Clinical genetic counselling and rehabilitation treatment of a patient with Guillain–Barré syndrome after COVID-19

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

The authors present a clinical case of rehabilitation after the development of Guillain–Barré syndrome, an acute autoimmune inflammatory polyradiculoneuropathy, in a patient who underwent a SARS CoV-2 infection. The patient previously manifested with severe comorbidities (arterial hypertension, hypercholesterolemia, type 2 diabetes mellitus, stenosing atherosclerosis of brachiocephalic arteries). A diagnostic panel of single nucleotide gene polymorphisms associated with risk factors of cardiovascular diseases, metabolic disorders, immunopathology, pharmacogenetics was applied using PCR-RT “Genetic Passport” test system, and the results were interpreted in order to predict potential complications, adverse drug reactions and the choice of biomarkers for preventive measures. We have compared clinical manifestations, comorbid background and the identified genotype features, as follows: minor homo- and heterozygous variants of ACE, AGT, CYP1A2, NOS3, PPARD, EDN, PALLD, SNX19 genes associated with predisposition to cardiovascular diseases, increasing the risk of dysregulation of blood pressure, development of endothelial dysfunction. The following gene variants were revealed: FXII, ITGA2, ITGB3, MTHFR, MTRR, MTR, PAI-1 that increase the risk of venous and arterial thrombosis, along with gene variants of ADRB3, FTO, INSIG2, KCNG11, LEP, PPARD, TCF7L2, ApoC3, PON1 associated with carbohydrate and lipid metabolism disorders; polymorphisms in the genes determining the immune response, i.e., IL4, IL6, IL8, IL10, CDH1, BDNF1, CRP, CCR5 (with del32 allele considered a risk factor of severe SARS-CoV-2), homozygous polymorphism of a gene of FCGR2 associated with risk of antigen-antibody-complement-mediated cytotoxicity, circulation arrest, deposition of immune complexes in endothelium of microvessels, decreased antithrombotic effects and increased procoagulant activity. Pharmacogenetic study revealed a variant of the CYP4F2 gene, a CYP2C19 gene polymorphism associated with delayed metabolism of a number of pharmaceuticals which requires higher drug dosage, or choosing a drug with a different mechanism of action; gene variants of CYP1A2, GSTP1, GSTT1 reducing efficiency of the cellular detoxification system; NAT2*5 and NAT2*6 variants determining a decrease in appropriate enzyme activities when administering a standard dose of drugs with slowdown of their detoxification, accumulation of toxic metabolites causing clinical adverse effects (hepatotoxicity, dyspepsia, lupus-like syndrome, polyneuritis). Based on the genotype that determines pathogenesis of the multifactorial pathology (including immune-mediated complications of COVID-19), a personalized approach is recommended to the patient, in terms of treatment and prevention of complications. On the basis of testing the biochemical, immunological and blood coagulation biomarkers, an adequate choice of pharmaceuticals is recommended for the patient.

Full Text

Введение

Генетически детерминированные особенности работы регуляторных систем, участвующих в процессах реализации иммунного ответа, гомеостаза, гемостаза, детоксикации и других защитно-приспособительных механизмов, ассоциированные с патогенезом развития мультифакториальных заболеваний (МФЗ), в клинической практике используются как инструмент персонифицированной медицины [4].

Цель – выявление у пациента, перенесшего COVID-19 с последующим развитием синдрома Гийена–Барре, с отягощенным преморбидным фоном полиморфизма генов, ассоциированных с патологией адаптационно-регуляторных систем – для прогноза развития осложнений, нежелательных лекарственных реакций и выбора биомаркеров для проведения превентивных мер.

Материалы и методы

Молекулярно-генетическое типирование однонуклеотидных полиморфизмов генов с применением полимеразной цепной реакции PCR-RT; трактовка на основе данных мета-анализов и полногеномного поиска ассоциаций генотипов с клиническими проявлениями (GWAS – Genome Wide Association Studies); диагностика, лечение и реабилитация с использованием персонализированных подходов, разработанных в ФМБА.

Результаты и обсуждение

Пациент 70 лет, в семейном и личном анамнезе ССЗ, СД2, возрастные когнитивные и двигательные нарушения. В апреле 2021 г. перенес новую коронавирусную инфекцию внебольничную полисегментарную пневмонию, с положительной динамикой (по КТ органов грудной клетки и PCR-теста) выписан из стационара. Однако в течение двух последующих недель появилась и наросла (до невозможности самостоятельно ходить) симметричная парестезия, слабость и онемение конечностей, в клинике нервных болезней был установлен диагноз – синдром Гийена–Барре (СГБ). В сыворотке крови пациента методом иммуноферментного анализа (ИФА) определялись: суммарные аутоантитела (IgM+G) к ганглиозидам asialo-GM1, GM1, GM2, GD1a, GD1b, GQ1b (выявлены антитела к ганглиозиду GD1b); содержание антител классов IgА и IgG к Campylobacter jejuni и антител класса IgM и IgG к ЦМВ (выявлены антитела к IgМ к ЦМВ. Пациенту проведен пятидневный курс – внутривенный иммуноглобулин (интратект) 0,4 на 1 кг веса, нейропротекторая терапия (цитиколин) 500 мг в течение 10 дней, ипидакрин по 15 мг 14 дней. Затем пациент переведен для реабилитационного лечения в ФГБУ ФНКЦ МРиК ФМБА России с диагнозом «синдром Гийена–Барре – дистальная дисметаболическая сенсомоторная полинейропатия с тетрапарезом 4б». Состояние после перенесенной новой коронавирусной инфекции, двусторонней полисегментарной пневмонии, с выраженным астеническим синдромом. Сопутствующий диагноз: мультисистемная атрофия, паркинсонизм, вестибулопатия, дисциркуляторная энцефалопатия на фоне гиперхолестеринемии, стенозирующего атеросклероза, гипертонической болезни, СД2. Пациент поступил с хронической задержкой мочеотделения (установлена цистостома) с вялым тетрапарезом кистей и стоп, с нарушением чувствительности, снижением сухожильных рефлексов, снижением мышечной силы, развитием гипотрофии мышц конечностей, брадикинезией, постуральным тремором, дисдиадохокинезом. На ЭМГ – нарушение проведения импульса по аксонально-демиелинизирующему типу. В отделении персонифицированной медицины ФГБУ ФНКЦ МРиК ФМБА России, пациент консультировался ранее в 2018 г. по поводу анамнеза, осложненного ССЗ и коморбидной патологией. Было проведено генотипирование по набору панелей «Генетический паспорт», включающих полиморфизмы генов предрасположенности к МФЗ. При повторном консультировании после перенесенной коронавирусной инфекции, осложненной аутоиммунным синдромом Гийена–Барре, в связи с необходимостью длительного назначения лекарственной терапии, была проведена ретроспективная трактовка данных генотипирования с рекомендациями по мониторированию биомаркеров и выбору фармпрепаратов для предотвращения осложнений и нежелательных лекарственных реакций. В результате молекулярно-генетического исследования пациента выявлены минорные полиморфизмы генов в гетеро- и гомозиготном состоянии: ACE, AGT, CYP1A2, NOS3, PPARD, EDN, PALLD, SNX19, увеличивающие риск нарушения регуляции артериального давления, развития эндотелиальной дисфункции, ишемического инсульта, инфаркта миокарда; с риском нарушений гемокоагуляции и ССЗ ассоциированы варианты генов: FXII, ITGA2, ITGB3, (предрасполагающие к тромбообразованию за счет увеличения адгезии и агрегации тромбоцитов, снижению тромболитической активности аспирина), сочетанные полиморфизмы генов MTHFR, MTRR, MTR (определяющие нарушения обмена фолатов с развитием гипергомоцистеинемии, что увеличивает риск артериальных и венозных тромбозов и требует контроля уровня гомоцистеина, витаминов группы В); гомозиготный полиморфизм гена PAI-1 ассоциирован со сниженным тромболизисом (в лечении тромбозов показаны фибринолизин и активаторы фибринолиза, малые дозы низкомолекулярного гепарина); варианты генов ADRB3, FTO, INSIG2, KCNG11, LEP, PPARD, TCF7L2, ApoC3, PON1 предрасполагают к нарушениям углеводного и липидного обмена, развитию гиперлипидемии, метаболического синдрома и СД2, слабому ответу на лечение фибратами, сочетание полиморфизмов генов ApoC3 и PON1 ассоциировано с повышенным уровнем тревожности, развитием панических атак и других психовегетативных проявлений [2]; при исследовании набора генов, ассоциированных с иммунопатологией – выявлены полиморфизмы в генах провоспалительных цитокинов IL4, IL6, IL8, IL10, которые, так же как и полиморфизм генов CDH1, BDNF1, повышают риск избыточной реакции иммунной системы на инфекцию; гена CRP, который ассоциирован с гипервоспалением, атеротромбозом и повышенным риском ССЗ; гена CCR5 (гетерозиготный вариант wt/del 32 ассоциирован с аутоиммунными заболеваниями [1], а при анализе данных обследования пациентов с COVID-19 аллель del 32 CCR5 расценен как генетический маркер смерти, связанной с SARS-CoV-2); гомозиготный полиморфизм гена FCGR2 (кодирует рецептор для Fc конца иммуноглобулинов G, который при избытке инфекционных антигенов повышает риск развития антиген-антитело-комплемент-опосредованной цитотоксичности, циркуляторный стаз, оседание иммунных комплексов на эндотелии микрососудов) определяет снижение антитромбогенной и повышение прокоагулянтной активности [5]; по данным фармакогенетического исследования ответа на антикоагулянты кумаринового ряда, выявлен вариант гена CYP4F2, сольный вклад которого незначителен и не требует изменения стандартной дозы; при оценке ответа на антиагреганты – полиморфизм гена CYP2С19, ассоциированный с замедлением метаболизма ряда препаратов: Клопидогрель (Плавикс) и др., что связано с необходимостью повышения стандартной дозы; полиморфизм гена CYP1A2 ассоциирован со снижением метаболизма кофеина; выявленные варианты в GSTP1, GSTT1 снижают эффективность детоксикационной системы организма (особенно при сочетании с экзотоксикантами и курением); варианты NAT2*5 и NAT2*6 определяют снижение активности фермента, при назначении стандартной дозы лекарственных препаратов процесс их детоксикации замедлен, накопление токсических метаболитов клинически проявляется нежелательными реакциями (гепатотоксичность, диспепсия, волчаночноподобный синдром, полиневриты) [3].

В лечении пациента с постковидным синдромом Гийена–Барре применялся комплексный подход: внутривенный иммуноглобулин, нейропротекторая терапия, ипидакрин, на втором этапе реабилитации – инъекции (нейпилепт, аксамон, мельдоний, элькар), внутрь (амарил, сиофор, главус, мадопар, лозартан, фелодип, роксера, ксарелто, бисопролол, сорбифер, дюфалак, нимесулид), немедикаментозное лечение: внутривенное лазерное облучение крови, гипербарическая оксигенация, механотерапия на реабилитационных тренажерах с биологической обратной связью, занятия на тренажере «Орторент», подостимуляция на подошвенном имитаторе опорной нагрузки «Корвит», массаж конечностей, индивидуальная гимнастика по методике лечения тетрапареза, 4-камерные ванны, дарсонваль.

Заключение

Выявленные данные генотипа пациента позволяют учитывать особенности патогенеза сердечно-сосудистой и коморбидной патологии и механизмы развития синдрома аутоиммунной дисметаболической сенсо-моторной полинейропатии после COVID-19, повышенного тромбориска, с контролем биомаркеров (белков воспаления, печеночных ферментов, коагулограммы, гомоцистеина), а также индивидуализировать выбор фармпрепаратов, исходя из особенностей фармакокинетики пациента, что уменьшает риск нежелательных лекарственных реакций. Выявленные нормальные полиморфизмы в генах CYP1А1, CYP2С9, CYP2D6, CYP2E1, SLCO1B1, COMT – позволяют использовать в терапии стандартную дозировку препаратов: леводопа (мадопар) в лечении паркинсонизма, глимепирид (амарил) в лечении СД2, НПВП (нимесулид), розувастатин (Роксера), Ксарелто (Ривароксабана), β1-адреноблокатора (Бисопролол). При применении терапии выбранными фармпрепаратами – нежелательных лекарственных реакций не наблюдалось. При выписке отмечено улучшение: стал звучнее голос, уменьшились боли и жжение в ногах, восстановилась чувствительность на руках, наросла сила в конечностях, появились коленные рефлексы, пациент самостоятельно садится в постели, стоит и ходит с поддержкой в ходунках, стал активнее, гемодинамика стабильная, биохимические показатели в пределах нормы. Выписан по месту жительства с рекомендациями для проведения третьего этапа реабилитации под наблюдение терапевта, невролога, уролога, эндокринолога и дальнейшего восстановительного санаторно-курортного лечения с учетом выявленных индивидуальных особенностей.

×

About the authors

N. Yu. Ponomareva

Federal Research and Clinical Center of Medical Rehabilitation and Balneology

Author for correspondence.
Email: ponomarevanyu@ckbvl.net

PhD (Medicine), Clinical Geneticist, Head, Department of Personalized Medicine

Russian Federation, Москва

R. V. Koshelev

Federal Research and Clinical Center of Medical Rehabilitation and Balneology

Email: ponomarevanyu@ckbvl.net

PhD, MD (Medicine), Acting General Director

Russian Federation, Moscow

V. V. Lazarev

Federal Research and Clinical Center of Medical Rehabilitation and Balneology

Email: ponomarevanyu@ckbvl.net

PhD (Medicine), Head, Department of Neurology

Russian Federation, Moscow

A. V. Kochetkov

Federal Research and Clinical Center of Medical Rehabilitation and Balneology; Federal Research and Clinical Center for Specialized Medical Care and Medical Technologies

Email: ponomarevanyu@ckbvl.net

PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Department of Rehabilitation, Academy of Postgraduate Education; Deputy Chief Physician for Science and Medical Technology

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

  1. Вологжанин Д.А., Голота А.С., Камилова Т.А., Шнейдер О.В., Щербак С.Г. Генетика COVID-19 // Клиническая практика, 2021. № 12 (1). C. 41-52. [Vologzhanin D.A., Golota A.S., Kamilova T.A., Schneider O.V., Shcherbak S.G. Genetics of COVID-19. Klinicheskaya praktika = Clinical Practice, 2021, no. 12 (1), pp. 41-52. (In Russ.)]
  2. Генетический паспорт – основа индивидуальной и предиктивной медицины. Под. ред В.С. Баранова. СПб.: Издательство Н-Л, 2009. 528 с. [Genetic passport – the basis of individual and predictive medicine / Ed. V.S. Baranov]. St. Petersburg: N-L Publishing house, 2009. 528 p.
  3. Сычев Д.А., Кукес В.Г., Ташенова А.И. Фармакогенетическое тестировние – новая медицинская технология // Модернизация здравоохранения: политика и управление в здравоохранении, 2010. № 2. C. 39-43. [Sychev D.A., Kukes V.G., Tashenova A.I. Pharmacogenetic testing: a new medical technology. Modernizatsiya zdravookhraneniya: politika i upravlenie v zdravookhranenii = Health Modernization: Health Policy and Management, 2010, no. 2, pp. 39-43. (In Russ.)]
  4. Хаитов Р.М., Алексеев Л.П., Кофиади И.А. Роль иммуногенетики в решении фундаментальных и прикладных задач персонализированной медицины // Медицина экстремальных ситуаций, 2016. № 3. С. 9-24. [Khaitov R.M., Alekseev L.P., Kofiadi I.A. The role of immunogenetics in solving the fundamental and applied problems of personalized medicine. Meditsina ekstremalnykh situatsiy = Medicine of Extreme Situations, 2016, no. 3, pp. 9-24. (In Russ.)]
  5. Чернова А.А., Толстокорова Ю.А. Роль однонуклеотидного полиморфизма гена CCR5 в развитии ревматоидного артрита // Российский иммунологический журнал, 2019. № 4. C. 15-17. [Chernova A.A., Tolstokorova J.A. The role of the single nucleotide polymorphism of the CCR5 gene in the development of rheumatoid arthritis. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2019, no. 4, pp. 15-17. (In Russ.)]

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2022 Ponomareva N.Y., Koshelev R.V., Lazarev V.V., Kochetkov A.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № 77 - 11525 от 04.01.2002.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies