Клинико-генетическое обследование и восстановительное лечение пациента с синдромом Гийена–Барре после перенесенного COVID-19

Полный текст

Введение

Генетически детерминированные особенности работы регуляторных систем, участвующих в процессах реализации иммунного ответа, гомеостаза, гемостаза, детоксикации и других защитно-приспособительных механизмов, ассоциированные с патогенезом развития мультифакториальных заболеваний (МФЗ), в клинической практике используются как инструмент персонифицированной медицины [4].

Цель – выявление у пациента, перенесшего COVID-19 с последующим развитием синдрома Гийена–Барре, с отягощенным преморбидным фоном полиморфизма генов, ассоциированных с патологией адаптационно-регуляторных систем – для прогноза развития осложнений, нежелательных лекарственных реакций и выбора биомаркеров для проведения превентивных мер.

Материалы и методы

Молекулярно-генетическое типирование однонуклеотидных полиморфизмов генов с применением полимеразной цепной реакции PCR-RT; трактовка на основе данных мета-анализов и полногеномного поиска ассоциаций генотипов с клиническими проявлениями (GWAS – Genome Wide Association Studies); диагностика, лечение и реабилитация с использованием персонализированных подходов, разработанных в ФМБА.

Результаты и обсуждение

Пациент 70 лет, в семейном и личном анамнезе ССЗ, СД2, возрастные когнитивные и двигательные нарушения. В апреле 2021 г. перенес новую коронавирусную инфекцию внебольничную полисегментарную пневмонию, с положительной динамикой (по КТ органов грудной клетки и PCR-теста) выписан из стационара. Однако в течение двух последующих недель появилась и наросла (до невозможности самостоятельно ходить) симметричная парестезия, слабость и онемение конечностей, в клинике нервных болезней был установлен диагноз – синдром Гийена–Барре (СГБ). В сыворотке крови пациента методом иммуноферментного анализа (ИФА) определялись: суммарные аутоантитела (IgM+G) к ганглиозидам asialo-GM1, GM1, GM2, GD1a, GD1b, GQ1b (выявлены антитела к ганглиозиду GD1b); содержание антител классов IgА и IgG к Campylobacter jejuni и антител класса IgM и IgG к ЦМВ (выявлены антитела к IgМ к ЦМВ. Пациенту проведен пятидневный курс – внутривенный иммуноглобулин (интратект) 0,4 на 1 кг веса, нейропротекторая терапия (цитиколин) 500 мг в течение 10 дней, ипидакрин по 15 мг 14 дней. Затем пациент переведен для реабилитационного лечения в ФГБУ ФНКЦ МРиК ФМБА России с диагнозом «синдром Гийена–Барре – дистальная дисметаболическая сенсомоторная полинейропатия с тетрапарезом 4б». Состояние после перенесенной новой коронавирусной инфекции, двусторонней полисегментарной пневмонии, с выраженным астеническим синдромом. Сопутствующий диагноз: мультисистемная атрофия, паркинсонизм, вестибулопатия, дисциркуляторная энцефалопатия на фоне гиперхолестеринемии, стенозирующего атеросклероза, гипертонической болезни, СД2. Пациент поступил с хронической задержкой мочеотделения (установлена цистостома) с вялым тетрапарезом кистей и стоп, с нарушением чувствительности, снижением сухожильных рефлексов, снижением мышечной силы, развитием гипотрофии мышц конечностей, брадикинезией, постуральным тремором, дисдиадохокинезом. На ЭМГ – нарушение проведения импульса по аксонально-демиелинизирующему типу. В отделении персонифицированной медицины ФГБУ ФНКЦ МРиК ФМБА России, пациент консультировался ранее в 2018 г. по поводу анамнеза, осложненного ССЗ и коморбидной патологией. Было проведено генотипирование по набору панелей «Генетический паспорт», включающих полиморфизмы генов предрасположенности к МФЗ. При повторном консультировании после перенесенной коронавирусной инфекции, осложненной аутоиммунным синдромом Гийена–Барре, в связи с необходимостью длительного назначения лекарственной терапии, была проведена ретроспективная трактовка данных генотипирования с рекомендациями по мониторированию биомаркеров и выбору фармпрепаратов для предотвращения осложнений и нежелательных лекарственных реакций. В результате молекулярно-генетического исследования пациента выявлены минорные полиморфизмы генов в гетеро- и гомозиготном состоянии: ACE, AGT, CYP1A2, NOS3, PPARD, EDN, PALLD, SNX19, увеличивающие риск нарушения регуляции артериального давления, развития эндотелиальной дисфункции, ишемического инсульта, инфаркта миокарда; с риском нарушений гемокоагуляции и ССЗ ассоциированы варианты генов: FXII, ITGA2, ITGB3, (предрасполагающие к тромбообразованию за счет увеличения адгезии и агрегации тромбоцитов, снижению тромболитической активности аспирина), сочетанные полиморфизмы генов MTHFR, MTRR, MTR (определяющие нарушения обмена фолатов с развитием гипергомоцистеинемии, что увеличивает риск артериальных и венозных тромбозов и требует контроля уровня гомоцистеина, витаминов группы В); гомозиготный полиморфизм гена PAI-1 ассоциирован со сниженным тромболизисом (в лечении тромбозов показаны фибринолизин и активаторы фибринолиза, малые дозы низкомолекулярного гепарина); варианты генов ADRB3, FTO, INSIG2, KCNG11, LEP, PPARD, TCF7L2, ApoC3, PON1 предрасполагают к нарушениям углеводного и липидного обмена, развитию гиперлипидемии, метаболического синдрома и СД2, слабому ответу на лечение фибратами, сочетание полиморфизмов генов ApoC3 и PON1 ассоциировано с повышенным уровнем тревожности, развитием панических атак и других психовегетативных проявлений [2]; при исследовании набора генов, ассоциированных с иммунопатологией – выявлены полиморфизмы в генах провоспалительных цитокинов IL4, IL6, IL8, IL10, которые, так же как и полиморфизм генов CDH1, BDNF1, повышают риск избыточной реакции иммунной системы на инфекцию; гена CRP, который ассоциирован с гипервоспалением, атеротромбозом и повышенным риском ССЗ; гена CCR5 (гетерозиготный вариант wt/del 32 ассоциирован с аутоиммунными заболеваниями [1], а при анализе данных обследования пациентов с COVID-19 аллель del 32 CCR5 расценен как генетический маркер смерти, связанной с SARS-CoV-2); гомозиготный полиморфизм гена FCGR2 (кодирует рецептор для Fc конца иммуноглобулинов G, который при избытке инфекционных антигенов повышает риск развития антиген-антитело-комплемент-опосредованной цитотоксичности, циркуляторный стаз, оседание иммунных комплексов на эндотелии микрососудов) определяет снижение антитромбогенной и повышение прокоагулянтной активности [5]; по данным фармакогенетического исследования ответа на антикоагулянты кумаринового ряда, выявлен вариант гена CYP4F2, сольный вклад которого незначителен и не требует изменения стандартной дозы; при оценке ответа на антиагреганты – полиморфизм гена CYP2С19, ассоциированный с замедлением метаболизма ряда препаратов: Клопидогрель (Плавикс) и др., что связано с необходимостью повышения стандартной дозы; полиморфизм гена CYP1A2 ассоциирован со снижением метаболизма кофеина; выявленные варианты в GSTP1, GSTT1 снижают эффективность детоксикационной системы организма (особенно при сочетании с экзотоксикантами и курением); варианты NAT2*5 и NAT2*6 определяют снижение активности фермента, при назначении стандартной дозы лекарственных препаратов процесс их детоксикации замедлен, накопление токсических метаболитов клинически проявляется нежелательными реакциями (гепатотоксичность, диспепсия, волчаночноподобный синдром, полиневриты) [3].

В лечении пациента с постковидным синдромом Гийена–Барре применялся комплексный подход: внутривенный иммуноглобулин, нейропротекторая терапия, ипидакрин, на втором этапе реабилитации – инъекции (нейпилепт, аксамон, мельдоний, элькар), внутрь (амарил, сиофор, главус, мадопар, лозартан, фелодип, роксера, ксарелто, бисопролол, сорбифер, дюфалак, нимесулид), немедикаментозное лечение: внутривенное лазерное облучение крови, гипербарическая оксигенация, механотерапия на реабилитационных тренажерах с биологической обратной связью, занятия на тренажере «Орторент», подостимуляция на подошвенном имитаторе опорной нагрузки «Корвит», массаж конечностей, индивидуальная гимнастика по методике лечения тетрапареза, 4-камерные ванны, дарсонваль.

Заключение

Выявленные данные генотипа пациента позволяют учитывать особенности патогенеза сердечно-сосудистой и коморбидной патологии и механизмы развития синдрома аутоиммунной дисметаболической сенсо-моторной полинейропатии после COVID-19, повышенного тромбориска, с контролем биомаркеров (белков воспаления, печеночных ферментов, коагулограммы, гомоцистеина), а также индивидуализировать выбор фармпрепаратов, исходя из особенностей фармакокинетики пациента, что уменьшает риск нежелательных лекарственных реакций. Выявленные нормальные полиморфизмы в генах CYP1А1, CYP2С9, CYP2D6, CYP2E1, SLCO1B1, COMT – позволяют использовать в терапии стандартную дозировку препаратов: леводопа (мадопар) в лечении паркинсонизма, глимепирид (амарил) в лечении СД2, НПВП (нимесулид), розувастатин (Роксера), Ксарелто (Ривароксабана), β1-адреноблокатора (Бисопролол). При применении терапии выбранными фармпрепаратами – нежелательных лекарственных реакций не наблюдалось. При выписке отмечено улучшение: стал звучнее голос, уменьшились боли и жжение в ногах, восстановилась чувствительность на руках, наросла сила в конечностях, появились коленные рефлексы, пациент самостоятельно садится в постели, стоит и ходит с поддержкой в ходунках, стал активнее, гемодинамика стабильная, биохимические показатели в пределах нормы. Выписан по месту жительства с рекомендациями для проведения третьего этапа реабилитации под наблюдение терапевта, невролога, уролога, эндокринолога и дальнейшего восстановительного санаторно-курортного лечения с учетом выявленных индивидуальных особенностей.

Об авторах

Н. Ю. Пономарева

ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр медицинской реабилитации и курортологии Федерального медико-биологического агентства России»

Автор, ответственный за переписку.
Email: ponomarevanyu@ckbvl.net

к.м.н., врач-генетик, заведующая отделением персонифицированной медицины

Россия, Москва

Р. В. Кошелев

ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр медицинской реабилитации и курортологии Федерального медико-биологического агентства России»

Email: ponomarevanyu@ckbvl.net

д.м.н., исполняющий обязанности генерального директора

Россия, Москва

В. В. Лазарев

ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр медицинской реабилитации и курортологии Федерального медико-биологического агентства России»

Email: ponomarevanyu@ckbvl.net

к.м.н., заведующий неврологическим отделением

Россия, Москва

А. В. Кочетков

ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр медицинской реабилитации и курортологии Федерального медико-биологического агентства России»; Академия постдипломного образования ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России»

Email: ponomarevanyu@ckbvl.net

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой реабилитации Академии постдипломного образования; заместитель главного врача по науке и медицинским технологиям 

Россия, Москва; Москва

Список литературы

Дополнительные файлы