68,35)

p_{1, 2} = 0,001044

p_{2, III} = 0,0002151

На 2-е сутки после операции

2 days after surgery (3)

23,08 (7,31-32,70)

p_{1, 3} = 0,01229

p_{2, 3} = 0,7394

p_{3, III} = 0,09716

79,58 (21,48-147,60)

p_{1, 3} = 0,1186

p_{2, 3} = 0,6653

p_{3, III} = 0,1931

30,31 (13,94-40,40)

p_{1, 3} = 0,1227

p_{2, 3} = 0,07957

p_{3, III} = 1,419e-07

На 7-е сутки после операции

7 days after surgery (4)

36,5 (28,36-45,61)

p_{1, 4} = 0,002456

p_{2, 4} = 2,264е-7

p_{3, 4} = 2,098е-5

p_{4, III} = 0,0376

97,72 (24,33-131,30)

p_{1, 4} = 0,2568

p_{2, 4} = 0,8022

p_{3, 4} = 0,6005

p_{4, III} = 0,4246

17,51 (2,33-33,43)

p_{1, 4} = 0,8417

p_{2, 4} = 0,008254

p_{3, 4} = 0,0842

p_{4, III} = 7,132e-13

Note. p_1, _{2, 3, 4, III}, significance level obtained by checking the differences between the indicators at different stages of the study (1, 2, 3, 4) and the control group (III).

ТАБЛИЦА 2. УРОВЕНЬ TGF В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У ПАЦИЕНТОВ C ОПП ДО И ПОСЛЕ АКШ

TABLE 2. SERUM TGF LEVELS IN PATIENTS WITH AKI BEFORE AND AFTER CABG

Период исследования

Study period

TGF-β1, нг/мл

TGF-β1, ng/mL

TGF-β2, пг/мл

TGF-β2, pg/mL

TGF-β3, пг/мл

TGF-β3, pg/mL

До операции

Before surgery (1)

30,72 (17,30-38,49)

p_{1, III} = 0,9854

p_{I, II} = 0,9106

133,1 (74,46-147,60)

p_{1, III} = 0,00639

p_{I, II} = 0,3091

13,27 (2,03-36,05)

p_{1, III} = 8,389e-10

p_{I, II} = 0,2494

После операции

After operation (2)

22,38 (14,08-29,54)

p_{1, 2} = 0,0214

p_{2, III} = 0,04938

p_{I, II} = 0,6346

104,8 (62,24-154,50)

p_{1, 2} = 0,01454

p_{2, III} = 0,03371

p_{I, II} = 0,08639

40,06 (13,06-60,07)

p_{1, 2} = 0,001311

p_{2, III} = 0,0001329

p_{I, II} = 0,5957

На 2-е сутки после операции

2 days after surgery (3)

21,17 (10,07-31,30)

p_{1, 3} = 0,008643

p_{2, 3} = 0,6983

p_{3, III} = 0,08739

p_{I, II} = 0,8021

123,2 (54,83-170,60)

p_{1, 3} = 0,1645

p_{2, 3} = 0,5831

p_{3, III} = 0,00129

p_{I, II} = 0,01608

22,64 (16,63-27,08)

p_{1, 3} = 0,4239

p_{2, 3} = 0,001179

p_{3, III} = 6,451e-10

p_{I, II} = 0,1585

На 7-е сутки после операции

7 days after surgery (4)

32,39 (17,51-44,10)

p_{1, 4} = 0,03792

p_{2, 4} = 0,009643

p_{3, 4} = 0,002042

p_{4, III} = 0,922

p_{I, II} = 0,1199

124,6 (32,47-142,00)

p_{1, 4} = 0,00131

p_{2, 4} = 0,09083

p_{3, 4} = 0,06299

p_{4, III} = 0,03045

p_{I, II} = 0,4047

42,84 (17,05-69,40)

p_{1, 4} = 0,0007667

p_{2, 4} = 0,9639

p_{3, 4} = 0,0002768

p_{4, III} = 1,932e-05

p_{I, II} = 0,0008472

Примечание. р_{1, 2, 3, 4,}_III – уровень значимости, полученный при проверке различий между показателями на разных этапах исследования (1, 2, 3, 4) и группой контроля (III); I, II – статистические различия между основными группами: I – без ОПП, II – с ОПП.

Note. p_{1, 2, 3, 4, III}, the significance level obtained by checking the differences between the indicators at different stages of the study (1, 2, 3, 4) and the control group (III); I, II – statistical differences between the main groups: I, without AKI; II, with AKI.

Уровень TGF-β2 в сыворотке крови в начале исследования во II группе был выше, чем в контрольной группе (74,84 (65,98-125,59) пг/мл), p_{1, III} = 0,00639, но не имел значимых различий с пациентами I группы p_{I, II} = 0,3091. Тогда как разницы между I группой и контрольной не выявлено. В дальнейшем после операции определено значимое снижение этого показателя только у пациентов с ОПП p_{1, 2} = 0,01454, но оно все же осталось выше, чем референсные значения p_{2, III} = 0,03371. На 2-е сутки после операции TGF-β2 значимо не изменялся в группах, однако его уровень во II группе оказался выше, чем в I и III группах. На 7-е сутки после операции существенной динамики этого показателя не происходило, но статистической разницы между I и II группами уже не регистрировалось, p_{I, II} = 0,4047 (табл. 1, 2). Следует отметить, что, хотя разница между пациентами без и с ОПП наблюдалась лишь на 2-е сутки после операции, у пациентов с ОПП на протяжении всего исследования отмечался повышенный уровень TGF-β2 по сравнению с группой контроля, в отличие от пациентов с гладким послеоперационным периодом, где его значения сопоставимы с референсными. Это, скорее всего, обусловлено наличием воспаления еще до операции и более выраженным противовоспалительным ответом на операцию у пациентов с ОПП, что подтверждается рядом исследований [3].

Содержание TGF-β3 в сыворотке крови до операции в I и II группе статистически не отличалось p_{I, II} = 0,2494, но было в обеих группах значимо ниже, чем в контрольной группе 80,75 (70,19-89,25) пг/мл. Следует отметить, что дефицит TGF-β3 в основных группах по сравнению с группой контроля прослеживался в течении всего исследования. В дальнейшем зарегистрирован рост TGF-β3 в основных группах, но его уровень все же оставался ниже, чем в контрольной группе. На 2-е сутки после операции значимое снижение выявлено лишь во II группе, p_{2, 3} = 0,001179, но статистической разницы между I и II группой не было, p_{I, II} = 0,1585. На заключительном этапе исследования в I группе происходило незначимое снижение этого показателя p_{3, 4} = 0,0842, тогда как во II группе, напротив, происходило существенное повышение уровня TGF-β3 p_{3, 4} = 0,0002768, что привело к статистически значимым различиям между этими группами p_{I, II} = 0,0008472 (табл. 1, 2).

TGF-β3 известен своими репаративными свойствами без формирования фиброза [2]. Обращает внимание дефицит TGF-β3 на протяжении всего исследования, что, скорее всего, обусловлено микрососудистым повреждением почек у пациентов с ИБС и снижением их способности к полному восстановлению (без формирования фиброза) [2, 5]. Следует также отметить, что хотя до операции разница между группами без и с ОПП не выявлена, все же уровень TGF-β3 у пациентов с ОПП оказался значимо ниже, чем в группе контроля, что свидетельствует о более низкой репаративной способности у этой категории пациентов. Однако на 7-е сутки после операции у пациентов с ОПП наблюдается рост этого фактора по сравнению с пациентами без почечных осложнений, но все же его уровень остался ниже референсных значений. Это свидетельствует о включении защитно-приспособительных механизмов и связано с более выраженным воспалительным ответом в этой группе пациентов.

Заключение

Таким образом, выявлены динамические изменения представителей семейства TGF-β в сыворотке крови пациентов до и после АКШ. Исходно до операции в обеих основных группах определено нормальное содержание TGF-β1, низкий уровень TGF-β3, тогда как повышение TGF-β2 выявлено только в группе с последующим развитием ОПП.

В динамике наблюдения TGF-β1 снижался в период после операции и на 2-й день после нее, повышаясь выше исходного уровня на 7-е сутки, не выявлено значимых различий в группах с и без ОПП.

Не выявлено динамических различий TGF-β2 у пациентов без ОПП после операции. Тогда как в группе с ОПП после АКШ значения TGF-β2 были выше по сравнению с контролем на протяжении всего мониторинга, но выше уровня в I группе были только на 2-й день после операции.

Уровень TGF-β3 повышался сразу после операции в обеих группах, с последующим снижением в I группе (без ОПП). Во II группе (с ОПП) после АКШ исходный дефицит TGF-β3, волнообразно изменяясь во второй и третий период мониторинга, на 7-й день повышался и стал выше, чем в I группе, но не достигал референсных значений.

Дальнейшие исследования в группе с ОПП после АКШ в зависимости о тяжести и исходов позволят выявить новые закономерности и особенности изменений системы TGF-β у пациентов с этой патологией.

About the authors

E. V. Markelova

Pacific State Medical University

Email: markev2010@mail.ru

PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Department of normal and pathological physiology, Pacific State Medical University