Показатели системы цитокинов у больных сахарным диабетом 2-го типа, не инфицированных SARS-CoV-2

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Сахарный диабет (СД) – распространенное хроническое неинфекционное заболевание, является наиболее значимым сопутствующим заболеванием при вирусной инфекции SARS-CoV-2. Доля больных СД среди заболевших COVID-19 составляет до 25,0% в Российской Федерации. СД утяжеляет течение COVID-19, что характеризуется большей выраженностью и стойкостью легочных повреждений, увеличением потребности больных в иммуносупрессивной, глюкокортикоидной и комбинированной противовирусной терапии, удлинением периода реабилитационных мероприятий. Активно изучаются особенности патогенеза тяжелого течения вирусной инфекции SARS-CoV-2 при СД. Определены негативное влияние гипергликемии на течение инфекции; прямое цитотоксическое и опосредованное повреждение панкреатических β-клеток, с дальнейшей активацией провоспалительных механизмов; кумуляция и прогрессирование характерного для СД и COVID-19 генерализованного воспаления, включая нарушения продукции цитокинов; влияние вируса SARS-CoV-2 на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, с угнетением секреции инсулина и усилением инсулинорезистентности. Хроническое воспаление и нарушение иммунного ответа могут быть одними из основных механизмов ассоциации между СД 2-го типа и COVID-19. Важно определить системные воспалительные нарушения у больных СД 2-го типа, которые могут ассоциироваться с большей тяжестью заболевания и иметь негативное прогностическое значение. Цель работы – исследовать концентрацию некоторых цитокинов в сыворотке у больных СД 2-го типа, не инфицированных SARS-CoV-2.

В исследование включено 20 пациентов с СД 2-го типа, контрольная группа – 11 клинически здоровых добровольцев. Концентрацию в сыворотке 13 цитокинов оценивали при помощи мультиплексного анализа на иммуноанализаторе MAGPIX-100 с использованием набора для мультиплексного анализа Merck (Германия) в соответствии с инструкцией фирмы.

Установлено повышение концентрации в сыворотке у больных СД 2-го типа по сравнению с контрольной группой ключевых провоспалительных цитокинов: CX3CL1, TNFα, IFNγ, IL-8, IL-17А, MIP-1α и MIP-1β. Выявлено снижение концентрации в сыворотке IL-4. Уровень в сыворотке у больных СД 2-го типа иммунорегуляторных цитокинов изменяется разнонаправленно: снижается IL-5, повышается IL-12р70, IL-17, не изменяется концентрация IL-2, IL-13.

Комплексный анализ концентрации цитокинов в сыворотке позволит повысить клиническую значимость оценки концентрации цитокинов в сыворотке в качестве прогностических и диагностических маркеров, терапевтической мишени при СД 2-го типа, в том числе и при инфицировании SARS-CoV-2.

Полный текст

Введение

Согласно последним данным, численность больных сахарным диабетом (СД) в мире за последние 10 лет увеличилась более чем в 2 раза и к концу 2019 г. превысила 463 млн человек. В РФ на 01.01.2021 г. больных с СД 4,79 млн (3,23% населения), из них 4,43 млн – с СД 2-го типа [1]. Согласно современным представлениям, в патогенезе СД 2-го типа имеют значение провоспалительные и противовоспалительные цитокины и хемокины. Так, с повышением концентрации провоспалительных цитокинов в крови многие исследователи связывают инсулинорезистентность при СД2, а также появление и утяжеление сосудистых осложнений. Цитокины вызывают дисфункцию эндотелия с повышением экспрессии молекул адгезии и продукции хемокинов, миграции моноцитов, нейтрофилов, лимфоцитов в очаг атеросклеротического поражения. Развитие сердечно-сосудистых катастроф, связанных с дестабилизацией атеросклеротических бляшек, реализуется за счет индукции апоптоза, деградации внеклеточного матрикса, что ведет к разрыву бляшки и образованию тромба. При новой коронавирусной инфекции (COVID-19) сопутствующий СД 2-го типа отягощает течение и ухудшает исход COVID-19. Активно изучаются особенности патогенеза тяжелого течения вирусной инфекции SARS-CoV-2 при СД и включают взаимное наложение и усугубление характерных для СД и COVID-19 системных воспалительных сдвигов, включая нарушения продукции цитокинов. На данный момент в литературе представлены многочисленные, зачастую противоречивые сведения об изменении концентрации в сыворотке цитокинов, имеющих значение в патогенезе СД 2-го типа. Комплексный анализ концентрации цитокинов в сыворотке позволит повысить клиническую значимость оценки концентрации цитокинов в сыворотке в качестве прогностических и диагностических маркеров, терапевтической мишени при СД 2-го типа до инфицирования SARS-CoV-2.

Цель работы – исследовать цитокиновый профиль в крови у больных СД 2-го типа, не инфицированных SARS-CoV-2.

Материалы и методы

Исследование проведено на 20 пациентах (5 мужчинах и 15 женщинах) с СД 2-го типа в возрасте 54,0 (49,0; 57,0) лет в отделении эндокринологии МАУЗ ОТКЗ ГКБ № 1 г. Челябинска.

Критерии включения: СД 2-го типа и подписанное информированное добровольное согласие. Критерии исключения: наличие подтвержденного инфицирования SARS-CoV-2 в анамнезе, острые нарушения мозгового и коронарного кровообращения, лимфопролиферативные заболевания, злокачественные новообразования. Исследование одобрено Этическим комитетом ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России. Все пациенты, включенные в исследование, получали сахароснижающую терапию. Только пероральную сахароснижающую терапию (группа бигуанидов, сульфонилмочевины) получали 11 (55,0%) пациента, сочетание пероральной сахароснижающей терапии и инсулинотерапии – 8 (40,0%) пациентов, только инсулинотерапию – 1 (5,0%) пациентов. Контрольную группу составили клинически здоровые добровольцы (группа 1, n = 11), сопоставимые по возрасту и полу с основной группой. Диагноз СД соответствовал Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД (2019).

Концентрацию в сыворотке 13 цитокинов: CX3CL1, GM-CSF, IFNγ, IL-2, IL-4, IL-5, IL- 8, IL-13, IL-12 (p70), IL-13, IL-17A, TNFα, MIP-1α, MIP-1β оценивали при помощи мультиплексного анализа на иммуноанализаторе MAGPIX-100 с использованием набора для мультиплексного анализа "Merck" (Германия) в соответствии с инструкцией фирмы. Результаты обрабатывали с помощью пакета программ IBM SPSS Statistics, version 19.0. Описание выборок представлено в формате «Me (Q0,25-Q0,75)», где Me – медиана, Q0,25-Q0,75 – значение нижнего и верхнего квартиля соответственно. Проверку статистических гипотез в группах проводили с использованием критериев Манна–Уитни. Для выявления взаимосвязей между параметрами использовали коэффициент корреляции Спирмена. Отличия считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Нами установлено повышение концентрации в сыворотке у больных СД 2-го типа по сравнению с контрольной группой ключевых провоспалительных цитокинов: CX3CL1, TNFα, IFNγ, IL- 8, IL-17А, MIP-1α и MIP-1β (табл. 1). Наряду с этим, снижается концентрация в сыворотке IL- 4. Согласно современным представлениям, СД 2-го типа является хроническим гетерогенным заболеванием воспалительной природы. Инсулинорезистентность как основной патогенетический механизм развития СД 2-го типа в том числе связана с эффектами провоспалительных цитокинов, хемокинов. Так, повышенный уровень в крови TNFα вызывает инсулинорезистентность в адипоцитах и периферических тканях, нарушая передачу сигналов инсулина через фосфорилирование серина [4]. IFNγ, основным источником которого выступают Th1, ослабляет передачу сигналов инсулина, накопление липидов и дифференцировку в адипоцитах человека посредством активации пути JAK/STAT. По результатам метаанализа, концентрация в сыворотке фракталкина (CX3CL1) у пациентов с СД 2-го типа значительно увеличивается [2]. MIP-1α и MIP-1β увеличивают хемотаксис, экспрессию интегринов и адгезию к эндотелиоцитам моноцитов и Т-клеток, усиливают пролиферацию, секрецию IL-2 и экспрессию его рецептора Т-клетками. IL-17 оказывает потенцирующее действие на воспаление в панкреатических островках и способствует деструкции бета-клеток CD8+ лимфоцитами [3, 5]. Снижение продукции IL-4 Th2-лимфоцитами при СД 2-го типа может носить компенсаторный характер, ограничивать синтез макрофагами провоспалительных цитокинов IL-1γ, IL-6, IL-8, TNFα, активных форм кислорода, азота. Уровень в сыворотке у больных СД 2-го типа иммунорегуляторных цитокинов изменяется разнонаправленно: снижается IL-5, повышается IL-12р70, IL-17, не изменяется концентрация IL-2, IL-13. Ахмад и соавт. показали, что уровень IL-5 в плазме снижается у людей с СД, но повышается у больных с СД и ожирением [6]. Снижение секреции Th2-зависимых цитокинов у пациентов с СД вносит вклад в формирование провоспалительного фенотипа.

 

ТАБЛИЦА 1. КОНЦЕНТРАЦИЯ ЦИТОКИНОВ В СЫВОРОТКЕ, Me (Q0,25-Q0,75)

TABLE 1. SERUM CYTOKINE CONCENTRATION, Me (Q0.25-Q0.75)

Показатели

Measures

Группа здоровых добровольцев

Group of healthy volunteers (n = 11)

Группа больных СД 2-го типа

Group of patients with DM type 2 (n = 20)

р

CX3CL1, пг/мл

CX3CL1, pg/mL

23,400

(19,770-27,000)

30,680

(27,630-38,695)

р1 < 0,050

GM-CSF, пг/мл

GM-CSF, pg/mL

3,210

(1,190-5,310)

4,675

(2,825-6,863)

р1 < 0,050

IFNγ, пг/мл

IFNγ, pg/mL

3,860

(3,720-5,630)

5,570

(3,888-7,700)

6,043±0,407

р < 0,050

IL-2, пг/мл

IL-2, pg/mL

0,635

(0,595-0,730)

0,650

(0,558-0,863)

р = 0,269

TNFα, пг/мл

TNFα, pg/mL

3,000

(2,320-3,400)

4,375

(3,380-5,048)

р < 0,050

IL-12p70, пг/мл

IL-12p70, pg/mL

0,820

(0,690-1,270)

1,445

(1,308-1,680)

р < 0,050

IL-17А, пг/мл

IL-17А, pg/mL

3,170

(1,940-4,040)

3,700

(2,160-5,745)

р < 0,050

IL-8, пг/мл

IL-8, pg/mL

5,700

(3,250-8,340)

6,763±1,000

7,905

(6,913-14,085)

10,327±0,879

р < 0,050

IL-5, пг/мл

IL-5, pg/mL

1,460

(0,980-2,210)

1,892±0,333

0,935

(0,500-1,900)

1,178±0,119

р < 0,050

IL-4, пг/мл

IL-4, pg/mL

11,960

(10,540-16,700)

15,495±1,707

7,675

(4,943-12,680)

10,433±1,660

р < 0,050

IL-13, пг/мл

IL-13, pg/mL

2,240

(1,210-3,330)

2,679±0,379

1,240

(0,728-2,013)

1,441±0,140

р < 0,050

MIP-1α, пг/мл

MIP-1α, pg/mL

2,445

(1,580-3,490)

2,688±0,284

4,200

(3,298-4,980)

4,577±0,311

р < 0,050

MIP-1β, пг/мл

MIP-1β, pg/mL

4,830

(2,410-7,810)

5,177±0,516

10,000

(6,588-14,110)

10,242±0,783

р < 0,050

 

Заключение

По результатам проведенного нами исследования при оценке 13 цитокинов сыворотки у больных СД 2 типа зафиксирован выраженный дисбаланс цитокинового профиля в сторону преобладания провоспалительных цитокинов (CX3CL1, GM-CSF, TNFα, IL-12р70, IL-8), ограничения противовоспалительного цитокина IL- 5. В дальнейшем планируется изучение звеньев патогенеза СД и выявление схожих изменений при COVID-19 и механизмов их взаимного отягощения – ключевой фактор для прогнозирования осложнений и обоснования оптимального лечения сочетанной патологии.

×

Об авторах

К. С. Савчук

ООО «Центр акушерства и гинекологии № 1»

Автор, ответственный за переписку.
Email: ksenyasavchuk@gmail.com

врач-эндокринолог

Россия, Челябинск

А. С. Симбирцев

ФБУН «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера»

Email: ksenyasavchuk@gmail.com

д.м.н., профессор, член-корр. РАН, заведующий лабораторией медицинской биотехнологии

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., Викулова О.К., Галстян Г.Р., Кураева Т.Л., Петеркова В.А., Смирнова О.М., Старостина Е.Г., Суркова Е.В., Сухарева О.Ю., Токмакова А.Ю., Шамхалова М.Ш., Ярек-Мартынова И.Р., Артемова Е.В., Бешлиева Д.Д., Бондаренко О.Н., Волеводз Н.Н., Григорян О.Р., Гомова И.С., Джемилова З.Н., Есаян Р.М., Ибрагимова Л.И., Калашников В.Ю., Кононенко И.В., Лаптев Д.Н., Липатов Д.В., Мотовилин О.Г., Никонова Т.В., Роживанов Р.В., Шестакова Е.А. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 9-й выпуск // Сахарный диабет, 2019. Т. 22, № 1S1. С. 1-144. [Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A.Y., Vikulova O.K., Galstyan G.R., Kuraeva T.L., Peterkova V.A., Smirnova O.M., Starostina E.G., Surkova E.V., Sukhareva O.Y., Tokmakova A.Y., Shamkhalova M.S., Jarek-Martynova I.R., Artemova E.V., Beshlieva D.D., Bondarenko O.N., Volevodz N.N., Grigoryan O.R., Gomova I.S., Dzhemilova Z.N., Esayan R.M., Ibragimova L.I., Kalashnikov V.Y., Kononenko I.V., Laptev D.N., Lipatov D.V., Motovilin O.G., Nikonova T.V., Rozhivanov R.V., Shestakova E.A. Standards of specialized diabetes care. Edited by Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A.Yu. 9th edition. Sakharnyy diabet = Diabetes Mellitus, 2019, Vol. 22, no. 1S1, pp. 1-144. (In Russ.)]
  2. Abdel-Moneim A., Bakery H.H., Allam G. The potential pathogenic role of IL-17/Th17 cells in both type 1 and type 2 diabetes mellitus. Biomed. Pharmacother., 2018, Vol. 101, pp. 287-292.
  3. Pan X., Kaminga A.C., Wen S.W., Liu A. Chemokines in prediabetes and type 2 diabetes: A meta-analysis. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 622438. doi: 10.3389/fimmu.2021.622438.
  4. Pirola L., Ferraz J.C., World J. Role of pro- and anti-inflammatory phenomena in the physiopathology of type 2 diabetes and obesity. Biol. Chem., 2017, Vol. 8, no. 2, pp. 120-128.
  5. Schinzari F., Tesauro M., Campia U., Cardillo C. Vascul Pharmacol. Increased fractalkine and vascular dysfunction in obesity and in type 2 diabetes. Effects of oral antidiabetic treatment. Vascul. Pharmacol., 2020, Vol. 128-129, 106676. doi: 10.1016/j.vph.2020.106676.
  6. Ye J., Wang Y., Wang Z., Liu L., Yang Z., Wang M., Xu Y., Ye D., Zhang J., Lin Y., Ji Q., Wan J. Roles and mechanisms of interleukin-12 family members in cardiovascular diseases: opportunities and challenges. Front. Pharmacol., 2020, Vol. 11, 129. doi: 10.3389/fphar.2020.00129.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML

© Савчук К.С., Симбирцев А.С., 2022

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № 77 - 11525 от 04.01.2002.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах