Email this article Cytokine system in the patients with type 2 diabetes mellitus non-infected with SARS-CoV-2
- Authors: Savchuk K.S.1, Simbirtsev A.S.2
-
Affiliations:
- Center for Obstetrics and Gynecology No. 1
- Pasteur Institute of Epidemiology and Microbiology
- Issue: Vol 25, No 3 (2022)
- Pages: 295-298
- Section: SHORT COMMUNICATIONS
- URL: https://rusimmun.ru/jour/article/view/1129
- DOI: https://doi.org/10.46235/1028-7221-1129-CSI
- ID: 1129
Cite item
Full Text
Abstract
Diabetes mellitus (DM) is a common chronic non-communicable disease, being the most significant comorbidity in SARS-CoV-2 viral infection. The proportion of DM patients among those with COVID-19 is up to 25.0% in the Russian Federation. In presence of DM, clinical course of COVID-19 is characterized by greater severity and persistence of pulmonary damage, an increased need for immunosuppressive, glucocorticoid and combined antiviral therapy in COVID-19 patients, and with prolonged rehabilitation period. Pathogenetic effects of DM on severe course of the SARS-CoV-2 viral infection are being actively studied. The following factors were considered, e.g., negative impact of hyperglycemia on the course of infection; direct cytotoxic and indirect damage to pancreatic β-cells with further activation of pro-inflammatory mechanisms; cumulation and progression of generalized inflammation common to DM and COVID-19 including impaired production of cytokines; influence of SARS-CoV-2 virus on the renin-angiotensin-aldosterone system causing inhibition of insulin secretion and increased insulin resistance. Chronic inflammation and impaired immune response may be among the main mechanisms of association between type 2 DM (T2DM) and COVID-19. It is important to identify systemic inflammatory disorders in patients with type 2 diabetes, which may be associated with greater disease severity, being of negative prognostic value. The aim of the present work was to investigate concentrations of some serum cytokines in the patients with type 2 diabetes not infected with SARS-CoV-2.
The study included 20 patients with type 2 diabetes; the control group consisted of 11 clinically healthy volunteers. The serum concentration of 13 cytokines was assessed by multiplex analysis on a MAGPIX-100 immunoanalyzer using a Merck multiplex analysis kit (Germany), in accordance with the manufacturer’s instructions.
Increased serum concentrations in T2DM patients were found, as compared with the control group for some key pro-inflammatory cytokines: CX3CL1, TNFα, IFNγ, IL-8, IL-17A, MIP-1α, and MIP-1β. We have also revealed a decrease in serum concentrations of IL-4. Serum immunoregulatory cytokines in the T2DM were found to be changed in different directions: a decrease in IL-5, along with increase of IL-12p70 and IL- 17, whereas the serum contents of IL-2, IL-13 did not change.
A comprehensive analysis of serum cytokine concentrations may increase clinical significance of assessing serum cytokine concentrations as prognostic and diagnostic markers, as well as therapeutic targets in type 2 DM, like as in SARS-CoV-2 infection.
Keywords
Full Text
Введение
Согласно последним данным, численность больных сахарным диабетом (СД) в мире за последние 10 лет увеличилась более чем в 2 раза и к концу 2019 г. превысила 463 млн человек. В РФ на 01.01.2021 г. больных с СД 4,79 млн (3,23% населения), из них 4,43 млн – с СД 2-го типа [1]. Согласно современным представлениям, в патогенезе СД 2-го типа имеют значение провоспалительные и противовоспалительные цитокины и хемокины. Так, с повышением концентрации провоспалительных цитокинов в крови многие исследователи связывают инсулинорезистентность при СД2, а также появление и утяжеление сосудистых осложнений. Цитокины вызывают дисфункцию эндотелия с повышением экспрессии молекул адгезии и продукции хемокинов, миграции моноцитов, нейтрофилов, лимфоцитов в очаг атеросклеротического поражения. Развитие сердечно-сосудистых катастроф, связанных с дестабилизацией атеросклеротических бляшек, реализуется за счет индукции апоптоза, деградации внеклеточного матрикса, что ведет к разрыву бляшки и образованию тромба. При новой коронавирусной инфекции (COVID-19) сопутствующий СД 2-го типа отягощает течение и ухудшает исход COVID-19. Активно изучаются особенности патогенеза тяжелого течения вирусной инфекции SARS-CoV-2 при СД и включают взаимное наложение и усугубление характерных для СД и COVID-19 системных воспалительных сдвигов, включая нарушения продукции цитокинов. На данный момент в литературе представлены многочисленные, зачастую противоречивые сведения об изменении концентрации в сыворотке цитокинов, имеющих значение в патогенезе СД 2-го типа. Комплексный анализ концентрации цитокинов в сыворотке позволит повысить клиническую значимость оценки концентрации цитокинов в сыворотке в качестве прогностических и диагностических маркеров, терапевтической мишени при СД 2-го типа до инфицирования SARS-CoV-2.
Цель работы – исследовать цитокиновый профиль в крови у больных СД 2-го типа, не инфицированных SARS-CoV-2.
Материалы и методы
Исследование проведено на 20 пациентах (5 мужчинах и 15 женщинах) с СД 2-го типа в возрасте 54,0 (49,0; 57,0) лет в отделении эндокринологии МАУЗ ОТКЗ ГКБ № 1 г. Челябинска.
Критерии включения: СД 2-го типа и подписанное информированное добровольное согласие. Критерии исключения: наличие подтвержденного инфицирования SARS-CoV-2 в анамнезе, острые нарушения мозгового и коронарного кровообращения, лимфопролиферативные заболевания, злокачественные новообразования. Исследование одобрено Этическим комитетом ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России. Все пациенты, включенные в исследование, получали сахароснижающую терапию. Только пероральную сахароснижающую терапию (группа бигуанидов, сульфонилмочевины) получали 11 (55,0%) пациента, сочетание пероральной сахароснижающей терапии и инсулинотерапии – 8 (40,0%) пациентов, только инсулинотерапию – 1 (5,0%) пациентов. Контрольную группу составили клинически здоровые добровольцы (группа 1, n = 11), сопоставимые по возрасту и полу с основной группой. Диагноз СД соответствовал Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД (2019).
Концентрацию в сыворотке 13 цитокинов: CX3CL1, GM-CSF, IFNγ, IL-2, IL-4, IL-5, IL- 8, IL-13, IL-12 (p70), IL-13, IL-17A, TNFα, MIP-1α, MIP-1β оценивали при помощи мультиплексного анализа на иммуноанализаторе MAGPIX-100 с использованием набора для мультиплексного анализа "Merck" (Германия) в соответствии с инструкцией фирмы. Результаты обрабатывали с помощью пакета программ IBM SPSS Statistics, version 19.0. Описание выборок представлено в формате «Me (Q0,25-Q0,75)», где Me – медиана, Q0,25-Q0,75 – значение нижнего и верхнего квартиля соответственно. Проверку статистических гипотез в группах проводили с использованием критериев Манна–Уитни. Для выявления взаимосвязей между параметрами использовали коэффициент корреляции Спирмена. Отличия считали статистически значимыми при p < 0,05.
Результаты и обсуждение
Нами установлено повышение концентрации в сыворотке у больных СД 2-го типа по сравнению с контрольной группой ключевых провоспалительных цитокинов: CX3CL1, TNFα, IFNγ, IL- 8, IL-17А, MIP-1α и MIP-1β (табл. 1). Наряду с этим, снижается концентрация в сыворотке IL- 4. Согласно современным представлениям, СД 2-го типа является хроническим гетерогенным заболеванием воспалительной природы. Инсулинорезистентность как основной патогенетический механизм развития СД 2-го типа в том числе связана с эффектами провоспалительных цитокинов, хемокинов. Так, повышенный уровень в крови TNFα вызывает инсулинорезистентность в адипоцитах и периферических тканях, нарушая передачу сигналов инсулина через фосфорилирование серина [4]. IFNγ, основным источником которого выступают Th1, ослабляет передачу сигналов инсулина, накопление липидов и дифференцировку в адипоцитах человека посредством активации пути JAK/STAT. По результатам метаанализа, концентрация в сыворотке фракталкина (CX3CL1) у пациентов с СД 2-го типа значительно увеличивается [2]. MIP-1α и MIP-1β увеличивают хемотаксис, экспрессию интегринов и адгезию к эндотелиоцитам моноцитов и Т-клеток, усиливают пролиферацию, секрецию IL-2 и экспрессию его рецептора Т-клетками. IL-17 оказывает потенцирующее действие на воспаление в панкреатических островках и способствует деструкции бета-клеток CD8+ лимфоцитами [3, 5]. Снижение продукции IL-4 Th2-лимфоцитами при СД 2-го типа может носить компенсаторный характер, ограничивать синтез макрофагами провоспалительных цитокинов IL-1γ, IL-6, IL-8, TNFα, активных форм кислорода, азота. Уровень в сыворотке у больных СД 2-го типа иммунорегуляторных цитокинов изменяется разнонаправленно: снижается IL-5, повышается IL-12р70, IL-17, не изменяется концентрация IL-2, IL-13. Ахмад и соавт. показали, что уровень IL-5 в плазме снижается у людей с СД, но повышается у больных с СД и ожирением [6]. Снижение секреции Th2-зависимых цитокинов у пациентов с СД вносит вклад в формирование провоспалительного фенотипа.
ТАБЛИЦА 1. КОНЦЕНТРАЦИЯ ЦИТОКИНОВ В СЫВОРОТКЕ, Me (Q0,25-Q0,75)
TABLE 1. SERUM CYTOKINE CONCENTRATION, Me (Q0.25-Q0.75)
Показатели Measures | Группа здоровых добровольцев Group of healthy volunteers (n = 11) | Группа больных СД 2-го типа Group of patients with DM type 2 (n = 20) | р |
CX3CL1, пг/мл CX3CL1, pg/mL | 23,400 (19,770-27,000) | 30,680 (27,630-38,695) | р1 < 0,050 |
GM-CSF, пг/мл GM-CSF, pg/mL | 3,210 (1,190-5,310) | 4,675 (2,825-6,863) | р1 < 0,050 |
IFNγ, пг/мл IFNγ, pg/mL | 3,860 (3,720-5,630) | 5,570 (3,888-7,700) 6,043±0,407 | р < 0,050 |
IL-2, пг/мл IL-2, pg/mL | 0,635 (0,595-0,730) | 0,650 (0,558-0,863) | р = 0,269 |
TNFα, пг/мл TNFα, pg/mL | 3,000 (2,320-3,400) | 4,375 (3,380-5,048) | р < 0,050 |
IL-12p70, пг/мл IL-12p70, pg/mL | 0,820 (0,690-1,270) | 1,445 (1,308-1,680) | р < 0,050 |
IL-17А, пг/мл IL-17А, pg/mL | 3,170 (1,940-4,040) | 3,700 (2,160-5,745) | р < 0,050 |
IL-8, пг/мл IL-8, pg/mL | 5,700 (3,250-8,340) 6,763±1,000 | 7,905 (6,913-14,085) 10,327±0,879 | р < 0,050 |
IL-5, пг/мл IL-5, pg/mL | 1,460 (0,980-2,210) 1,892±0,333 | 0,935 (0,500-1,900) 1,178±0,119 | р < 0,050 |
IL-4, пг/мл IL-4, pg/mL | 11,960 (10,540-16,700) 15,495±1,707 | 7,675 (4,943-12,680) 10,433±1,660 | р < 0,050 |
IL-13, пг/мл IL-13, pg/mL | 2,240 (1,210-3,330) 2,679±0,379 | 1,240 (0,728-2,013) 1,441±0,140 | р < 0,050 |
MIP-1α, пг/мл MIP-1α, pg/mL | 2,445 (1,580-3,490) 2,688±0,284 | 4,200 (3,298-4,980) 4,577±0,311 | р < 0,050 |
MIP-1β, пг/мл MIP-1β, pg/mL | 4,830 (2,410-7,810) 5,177±0,516 | 10,000 (6,588-14,110) 10,242±0,783 | р < 0,050 |
Заключение
По результатам проведенного нами исследования при оценке 13 цитокинов сыворотки у больных СД 2 типа зафиксирован выраженный дисбаланс цитокинового профиля в сторону преобладания провоспалительных цитокинов (CX3CL1, GM-CSF, TNFα, IL-12р70, IL-8), ограничения противовоспалительного цитокина IL- 5. В дальнейшем планируется изучение звеньев патогенеза СД и выявление схожих изменений при COVID-19 и механизмов их взаимного отягощения – ключевой фактор для прогнозирования осложнений и обоснования оптимального лечения сочетанной патологии.
About the authors
K. S. Savchuk
Center for Obstetrics and Gynecology No. 1
Author for correspondence.
Email: ksenyasavchuk@gmail.com
Clinical Endocrinologist
Russian Federation, ChelyabinskA. S. Simbirtsev
Pasteur Institute of Epidemiology and Microbiology
Email: ksenyasavchuk@gmail.com
PhD, MD (Medicine), Professor, Corresponding Member, Russian Academy of Sciences, Head, Laboratory of Medical Biotechnology
Russian Federation, St. PetersburgReferences
- Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., Викулова О.К., Галстян Г.Р., Кураева Т.Л., Петеркова В.А., Смирнова О.М., Старостина Е.Г., Суркова Е.В., Сухарева О.Ю., Токмакова А.Ю., Шамхалова М.Ш., Ярек-Мартынова И.Р., Артемова Е.В., Бешлиева Д.Д., Бондаренко О.Н., Волеводз Н.Н., Григорян О.Р., Гомова И.С., Джемилова З.Н., Есаян Р.М., Ибрагимова Л.И., Калашников В.Ю., Кононенко И.В., Лаптев Д.Н., Липатов Д.В., Мотовилин О.Г., Никонова Т.В., Роживанов Р.В., Шестакова Е.А. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 9-й выпуск // Сахарный диабет, 2019. Т. 22, № 1S1. С. 1-144. [Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A.Y., Vikulova O.K., Galstyan G.R., Kuraeva T.L., Peterkova V.A., Smirnova O.M., Starostina E.G., Surkova E.V., Sukhareva O.Y., Tokmakova A.Y., Shamkhalova M.S., Jarek-Martynova I.R., Artemova E.V., Beshlieva D.D., Bondarenko O.N., Volevodz N.N., Grigoryan O.R., Gomova I.S., Dzhemilova Z.N., Esayan R.M., Ibragimova L.I., Kalashnikov V.Y., Kononenko I.V., Laptev D.N., Lipatov D.V., Motovilin O.G., Nikonova T.V., Rozhivanov R.V., Shestakova E.A. Standards of specialized diabetes care. Edited by Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A.Yu. 9th edition. Sakharnyy diabet = Diabetes Mellitus, 2019, Vol. 22, no. 1S1, pp. 1-144. (In Russ.)]
- Abdel-Moneim A., Bakery H.H., Allam G. The potential pathogenic role of IL-17/Th17 cells in both type 1 and type 2 diabetes mellitus. Biomed. Pharmacother., 2018, Vol. 101, pp. 287-292.
- Pan X., Kaminga A.C., Wen S.W., Liu A. Chemokines in prediabetes and type 2 diabetes: A meta-analysis. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 622438. doi: 10.3389/fimmu.2021.622438.
- Pirola L., Ferraz J.C., World J. Role of pro- and anti-inflammatory phenomena in the physiopathology of type 2 diabetes and obesity. Biol. Chem., 2017, Vol. 8, no. 2, pp. 120-128.
- Schinzari F., Tesauro M., Campia U., Cardillo C. Vascul Pharmacol. Increased fractalkine and vascular dysfunction in obesity and in type 2 diabetes. Effects of oral antidiabetic treatment. Vascul. Pharmacol., 2020, Vol. 128-129, 106676. doi: 10.1016/j.vph.2020.106676.
- Ye J., Wang Y., Wang Z., Liu L., Yang Z., Wang M., Xu Y., Ye D., Zhang J., Lin Y., Ji Q., Wan J. Roles and mechanisms of interleukin-12 family members in cardiovascular diseases: opportunities and challenges. Front. Pharmacol., 2020, Vol. 11, 129. doi: 10.3389/fphar.2020.00129.
Supplementary files
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).