Показатели системы цитокинов у больных сахарным диабетом 2-го типа, не инфицированных SARS-CoV-2

Полный текст

Введение

Согласно последним данным, численность больных сахарным диабетом (СД) в мире за последние 10 лет увеличилась более чем в 2 раза и к концу 2019 г. превысила 463 млн человек. В РФ на 01.01.2021 г. больных с СД 4,79 млн (3,23% населения), из них 4,43 млн – с СД 2-го типа [1]. Согласно современным представлениям, в патогенезе СД 2-го типа имеют значение провоспалительные и противовоспалительные цитокины и хемокины. Так, с повышением концентрации провоспалительных цитокинов в крови многие исследователи связывают инсулинорезистентность при СД2, а также появление и утяжеление сосудистых осложнений. Цитокины вызывают дисфункцию эндотелия с повышением экспрессии молекул адгезии и продукции хемокинов, миграции моноцитов, нейтрофилов, лимфоцитов в очаг атеросклеротического поражения. Развитие сердечно-сосудистых катастроф, связанных с дестабилизацией атеросклеротических бляшек, реализуется за счет индукции апоптоза, деградации внеклеточного матрикса, что ведет к разрыву бляшки и образованию тромба. При новой коронавирусной инфекции (COVID-19) сопутствующий СД 2-го типа отягощает течение и ухудшает исход COVID-19. Активно изучаются особенности патогенеза тяжелого течения вирусной инфекции SARS-CoV-2 при СД и включают взаимное наложение и усугубление характерных для СД и COVID-19 системных воспалительных сдвигов, включая нарушения продукции цитокинов. На данный момент в литературе представлены многочисленные, зачастую противоречивые сведения об изменении концентрации в сыворотке цитокинов, имеющих значение в патогенезе СД 2-го типа. Комплексный анализ концентрации цитокинов в сыворотке позволит повысить клиническую значимость оценки концентрации цитокинов в сыворотке в качестве прогностических и диагностических маркеров, терапевтической мишени при СД 2-го типа до инфицирования SARS-CoV-2.

Цель работы – исследовать цитокиновый профиль в крови у больных СД 2-го типа, не инфицированных SARS-CoV-2.

Материалы и методы

Исследование проведено на 20 пациентах (5 мужчинах и 15 женщинах) с СД 2-го типа в возрасте 54,0 (49,0; 57,0) лет в отделении эндокринологии МАУЗ ОТКЗ ГКБ № 1 г. Челябинска.

Критерии включения: СД 2-го типа и подписанное информированное добровольное согласие. Критерии исключения: наличие подтвержденного инфицирования SARS-CoV-2 в анамнезе, острые нарушения мозгового и коронарного кровообращения, лимфопролиферативные заболевания, злокачественные новообразования. Исследование одобрено Этическим комитетом ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России. Все пациенты, включенные в исследование, получали сахароснижающую терапию. Только пероральную сахароснижающую терапию (группа бигуанидов, сульфонилмочевины) получали 11 (55,0%) пациента, сочетание пероральной сахароснижающей терапии и инсулинотерапии – 8 (40,0%) пациентов, только инсулинотерапию – 1 (5,0%) пациентов. Контрольную группу составили клинически здоровые добровольцы (группа 1, n = 11), сопоставимые по возрасту и полу с основной группой. Диагноз СД соответствовал Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД (2019).

Концентрацию в сыворотке 13 цитокинов: CX3CL1, GM-CSF, IFNγ, IL-2, IL-4, IL-5, IL- 8, IL-13, IL-12 (p70), IL-13, IL-17A, TNFα, MIP-1α, MIP-1β оценивали при помощи мультиплексного анализа на иммуноанализаторе MAGPIX-100 с использованием набора для мультиплексного анализа "Merck" (Германия) в соответствии с инструкцией фирмы. Результаты обрабатывали с помощью пакета программ IBM SPSS Statistics, version 19.0. Описание выборок представлено в формате «Me (Q_0,25-Q_0,75)», где Me – медиана, Q_0,25-Q_0,75 – значение нижнего и верхнего квартиля соответственно. Проверку статистических гипотез в группах проводили с использованием критериев Манна–Уитни. Для выявления взаимосвязей между параметрами использовали коэффициент корреляции Спирмена. Отличия считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Нами установлено повышение концентрации в сыворотке у больных СД 2-го типа по сравнению с контрольной группой ключевых провоспалительных цитокинов: CX3CL1, TNFα, IFNγ, IL- 8, IL-17А, MIP-1α и MIP-1β (табл. 1). Наряду с этим, снижается концентрация в сыворотке IL- 4. Согласно современным представлениям, СД 2-го типа является хроническим гетерогенным заболеванием воспалительной природы. Инсулинорезистентность как основной патогенетический механизм развития СД 2-го типа в том числе связана с эффектами провоспалительных цитокинов, хемокинов. Так, повышенный уровень в крови TNFα вызывает инсулинорезистентность в адипоцитах и периферических тканях, нарушая передачу сигналов инсулина через фосфорилирование серина [4]. IFNγ, основным источником которого выступают Th1, ослабляет передачу сигналов инсулина, накопление липидов и дифференцировку в адипоцитах человека посредством активации пути JAK/STAT. По результатам метаанализа, концентрация в сыворотке фракталкина (CX3CL1) у пациентов с СД 2-го типа значительно увеличивается [2]. MIP-1α и MIP-1β увеличивают хемотаксис, экспрессию интегринов и адгезию к эндотелиоцитам моноцитов и Т-клеток, усиливают пролиферацию, секрецию IL-2 и экспрессию его рецептора Т-клетками. IL-17 оказывает потенцирующее действие на воспаление в панкреатических островках и способствует деструкции бета-клеток CD8⁺ лимфоцитами [3, 5]. Снижение продукции IL-4 Th2-лимфоцитами при СД 2-го типа может носить компенсаторный характер, ограничивать синтез макрофагами провоспалительных цитокинов IL-1γ, IL-6, IL-8, TNFα, активных форм кислорода, азота. Уровень в сыворотке у больных СД 2-го типа иммунорегуляторных цитокинов изменяется разнонаправленно: снижается IL-5, повышается IL-12р70, IL-17, не изменяется концентрация IL-2, IL-13. Ахмад и соавт. показали, что уровень IL-5 в плазме снижается у людей с СД, но повышается у больных с СД и ожирением [6]. Снижение секреции Th2-зависимых цитокинов у пациентов с СД вносит вклад в формирование провоспалительного фенотипа.

 

ТАБЛИЦА 1. КОНЦЕНТРАЦИЯ ЦИТОКИНОВ В СЫВОРОТКЕ, Me (Q_0,25-Q_0,75)

TABLE 1. SERUM CYTOKINE CONCENTRATION, Me (Q_0.25-Q_0.75)

Показатели Measures	Группа здоровых добровольцев Group of healthy volunteers (n = 11)	Группа больных СД 2-го типа Group of patients with DM type 2 (n = 20)	р
CX3CL1, пг/мл CX3CL1, pg/mL	23,400 (19,770-27,000)	30,680 (27,630-38,695)	р1 < 0,050
GM-CSF, пг/мл GM-CSF, pg/mL	3,210 (1,190-5,310)	4,675 (2,825-6,863)	р1 < 0,050
IFNγ, пг/мл IFNγ, pg/mL	3,860 (3,720-5,630)	5,570 (3,888-7,700) 6,043±0,407	р < 0,050
IL-2, пг/мл IL-2, pg/mL	0,635 (0,595-0,730)	0,650 (0,558-0,863)	р = 0,269
TNFα, пг/мл TNFα, pg/mL	3,000 (2,320-3,400)	4,375 (3,380-5,048)	р < 0,050
IL-12p70, пг/мл IL-12p70, pg/mL	0,820 (0,690-1,270)	1,445 (1,308-1,680)	р < 0,050
IL-17А, пг/мл IL-17А, pg/mL	3,170 (1,940-4,040)	3,700 (2,160-5,745)	р < 0,050
IL-8, пг/мл IL-8, pg/mL	5,700 (3,250-8,340) 6,763±1,000	7,905 (6,913-14,085) 10,327±0,879	р < 0,050
IL-5, пг/мл IL-5, pg/mL	1,460 (0,980-2,210) 1,892±0,333	0,935 (0,500-1,900) 1,178±0,119	р < 0,050
IL-4, пг/мл IL-4, pg/mL	11,960 (10,540-16,700) 15,495±1,707	7,675 (4,943-12,680) 10,433±1,660	р < 0,050
IL-13, пг/мл IL-13, pg/mL	2,240 (1,210-3,330) 2,679±0,379	1,240 (0,728-2,013) 1,441±0,140	р < 0,050
MIP-1α, пг/мл MIP-1α, pg/mL	2,445 (1,580-3,490) 2,688±0,284	4,200 (3,298-4,980) 4,577±0,311	р < 0,050
MIP-1β, пг/мл MIP-1β, pg/mL	4,830 (2,410-7,810) 5,177±0,516	10,000 (6,588-14,110) 10,242±0,783	р < 0,050

 

Заключение

По результатам проведенного нами исследования при оценке 13 цитокинов сыворотки у больных СД 2 типа зафиксирован выраженный дисбаланс цитокинового профиля в сторону преобладания провоспалительных цитокинов (CX3CL1, GM-CSF, TNFα, IL-12р70, IL-8), ограничения противовоспалительного цитокина IL- 5. В дальнейшем планируется изучение звеньев патогенеза СД и выявление схожих изменений при COVID-19 и механизмов их взаимного отягощения – ключевой фактор для прогнозирования осложнений и обоснования оптимального лечения сочетанной патологии.

Об авторах

К. С. Савчук

ООО «Центр акушерства и гинекологии № 1»

Автор, ответственный за переписку.
Email: ksenyasavchuk@gmail.com

врач-эндокринолог

Россия, Челябинск

А. С. Симбирцев

ФБУН «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера»

Email: ksenyasavchuk@gmail.com

д.м.н., профессор, член-корр. РАН, заведующий лабораторией медицинской биотехнологии

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы