Диагностическая эффективность С-реактивного белка и IL-6 как маркеров системного воспаления

Полный текст

Работа выполнена в рамках госзадания ИИФ УрО РАН (№ гос. регистрации 122020900136-4).

Введение

Воспалительные механизмы являются основой патогенеза большинства острых и хронических заболеваний. При этом понятие «воспаление» выходит за рамки канонических представлений о развитии воспалительного процесса [3], и мы выделяем системное воспаление (СВ) в самостоятельный вид общепатологического процесса, не эквивалентный системной воспалительной реакции (СВР) и тем более отличающийся от классического воспаления (КВ) [3]. Фабула острого СВ имеет характерные клинические признаки: рефрактерный шок, коагулопатия по типу диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, быстро прогрессирующая полиорганная недостаточность (ПОН). Однако важной проблемой являются начальные, пограничные проявления СВ, которые необходимо своевременно диагностировать и дифференцировать от системных признаков других провоспалительных процессов. Еще более сложной задачей является верификация и определение клинической и патогенетической значимости хронического СВ, которое не имеет четких клинических эквивалентов.

Наибольшую трудность представляет собой дифференциация СВ и СВР, которая заключается в накоплении в плазме крови провоспалительных медиаторов [14]. Мы рассматриваем СВР как основной, но не единственный феномен сложного процессокомплекса СВ, а по интенсивности СВР отделяем КВ от СВ, а также выделяем переходные фазы процесса СВ [14].

Анализ литературных источников продемонстрировал, что системное воспаление отождествляется с повышением сывороточных уровней основных провоспалительных маркеров – острофазных белков и цитокинов (что методологически неверно). При этом особое внимание уделяется двум показателям – С-реактивному белку (CRP) и IL-6.

Основная роль CRP – распознавание и элиминация чужеродных патогенов, однако он участвует и в элиминации продуктов распада собственных клеток, а его синтез гепатоцитами возрастает при воспалительных процессах как инфекционного, так и неинфекционного генеза. Значения CRP, предлагаемые различными исследователями в качестве критерия идентификации СВ, варьируют в широком диапазоне: от 3-5 мг/л [2] при хронических заболеваниях и до 200 мг/л и выше при острых состояниях (сепсисе) [7]. При критических состояниях его уровень может служить предиктором летального исхода [8]. Повышение концентрации сывороточного CRP у пациентов с аутоиммунными воспалительными заболеваниями рассматривается в качестве предиктора кардиоваскулярной патологии [11] и коррелирует с ухудшением состояния пациентов [12].

Другой популярный среди клиницистов прогностический маркер СВ – провоспалительный цитокин IL-6, за счет плейотропности вовлекаемый в воспалительный процесс при разных нозологиях. Уровень IL-6 используется как прогностический показатель исхода сепсиса [9], однако его повышение не специфично к инфекционному воспалению и наблюдается также и при остром стерильном воспалении [4], и при хронических заболеваниях неинфекционного генеза [5, 10].

Цель исследования заключалась в оценке диагностической эффективности уровней CRP и IL-6 как маркеров развития острого и хронического системного воспаления.

Материалы и методы

Пациенты

Для изучения острого СВ были проанализированы данные пациенты с острыми критическими состояниями инфекционного и неинфекционного генеза, для изучения хронического СВ – данные пациентов с аутоиммунными заболеваниями, хронической органной недостаточностью и другими хроническими деструктивными заболеваниями.

1. Глубокие флегмоны голени – III-IV уровень поражения мягких тканей у военнослужащих, с признаками ПОН у всех пациентов (диапазон баллов по шкале SOFA от 2 до 5 баллов, средний балл – 3,6), лечение в хирургическом отделении (не в отделении интенсивной терапии (ОИТ)). Исследование проводилось сразу после хирургического лечения воспалительного очага (основной этиологический фактор – Staphylococcus aureus), n = 40, возраст – 20,4±2,4 года. Согласно консенсусу Sepsis-3 (2016), группа соответствует определению «сепсис», однако, в связи с различием клинической картины в сравнении с пациентами других групп с сепсисом, данная группа представлена отдельно.
2. Сепсис-2 (консенсус Sepsis-2 (2001), под сепсисом понимали развитие синдрома СВР и наличие/подозрение инфекции); без признаков ПОН, лечение в ОИТ, обследование на 1-2-е сут. после госпитализации, n = 31, возраст – 37,6±18,4 лет, мужчин 63,3%, средний балл по шкале SOFA – 1,1, диапазон – 0÷2 балла.
3. Сепсис (Sepsis-3) 1-2-е сут. после поступления в ОИТ, n = 46, возраст – 47,1±16,6 лет, мужчин 60,9%, средний балл по SOFA – 5,5, диапазон – 2÷10 баллов. Исходные заболевания для всех групп больных сепсисом: пневмония, перитониты, акушерский сепсис и другие; все пациенты этой и других групп (Sepsis-3) проходили интенсивную терапию в ОИТ. Летальные исходы в 23,9% случаев (n = 11).
4. То же + септический шок (СШ), n = 14, возраст 49,1±17,8 лет, мужчин 57,1%, шкала SOFA 6÷14, средний балл – 9,75. Летальные исходы в 71,4% случаев (n = 10).
5. Сепсис-2 на 5-7-е сут. наблюдения, n = 12, возраст 41,1±17,3 лет, мужчин 58,3%, диапазон SOFA – 0÷2, средний балл – 0,75.
6. Сепсис (Sepsis-3) 5-7-е сут. после поступления в ОИТ, n = 13, возраст 40,2±14,2 лет, мужчин 61,5%, диапазон SOFA – 3÷10, средний балл – 5,7. Летальные исходы в 30,7% случаев (n = 4).
7. Третичный перитонит с ПОН (ТП ПОН) и затяжным подострым септическим процессом – более 14 дней с момента госпитализации в ОИТ, n = 34, возраст – 51,5±16,6 года, мужчин 58,8%, SOFA балл не рассчитывался. Летальные исходы в 29,4% случаев (n = 10).
8. То же + развитие СШ (ТП СШ), n = 17, возраст – 50,2±15,6 лет, мужчин 64,7%, SOFA не рассчитывалась. Летальные исходы (n = 16) в 94,1% случаев.
9. Политравма – острые множественные повреждения двух и более различных областей тела, требующие интенсивной терапии в ОИТ, без ПОН, 1-2-е сут. госпитализации, n = 25, возраст – 38,28±12,1 лет, мужчин 68,0%, диапазон SOFA – 0÷2, средний балл – 0,92.
10. То же с ПОН, n = 51, возраст – 37,8±14,9 года, мужчин 67,4%, диапазон SOFA – 2÷12, средний – 4,96. Летальные исходы (n = 11) в 21,6% случаев.
11. Политравма без ПОН на 5-7-е сут. наблюдения, n = 42, возраст – 40,4±13,3 лет, мужчин 70,7%, SOFA – 0÷3, средний балл – 0,74.
12. То же с ПОН, n = 18, возраст – 39,4±15,1 года, мужчин 64,7%, SOFA – 2÷16, средний балл – 6,75. Летальные исходы (n = 9) в 50,0% случаев.
13. То же, 10-е сут. наблюдения, n = 22, 1 пациент с ПОН и летальным исходом (4,54%), возраст – 37,9±12,6 года, мужчин 52,0%. SOFA – 0÷3, средний балл – 0,81.
14. Системная красная волчанка – СКВ (n = 49, возраст – 43,7±13,3 лет, мужчин 6,1%, длительность заболевания – 11,9±9,4 лет). Все пациенты соответствовали критериям American College of Rheumatology (1982).
15. Ревматоидный артрит (n = 42, возраст – 53,1±14,3 лет, мужчин 9,5%, длительность заболевания – 7,1±7,4 лет). Пациенты соответствовали критериям American College of Rheumatology (1987). 90,5% пациентов были серопозитивны.
16. Реактивный артрит, вызванный Chlamydia trachomatis (n = 30, возраст – 42,4±14,3 лет, мужчин 39,3%).
17. Анкилозирующий спондилит (n = 27, возраст – 41,0±13,1 лет, мужчин 85,2%). Диагноз АС основывался на модифицированных критериях АС (Нью-Йорк, 1984).
18. Псориатический артрит (n = 12, возраст – 52,9±6,1 лет, мужчин 50%). Все пациенты соответствовали классификационным критериям CASPAR.
19. Хроническая ревматическая болезнь сердца – РБС (n = 15, возраст – 55,3±13,0 лет, мужчин 14,3%). Все пациенты соответствовали критериям World Heart Federation (2012).
20. Хроническая сердечная недостаточность – ХСН (n = 49, возраст – 80,7±4,3 лет, мужчин 73,5%). В исследование включались пациенты не моложе 70 лет, относящиеся к II-IV функциональному классу (согласно критериям NYHA), клинически стабильные.
21. Терминальная почечная недостаточность – ТПН (n = 42, возраст 45,4±13,9 лет, мужчин 47,6%), обусловленная хроническим гломерулонефритом (n = 22), хроническим пиелонефритом (n = 12) и диабетической нефропатией (n = 8). Диагноз ТПН основывался на критериях K/DOQI (2002). Все пациенты получали заместительную терапию программным гемодиализом продолжительностью 12 часов в неделю. Длительность диализного стажа составила 63,0±9,6 месяцев. Забор крови производился непосредственно перед сеансом гемодиализа.
22. Хроническая ишемия нижних конечностей (ХИНК), обусловленная атеросклеротическим повреждением общей бедренной артерии (n = 38, возраст 65,8±9,1 лет, мужчин 67,6%). Все пациенты по классификации Rutherford имели III степень ХИНК. Забор крови производился на этапе подготовки к высокой ампутации бедра.
23. Вялогранулирующая рана (n = 42, возраст 19,4±0,5 лет, мужчин 100%) обусловленная хирургическим лечением флегмоны голени (50,5% случаев), микротравмами (44,5%) и рожистым воспалением (5%). Продолжительность гнойного процесса у всех пациентов превышала 90 дней, площадь повреждения составила 10-25 см².
24. Летальные исходы (ЛИ) – все пациенты с летальными из описанных выше групп №№ 1-13, n = 71.

Контрольная группа – доноры крови (n = 50, возраст 34,1±10,4 года, мужчин 52%).

Группа сравнения – пожилые, не имеющие острых и обострений хронических заболеваний, системных деструктивных заболеваний (n = 22, возраст 68,5±5,8 лет, мужчин 59,1%).

Используемые методы

Оценка выраженности СВР основывалась на расчете интегрального показателя – уровня реактивности – УР (определялся на основании значений сывороточных концентраций IL-6, IL-8, IL-10, TNFα, CRP) [14]. Дифференциация воспалительного процесса КВ и СВ проводилась с помощью ранее предложенной нами шкалы СВ [13], верификация ХрСВ – с помощью шкалы ХрСВ [1]. Расчет шкал основывался на определении значений УР и уровней D-димеров, миоглобина, тропонина I, кортизола. Уровни всех молекулярных маркеров в плазме крови измеряли иммунохемилюминесцентным методом (Immulite, Siemens Medical Solutions Diagnostics, США).

Статистический анализ

Статистический анализ проводили с использованием программных пакетов SPSS for Windows 15.0 (SPSS Inc., США) и Statistica 12.0 (Stat Soft, Inc., США). Описательная статистика представлена: М – среднее значение, SD – стандартное отклонение. Корреляционные связи анализировали с помощью критерия Спирмена (r). Диагностическая эффективность оценивалась с помощью ROC-анализа. При интерпретации показателя площади под кривой (AUC – Area Under Curve) использовали общепризнанную экспертную шкалу [6]. Результаты считались статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Частота регистрации СВ у пациентов с острыми состояниями повышалась в группах критических больных при развитии ПОН (до 82,35% в группе ТП ПОН) и СШ (100%) (табл. 1); обратная закономерность прослеживалась в отношении выявления КВ. Это свидетельствует об ассоциации наиболее тяжелых состояний с развитием СВ, однако не абсолютной. При этом частный феномен СВР в указанных группах регистрировался практически у всех пациентов, но он неспецифичен к конкретной нозологии и исходу. Поэтому не корректно рассматривать СВР как аналог СВ, это один из его феноменов, что еще раз подтверждает необходимость интегральной оценки СВ как сложного процессокомплекса. ХрСВ регистрировалось в каждой из групп хронических пациентов, но с разной частотой (табл. 1).

 

Таблица 1. Описательная статистика исследуемых групп (M±SD) / Table 1. Descriptive statistics of the groups (M±SD)

Группы Groups	IL-6, пг/мл IL-6, pg/mL	CRP, мг/дл CRP, mg/dL	УР RL	Регистрация феномена СВР, % SIR, %	Регистрация КВ, % CI, %	Регистрация СВ/ХрСВ, % SI/ChrSI, %
Доноры Donors	2,02±0,45	2,56±2,40	0,00±0,00	0	0	0
Пожилые Eldery	2,32±1,19	5,23±5,25	0,18±0,39	0	0	0
Травма без ПОН 1-2 Trauma 1-2	97,69±218,21	11,13±16,29	2,32±0,85	100	28,00	29,03
Травма ПОН 1-2 Trauma with MOD 1-2	322,14±540,18	83,22±165,51	3,10±0,90	100	1,96	76,47
Травма без ПОН 5-7 Trauma 5-7	68,79±114,91	20,92±16,76	2,14±0,72	100	57,14	7,14
Травма ПОН 5-7 Trauma with MOD 5-7	810,54±1751,68	254,89±244,73	2,72±0,96	100	0	55,56
Травма 10 Trauma 10	138,20±562,98	12,14±8,48	1,73±0,98	90,91	72,73	2,94
Сепсис-2 без ПОН 1-2 Sepsis-2 without MOD 1-2	621,34±1278,16	40,41±29,87	2,93±0,63	100	19,35	29,03
Сепсис-3 1-2 Sepsis-3 1-2	1680,48±3776,95	28,64±30,57	3,37±0,99	100	4.35	73,91
Сепсис-2 без ПОН 5-7 Sepsis-2 without MOD 5-7	24,92±19,05	13,66±17,39	1,83±0,72	100	58,33	0
Сепсис-3 5-7 Sepsis-3 5-7	322,35±510,42	19,62±13,04	3,38±0,65	100	0	100
Септический шок Septic Shock (SS)	4168,86±5289,08	25,34±16,44	4,14±0,77	100	0	100
Третичный перитонит ПОН Tertiary sepsis MODS	254,58±446,88	24,53±20,63	3,09±0,67	100	0	82,35
Третичный перитонит шок Septic shock tertiary sepsis	410,06±1376,55	20,62±20,57	2,71±0,59	100	0	100
Летальные Lethal outcomes	1636,64±3357,43	21,814±20,530	3,55±0,82	100	0	95,77
CКВ Systemic lupus erythematosus	548,63±1929,33	0,70±0,99	2,94±1,27	91,8	не определялось not determined	75,5
Ревматоидный артрит Rheumatoid arthritis	14,61±18,22	2,07±2,65	0,93±0,78	69,0	не определялось not determined	31,0
Реактивный артрит Reactive arthritis	7,54±11,65	1,54±2,00	0,73±0,79	53,3	не определялось not determined	20,0
Анкилозирующий спондилит Ankylosing spondylitis	5,47±5,46	1,82±1,96	0,78±0,80	55,5	не определялось not determined	11,1
Псориатический артрит Psoriatic arthritis	8,88±7,55	1,64±1,58	0,83±0,72	66,7	не определялось not determined	8,3
РБС Chronic rheumatic valvular heart disease	3,29±1,57	0,56±0,61	0,60±0,74	46,7	не определялось not determined	13,3
ХСН Chronic heart failure	6,61±7,08	1,49±2,41	0,57±0,68	46,9	не определялось not determined	2,0
ТПН End-stage renal disease	8,52±11,48	0,86±1,04	2,00±0,83	95,2	не определялось not determined	88,1
ХИНК Chronic limb threatening ischaemia	16,89±17,29	5,91±4,68	1,68±0,74	94,7	не определялось not determined	57,9
Вялогранулирующая рана Chronic nonhealing wounds	3,56±1,93	1,01±1,29	0,83±0,44	81,0	не определялось not determined	9,5

 

Уровень CRP в среднем превышал норму (1 мг/дл) во всех группах больных с острыми состояниями (в 11-254 раза), пациенты с хроническими нозологиями, напротив, характеризовались нормальными значениями CRP или его незначительным повышением (до 6 раз в группе ХИНК). Особо можно выделить группу СКВ, в которой выявлена максимальная частота развития ХрСВ при референсных средних значениях CRP.

Средние значения IL-6 также существенно превышали ПДЗ (5 пг/мл) во всех группах острых состояний (до 830 раз при септическом шоке), для хронических заболеваний характерно незначительное его повышение (до 3 раз) или нормальный уровень. Исключение составила СКВ, при которой уровень IL-6 достигал значений, характерных для острых критических состояний, а в некоторых случаях даже превышал их.

Кроме того, проведенный корреляционный анализ в объединенных группах «все острые» и «все хронические» показал слабую связь как исследуемых показателей между собой (r = 0,35 и r = 0,41 соответственно, p < 0.05), так и взаимосвязь CRP с УР (r < 0,4, p < 0,05). Напротив, IL-6 хорошо отражает выраженность СВР по УР в обеих группах (r = 0,82 для «острых» и r = 0,71 для «хронических», p < 0,05).

Выявленные разнонаправленные изменения воспалительных маркеров ставят под сомнение возможность верификации СВ (особенно, хронического варианта) с помощью отдельных показателей. Для подтверждения данного вывода мы оценили диагностическую эффективность CRP и IL-6 в отношении развития острого и хронического вариантов СВ по значениям площадей под ROC-кривыми (AUC). В целом, диагностическая эффективность указанных маркеров схожа (табл. 2). Так, уровень CRP характеризовался неудовлетворительной диагностической эффективностью (AUC < 0,6), а IL-6 – очень хорошей (AUC 0,8-0,9). В отношении развития отдельного феномена СВР прогностическая ценность маркеров была выше, при этом AUC_IL-6 (max. 0,975 в группе «острых») превышала AUC_CRP. При объединении пациентов с острыми и хроническими нозологиями в одну группу тенденция сохранялась. Отметим, что прогностическая ценность CRP в отношении летальных исходов была неудовлетворительной, а IL-6 – хорошей (табл. 2).

 

Таблица 2. Значения площади под ROC-кривыми для CRP и IL-6 при регистрации вариантов СВ, СВР и исходов в исследуемых группах / Table 2. Values of the area under the ROC-curves for CRP and IL-6 for SI, SIR, and outcomes in the groups

Медиатор Mediator	Регистрируемый исход Recorded outcome	Острые Acute (n = 365)	Хронические Chronic (n = 346)	Все All patients (n = 711)
CRP	СВ/ХрСВ SI/ChrSI	0,581±0,030 (0,522-0,641) р = 0,007	0,599±0,033 (0,534-0,664) р = 0,002	0,603±0,022 (0,561-0,646) р < 0,0001
	СВР SIR	0,857±0,018 (0,821-0,893) р = 0,021	0,739±0,026 (0,687-0,790) р < 0,0001	0,857±0,014 (0,829-0,855) р < 0,0001
	Летальный исход Lethal outcomes	0,583±0,039 (0,507-0,659) р = 0,030	нет no
IL-6	СВ/ХрСВ SI/ChrSI	0,863±0,019 (0,826-0,899) р < 0,0001	0,822±0,024 (0,775-0,868) р < 0,0001	0,808±0,017 (0,776-0,841) р < 0,0001
	СВР SIR	0,975±0,008 (0,958-0,991) р = 0,021	0,869±0,019 (0,832-0,905) р < 0,0001	0,940±0,009 (0,923-0,957) р < 0,0001
	Летальный исход Lethal outcomes	0,774±0,027 (0,724-0,827) р < 0,0001	нет no

Примечание. Данные представлены как AUC±SD (min-max), p – статистическая значимость отличия AUC от 0,5.

Note. Data are presented as AUC±SD (min-max); p,statistical significance of difference in AUC from 0.5.

 

Заключение

Полученные данные свидетельствуют об отсутствии прогностической ценности CRP для верификации СВ и летальных исходов и довольно высокой диагностической эффективности IL-6, наиболее близкой к интегральным показателям, поэтому динамика IL-6 в крови может использоваться для прогнозирования и оценки осложнений, связанных с острым и хроническим СВ, а также для назначения и мониторирования результатов антицитокиновой терапии. Однако, учитывая сложность и динамику развития воспалительного процесса, наличие переходных и сложно трактуемых состояний между КВ и СВ как при острых, так и при хронических заболеваниях, для более подробного анализа процесса СВ требуется интегральная оценка всей феноменологической структуры СВ.

Об авторах

Юлия Александровна Журавлева

ФГБУН «Институт иммунологии и физиологии» Уральского отделения Российской академии наук

Email: jazhur@mail.ru

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории иммунологии воспаления

Россия, 620049, Екатеринбург, ул. Первомайская, 106

Наталья Владимировна Зотова

ФГБУН «Институт иммунологии и физиологии» Уральского отделения Российской академии наук; ФГАОУ ВО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина»

Email: zotovanat@mail.ru

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории иммунологии воспаления, доцент кафедры медицинской биохимии и биофизики

Россия, 620049, Екатеринбург, ул. Первомайская, 106; Екатеринбург

Лилия Владимировна Соломатина

ФГБУН «Институт иммунологии и физиологии» Уральского отделения Российской академии наук

Автор, ответственный за переписку.
Email: slv10@list.ru

к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории иммунологии воспаления

Россия, 620049, Екатеринбург, ул. Первомайская, 106

Список литературы

Дополнительные файлы